Kontrastné médium na ultrazvukové zobrazovanie a spôsob jeho prípravy

Číslo patentu: 281535

Dátum: 08.11.1995

Autor: Quay Steven

Je ešte 15 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Médiá na zlepšenie kontrastu pri diagnostickej ultrazvukovej procedúre obsahujú koloidné disperzie typu kvapalina v kvapaline, t. j. emulzie alebo mikroemulzie, v ktorých dispergovanou kvapalnou fázou je kvapalina s bodom varu pod telesnou teplotou živočícha, ktorý sa má zobraziť, a ktorá podlieha fázovej premene z dispergovanej kvapaliny na vysoko echogénnu dispergovanú plynnú penu po podaní živočíchovi. Kvapalný stav dispergovanej fázy umožňuje vyrobiť extrémne stabilné, farmaceuticky prijateľné emulzie s veľkosťami častíc typicky pod 1000 nm. Plynný stav pri teplote tela poskytuje vysoko echogénne mikrobubliny, v priemere typicky pod 10000 nm, ktoré sú účinné ako ultrazvukové kontrastné činidlá.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa zameriava na kontrastné činidlá na biomedicínske použitie, ktoré obsahujú vodné koloidné disperzie. Konkrétnejšie, tento vynález sa zameriava na emulzie kvapalina v kvapaline, v ktorých dispergovaná kvapalina prechádza teplotou alebo tlakom aktivovanou fázovou premenou z dispergovanej kvapaliny na dispergovanú plynnú formu, ktorá účinne odráža ultrazvukovú energiu spôsobom, ktorý je diagnosticky užitočný.Boli opísané rôzne kontrastné činidlá na použitie s diagnostickým ultrazvukom, vrátane echokardiograíie. Prehľad na túto tému možno nájsť v práci Ophir a Parker, U 1 trasound in Med. Biol. Q, 319 až 333, 1989. Akustický spätný rozptyl vznikaj úci od týchto prostriedkov, vlastnosť,ktorá sa typicky spája s javom kontrastu, možno pripísať jedinečným vlastnostiam, ktoré tieto prostriedky majú ako tuhé látky, kvapaliny alebo plyny. Zatiaľ čo tuhé látky a kvapaliny odrážajú zvuk približne rovnakou mierou, o plynoch je známe, že sú účinnejšie a sú preferovanými médiami na vývoj ultrazvukových kontrastných činidiel.Známe kvapalné činidlá pre ultrazvuk zahmujú emulzie a vodné roztoky. O týchto autori uvedeného prehľadu tvrdia myšlienku použiť kvapalné emulzie určitých lipidov vo vodných nosičoch testovali Fink a spol. (1985). Žiaľ, v týchto pokusoch sa nepozorovalo žiadne zvýšenie spätného rozptylu.Známe tuhé činidlá zahmujú kolagénové mikroguľôčky. Avšak slabý akustický spätný rozptyl rozhrania tuhá látka-kvapalina zabraňuje ich širokému používaniu.Známe plynnć prostriedky zahmujú mikrobublíny, stabilízované pridaním rôznych amfífilných materiálov k vodnému médiu, materiálmi, ktoré zvyšujú viskozitu a plynnými prekurzormi, buď ako tuhými časticamí alebo lipozómarni. Ale lipozómy môžu obsahovať len vo vode rozpustné plyny, a majú teda obmedzenú stabilitu mikrobublín, ktore môžu vytvárať, keďže jednou z charakteristických fyzikálnych vlastností mnohých chemikálií, ktoré tvoria zvlášť stabilné mikrobubliny, je nemiešateľnosť s vodou. Tuhé častice sa musia zriediť, prípadne preskupiť tesne pred použitím, čo vyžaduje rozsiahle prípravy, a musia sa použiť rýchlo, pretože mikrobubliny zmiznú skoro po úplnom rozpustení častíc. Moja vlastná predchádzajúca U. S. patentová prihláška S. N. 07/761 311 sa zameriava na spôsoby určenia relatívnej využiteľností plynov ako ultrazvukových kontrastných činidiel a stanovuje zvlášť užitočné plyny na tento účel.Našla sa jedna štúdia, v ktorej sa použili injekcie kvapaliny, ktorá vrie pri teplote pod bodom varu vyšetrovanćho organizmu na zvýšenie ultrazvukového Dopplerovho signálu (Ziskin M.C., Bonakdarpour A., Weinstein D. P.,Lynch P.R. Contrast agents for diagnostic ullrasound(Kontrastné činidlá pre diagnostický ultrazvuk), Investigative Radiology L 500 až 505, 1972). V tejto štúdii sa viaceré roztoky alebo kvapaliny vstrekovali intraarteriálne psom a Dopplerov signál sa snímal päť cm pod miestom injekcie. V tejto štúdii sa uvádza, že éter, ktorý vyvolal najväčší kontrastný účinok zo všetkých činidiel, ktoré sme skúšalí,je kvapalina, ktorá pri teplote tela prudko vrie, a preto pôsobí ako veľmi účinný zdroj bublln. Správa ďalej tvrdí, že éter však je jedovatou látkou, ak sa vstrckuje vo veľkých množstvách. Injekcie 20 m 1 sa ukázali byť v našich pokusoch fatálnymi. Táto publikácia sa nezaoberá spôsobmistabilizácie žiadnych materiálov, vhodných na neskoršie použitie ako ultrazvukových činidiel. Nekoloídný éter je príliš jedovatý na intravenózne podanie, kde existuje najväčšia potreba užitočného kontrastnćho činidla.Biokompatibilita emulzií, ktoré obsahujú tluorované uhľovodíky, je vážnou záležitosťou z hľadiska bezpečnosti. Napríklad Clark a spol. (Clark L. C., Becattiní F., Kaplan S. Can iluorocarbon emulsions be used as artiñcial blood(Možno použiť emulzie tluorovaných uhľovodíkov ako umelú krv), Triangle u, 115 až 122, 1972) tvrdia, keď hovoria o výbere fluorovaného uhľovodíka, ich tlaky pár sú v rozsahu od nuly po asi 85,3 kPa. Tie s tlakom pár nad 53,3 kPa, samozrejme, nemožno použiť, pretože by po žavedení do krvného riečišťa vreli. Neskôr v tom istom článku tvrdia Ak sa fluorovaný uhľovodik s tlakom pár nad 6,6 kPa podá intravenózne, po niekoľkých hodinách nastane smrť, a ked sa otvorí hruď, pľúca nepoklesnú. Ten istý autor, L. C. Clark, uvádza podobný záver presne o dvadsať rokov neskôr Ak nemožno nájsť praktické metódy na zabránenie alebo na pôsobenie proti HNCL (nafúknuté nepoklesnuteľné pľúca), a ak sa HNCL vyskytuje aj u iných druhov, potom možno považovať za bezpečné len tluorované uhľovodíky s bodom vam nad 150 C, Clark C. L., Hoffmann R.E., Davis S. L. Response of the rabbit lung as a criterion of safety for iluorocarbon breathing and blood substitutes (Odozva králičích pľúc ako kritérium bezpečnosti pre dýchanie fluorovaných uhľovodíkov a krvné náhrady), Biomat., Art. Cells Immob. Biotech. Q,1085 až 1099, 1992.Stabilita emulzií kvapalina-kvapalina predstavuje ďalší problém. Je známe množstvo pomatkov o stabilite emulzií a schopnosti predpovedať stabilitu na základe rozpustnosti táto teória sa nazýva Ostwaldova teória vyzrievania (Kabalnov A. S., Shchukin E. D. Ostwald Ripening Theory Applications to F luorocarbon Emulsion Stability (Ostwaldova teória vyzrievanía Aplikácie na stabilitu emulzií fluorovaných uhľovodíkov), Advances in Colloid and Interface Science Q, 69 až 97, 1992). Tento článok tvrdí, že jednoducho, čím je kvapalina dispergovanej fázy emulzie rozpustnejšia v spojitej fáze, tým je emulzia menej stabilná Tí istí autori testovali stabilitu dodekatluórpentánovej emulzie pri 25 °C (Kabalnov A.S., Makarov K.N., Shcherbakova O.V. Solubility of fluorocarbons in water as a key parameter determining tluorocarbon ernulsíon stability (Rozpustnosť íluorovaných uhľovodíkov vo vode ako kľúčový parameter, určujúci stabilitu emulzie fluorovaných uhľovodíkov), J. Fluorine Chemistry E, 271 až 284, 1990). Určili,že ich emulzia mala Ostwaldovu rýchlosť vyzrievania 1,4 x 10 cms/s. Prevedenie tejto rýchlostnej konštanty na užitočné pojmy ukazuje, že dodekaíluórpentánová emulzia Kabalnova a spol., ktorá mala pôvodnú veľkosť častíc 211 nm, by mala rýchlosť rastu stredného priemeru častíc 11 mn/sec alebo 660 run/min. Pri tejto rýchlostí rastu častíc by taká emulzia mala skladovateľnosť menej než jednu minútu, a preto by bola nepoužiteľná ako komerčný výrobok.Existuje teda potreba účinnej ultrazvukovej kontrastnej kompozície s predĺženou skladovateľnosťou, ktorá sa dá relatívne ľahko vyrábať a ktorá je biokompatibilná a ľahko sa používa.Uvedené podmienky sú splnené kontrastným médiom na ultrazvuková zobrazovanie podľa vynálezu, ktorého podstata je, že obsahuje kvapalnú disperznú fázu tvorenú kvapalinou s teplotou varu nižšou ako 40 °C a vodnú konti SK 281535 B 6nuálnu fázu obsahujúcu aspoň jednu povrchovo aktívnu látku inú ako polyetoxy sorbian laurát a stabilizátor, ktorým je dodecyl sulfát.Kvapalina disperznej fázy (koloidná disperzia) môže pozostávať z uhľovodíka alebo zmesi uhľovodíkov úplne substituovaných fluórom. Kvapalina disperznej fázy kontrastného média môže taktiež zahmovať zlúčeninu obsahujúcu 5 uhlíkových atómov, ktorej teplota varu je medzi 28 a 37 °C.Disperzná fáza je výhodne dodekafluóropenán.Koloidná disperzia výhodne obsahuje dispergovanú fázu v koncentrácii 0,05 až 5 hmotn/objem. Optimálny je koncentračný rozsah 0,05 až 3,5 hmotn./objem.Koloidnú disperziu možno stabilizovať pridaním rôznych amfifilných materiálov, vrátane aniónových, neiónových, katiónových a zwitteriónových povrchovo aktívnych činidiel, ktoré znižujú medzipovrchové napätie medzi dispergovanou kvapalinou a vodou typicky na hodnotu pod 26 dyn/cm. Optimálne sú týmito materiálmi neiónové zmesi syntetických povrchovo aktívnych čínidiel, ktoré obsahujú íluór obsahujúce povrchovo aktívne činidlo, ako je Zonylový rad a polyoxypropylén-polyoxyetylénglykolový neiónový blokový kopolymér.Kvapalná spojitá fáza koloidnej disperzie obsahuje vodné médium. Toto médium môže obsahovať rôzne prísady na uľahčenie stabilizácie dispergovanej fázy alebo na to,aby formulácia bola biokompatíbilná. Prijateľné prísady zahmujú okysľujúee činidlá, alkalizujúce činidlá, antimikrobiálne konzervačnć prostriedky, antioxidanty, pufrovacie činidla, chelatujúce činidlá, suspendujúee a/alebo viskozitu zvyšujúce činidlá, vrátane derivátov trijódbenzrénu, ako je iohexol alebo ioparnidol, a tonizujúce činidlá. Výhodne sú zahrnuté činidlá na riadenie pH, tonicity a na zvýšenie viskozity. Optimálne sa dosahuje tonicita najmenej 250 m 0 sm s činidlom, ktoré tiež zvyšuje viskozitu, ako je sorbitol alebo sacharóza.Koloidné disperzie sa typicky vytvárajú dezintegrovaním suspenzie dispergovanej fázy v spojitej fáze použitím mechanickej, manuálnej alebo akustickej energie. Príjateľná je tiež kondenzácía dispergovanej fázy do spojitej fázy. Výhodným spôsobom je použitie vysokotlakového dezintegrovaniaVynález sa týka činidiel, ktoré zvyšujú kontrast V ultrazvukovom obraze, vytvorenom na použitie pri medicínskej alebo veterinámej diagnostike. Tieto činidlá sa skladajú z biokompatibilných koloidných disperzií, v ktorých dispergovanou fázou je kvapalina za podmienok výrobného procesu, ktorá podlieha fázovej premene na dispergovaný plyn alebo kugelschaum V čase alebo približne v čase podania organizmu, ktorý sa má vyšetrovať.Aby sa dosiahlo jasné a konzistentné pochopenie tohto vynálezu a nárokov, vrátane rozsahu týchto pojmov, uvádzajú sa nasledujúce definície, vzťahujúce sa na tento vynálezKoloidná disperzia Systém, ktorý obsahuje najmenej jednu látku, ako je kvapalina alebo plyn (dispergovaná fáza), ktorá je nemiešateľná a je jenme rozdelená a rovnomeme rozložené v najmenej jednej druhej látke, ktorá tvorí disperznć médium alebo spojitú kvapalnú fázu.Biokompatibilný Schopný plniť určité funkcie vnútri alebo na živom organizme prijateľným spôsobom bez nežiadúcej toxicity alebo fyziologických alebo farmakologíckých účinkov.Kvapalína Stav hmoty, v ktorom látka alebo látky vykazuje(ú) charakteristickú ochotu tiecť, malú alebo žiadnu tendenciu rozptyľovať sa a relatívne vysokú nestlačiteľnosť.Plyn Stav lunoty látky alebo látok, ktorý sa odlišuje od tuhého alebo kvapalnćho stavu veľmi nízkou hustotou a viskozitou, relatívne veľkou rozpínavosťou a zmenšovanim objemu pri zmenách teploty alebo tlaku a spontánnou tendenciou rozmiestniť sa rovnomeme v ľubovoľnej nádobe.Fázová premena Zmena stavu medzi kvapalným a plynným stavom v dôsledku mien teploty a/alebo tlaku.Kugelschaum Jedna z dvoch foriem peny v klasifikácii podľa Manegolda (Manegold E., Schaum, Strassenbau,Chemie und Technik (Pena, výstavba ciest, chémia a technika), Heidelberg 1953, ktorá je sem odkazom zahmutá). Konkrétne, kugelschaum alebo gllľÓČkOVâ pena pozostáva z dobre oddelených sféríckých bublin a odlišuje sa od polyederschaum alebo polyédrickej peny, ktorá pozostáva z bublin, ktoré majú takmer polyédrický tvar, s tenkými lamelámymi filmami veľmi malého zakrivenia, oddeľujúcimi dispergovanú fázu.Kvapalina s nízkym bodom varu Kvapalina s bodom varu za štandardných tlakových podmienok pod 40 °C. Kvapaliny s nízkym bodom varu, užitočné v tomto vynáleze, zahmujú, ale neobmedzujú sa na ne, uhľovodíky, organické halogenidy a étery, kde v každom pripade molekula má 6 alebo menej atómov uhlíka.Alifatické uhľovodíky Skupina organických zlúčenín alkánov, alkénov, alkínov, cykloalkánov a cykloalkénov. Z nich len zlúčeniny s bodmi varu pod asi 40 °C (ako sú tie,ktore majú šesť alebo menej atómov uhlíka), a ktoré sú teda schopné prejsť fazovou premenou z kvapaliny na plyn pri podaní nejakému subjektu, tvoria časť tohto vynálezu. Alifatické uhľovodíky, užitočné v tomto vynáleze, zahrnujú, ale neobmedzujú sa na tie, ktoré sú vybrané z chemickej skupiny izobután izobutylén l-butén lJ-butadién nvbután Z-butén łtrans) Z-butén cis) vínylacetylén l-butín neopentán butadiín LZ-butadién cyklobutan 3-metyl l-butćn cyklopropán, 1,1-dimetyl 4-metyl 1,3prćn etyl cyklopropan n-pentan metyl cyklobután 2-pentén łtrans) Z-pentćn (cis) l,2-dimetyl cyklopropán łcis) a l-nonćn-3-ín.Organické halogenidy Skupina zlúčenin, obsahujúcich najmenej jeden atóm uhlíka alebo síry a najmenej jeden atóm halogćnu, t.j. chlóm, brómu, tluóru alebo jódu. Z nich len tie členy skupiny, ktoré majú body varu pod asi 40 °C(ako sú tie so šiestimi alebo menej atómami uhlíka), ktore sú schopné prejsť fázovou premenou pri podaní organizmu s teplotou tela do 40 °C, tvoria časť tohto vynálezu. Príklady takýchto organických halogenidov zahmujú tctratluór metán tritluórchlór metán hexatluór etán períluór elan fluórmctán tetratluóretylén hexatluorid siry brómtriíluórmetán diíluórmetán a podobné zlúčeniny.Étery Trieda organických zlúčenín, v ktorých sú dve uhľovodíkové skupiny alebo ich deriváty viazané atómom kyslíka. Na účely tohto vynálezu sú ďalej uvedené príklady niektorých, avšak nie nevyhnutne všetkých, éterov, ktoré možno použiť metyléter, etylmetyléter, metylvinyléter,metylizopropyléter, 1,2-epoxypropyléter, dietylćter, etylvinyléter a vinyléter.Fluór obsahujúce zlúčeniny Zlúčenina, obsahujúca najmenej jeden atóm tluóru. Niektore užitočné fluór obsahujúce zlúčeniny sú uvedené ako organické halogenidy. Pozri tiež uvedené príklady.Koloidnými disperziami podľa tohto vynálezu môžu byť emulzie alebo mikroemulzie.Emulzia Koloidná dispeizia jednej nemiešateľnej kvapaliny, dispergovanej v inej kvapaline vo forme kvapôčok,ktorých priemery sú vo všeobecnosti od 100 do 3000 nm a ktoré sú typicky opticky nepriehľadné, pokiaľ nie sú prispôsobené indexy lomu dispergovanej a spojitej fázy. Takćto systémy majú obmedzenú stabilitu, vo všeobecnosti stanovenú aplikáciou relevantnćho referenčného systému,ktorú možno zlepšiť pridaním amfifilných materiálov alebo prostriedkov na zvýšenie viskozity.Mikroemulzia Stabilná kvapalná jednofázová a opticky izotropná koloidná disperzia vody a s vodou nemiešateľnej kvapaliny, stabilizovaná amfiñlnými materiálmi, v ktorej majú disperzie výrazné svetlo rozptyľujúce vlastnosti (čím sa má na mysli, že môžu byť opticky číre alebo mliečne, ale sú červenkasté alebo žltkastć, ak sa pozorujú v prechádzajúcom svetle) a priemery častíc sú vo všeobecnosti medzi 5 a asi 140 nm.Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu koloidná disperzia obsahuje jeden alebo viac amtifilných materiálov na zlepšenie stability formulácie.Amfifilný materiál Látka, ktorá sa silne adsorbuje na rozhraní a ktorá normálne vyvoláva veľké zníženie medzipovrchového napätia s malými menami v objemovej fázovej koncentrácii. Príklady zahmujú syntetické povrchovo aktívne činidlá, v prírode sa vyskytujúce materiály, ako sú biokompatibilné proteíny, lipidy, steroly, algináty, deriváty celulozy a jemne rozptýlené organické alebo anorganické časticové tuhé látky.organické časticové látky zalirnujú cukry, proteíny,aminokyseliny, lipidy, nukleové kyseliny a iné.Anorganické časticové látky zahmujú aluminy, uhličitany, hydrogénuhličitany, silikáty, aluminosilikáty, fosfáty a iné.Rozhranie Oblasť alebo hranica fyzikálnej skutočnosti,ktorá sa nachádza medzi dvomi odlišnými a identifikovateľnými fázami hmoty, tu obmedzenými na kvapalinakvapalina, kvapalina-tuhá látka, tuhá látka-plyn a kvapalína- plyn.Medzipovrchove napätie. Sila na jednotku dĺžky, ktorá existuje na rozhraní dvomi odlišnými a identifikovateľnými fázami hmoty.Stabilita Čas, ktorý uplynie od pôvodnej prípravy a balenia, počas ktorej koloidná disperzia naďalej spĺňa všetky chemické a fyzikálne požiadavky s ohľadom na identitu,účinnosť, vlastnosti a čistotu, ktoré sa ustanovili v zmysle princípov Dobrej Výrobnej Praxe, ako bola stanovená príslušnými vládnymi riadiacimi orgánmi.Povrchovo aktívne činidlá Skupina amfifilných materiálov, ktoré sa vyrábajú chemickými proeesmi alebo sa čistia z prírodných zdrojov alebo procesov. Tieto môžu byť aniónová, katiónové, neiónové alebo zwitteriónové, ako sú dobre známe v stave techniky. Také materiály sú opísané v práci Emulsions Theory and Practice (Emulzie teória a prax), Paul Becher, Robert E. Krieger Publishing, Malabar,Florida, 1965, ktorá je týmto zahmutá odkazom.Spojitou fázou koloidnej disperzie podľa tohto vynálezu je vodné médium.Vodné médium Vodu obsahujúca kvapalina, ktorá môže obsahovať farmaceutický prijateľné prísady, ako sú okysľujúce činidlá, alkalizujúce činidlá, antimikrobiálne konzervačné prostriedky, antioxidanty, pufmvacie činidlá,chelatujúce činidlá, komplexačné činidlá, činidlá na zvýšenie rozpustnosti, zmáčadlá, rozpúšťadlá, suspendujúoe a/alebo viskozitu zvyšujúce činidlá, tonizujúce činidlá,zvlhčovadlá alebo iné biokompatibilné Inateriály. Tabuľky prísad, uvedených podľa uvedených kategórií, možno nájsťv U. S. Pharmacopeía National Formulary, 1990, str. 1857 až 1859, ktoré sú sem týmto zahmuté odkazom.Výhodné uskutočnenie tohto vymálezu zahmuje použitie najmenej jedného amfifilného materiálu zo skupiny, ktorá pozostáva z biokompatibilných proteínov, fluór obsahujúcich povrchovo aktívnych činldiel, polyoxypropylén-polyoxyetyíén glykolových neiónových blokových kopolymérov a povrchovo aktívnych činidícl.Polyoxypropylén-polyoxyetylénglykolové neiónové blokové kopolyméry Povrchovo aktívne činidlá, ktoré sú dostupné od firmy BASF Performance Chemicals, Parsippany, New Jersey pod obchodným názvom Pluronic a ktoré pozostávajú zo skupiny povrchovo aktívnych činidiel,označených CTFA názvom poloxaméru 108, 188, 217, 237,238, 288, 338, 407, 101,105, 122, 123, 124, 181, 182, 183,184, 212, 231, 282, 331, 401, 402, 185, 215, 234, 235, 284,333, 334, 335 a 403.Fluór obsahujúce povrchovo aktívne činidlo Povrchovo aktívne činidlo, obsahujúce jednu alebo viac atómov fluóru. Niektoré, ale nie nevyhnutne všetky fluór obsahujúce povrchovo aktívne činidlá, užitočné v tomto vynáleze,možno vybrať zo skupiny, ktorá obsahuje telomér B obsahujúce íluórovaríé povrchovo aktívne činidlá, dostupné od firmy DuPont, Wilmington, DE pod obchodným názvom Zonyl (vrátane Zonyl FSA, FSP, FSE, UR, FSJ, FSN, FSO,FSC, FSK, a TBS), fluór obsahujúce povrchovo aktívne činidlá od firmy 3 M Industrial Chemical Products Division,St. Paul, MN pod obchodným názvom Fluorad (vrátane FC-95, FC-98, FC-143, FC-170 C, FC-171, FC-430, FC-99,FC-100, FC-120, FC-129, FC-135, FC-431, FC-740), perfluóralkylpoly(oxyetylén)ové povrchovo aktívne činidlá, opísané Mathisom a spol. (J.Am. ChemSoc. 106, 6162 až 6171, 1984, zahmutć sem odkazom), fluóralkyltioéterpoly(oxyetylén)ové povrchovo aktívne činidlá, opísané autormi Serratrice a spol. (J.Chim.Phys. 87, 1969 až 1980,1990, zahmuté sem odkazom), perfluóralkylované polyhydroxylované povrchovo aktívne činidlá Zarifa a spol. (J . Am. Oil Chem.Soc. 66, 1515 až 1523, 1989, zahmuté sem odkazom), tluorované povrchovo aktívne činidlá, dostupné od firmy Atochem North America, Philadelphia, PA pod obchodným názvom Forafac.Biokompatibilné proteíny Skupina proteínov, bez ohľadu na ich zdroj a či sa získali extrakciou zo živočíšnych, rastlinných alebo mikrobiologických tkanív, alebo sa získali rekombinantnými biotechnológiami, ktoré sú schopné plniť svoju funkciu stabilizovať koloidné disperzie podľa tohto vynálezu prijateľným spôsobom, bez nadmemej toxicity alebo fyziologických alebo farmakologických üčinkov. Niektoré prijateľné biokompatibilné proteíny možno vybrať zo skupiny, ktorá obsahuje albumín, alfa-l-antitrypsín, alfa fetoproteín, aminotransferázy, amylázu,C-reaktívny proteín, karcinoembryonický antigén, ceruloplazmín, komplement, kreatínovů fosfokinázu, feritín,fibrinogén, tibrín, transpeptidázu, gastrín, sćrovć globulíny,hemoglobín, myoglobín, imunoglobulíny, laktát dehydrogenázu, lipázu, lipoproteíny, kyslú fosfatázu, zásaditú fosfatázu, alfa-l-sćrovú proteínovú fiakciu, alfa-Z-sérovú proteínovú fi-akciu, betaproteínovú frakciu, gamaproteínovú trakciu, gama-glutamylovú transferázu a iné proteíny.Výhodným spôsobom výroby koloidných disperzií podľa tohto opisu je dezintegrovanie. Altematívnym spôsobom výroby je kondenzácia.Dezintegrovanie Spôsob vytvárania koloidnej disperzie zmiešavaním kvapalnej dispergovanej fázy a spojitej fázy a následným zmenšovaním veľkosti častíc dispergovanej fázy z veľkých častíc na požadovanú veľkosť s použitím mechanickej energie, vytvorenej miešaním manuálnym, me SK 281535 B 6chanickým alebo pôsobením ultrazvuku. Potrebné miešanie možno dosiahnuť V zariadení Microíluidids Model 110 Microtluidizer, ako bolo oplsanć v U.S.patente č. 4 533 254, čo je sem zahrnuté týmto odkazom. Prijateľnou alternatívou je vysokotlakový laboratórny homogenizátor Rannie, Model Mini-Lab, typ 8.30 H alebo jeho ekvivalent.Kondenzácia Spôsob vytvárania koloidnej disperzie,počnúc dispergovanou fázou ako plynom, jej uvedením do styku s kvapalinou spojitej fázy a potom zväčšovaním veľkosti častíc dispergovancj fázy zo súboru molekúl na požadovanú veľkosť, vo všeobecnosti vyvolaním fázovej premeny dispergovaného plynu na kvapalinu účinkom zmien teploty, tlaku systému alebo oboch.Vynález sa bude dať lepšie pochopiť pomocou nasledujúcich príkladovKritický význam toho, že kvapalina s nízkym bodom varu má byť prítomná) ako jemne rozdelená disperzia a nie ako čistá kvapalina, ako bolo opísané Ziskinom a spol. (uvedený odkaz), sa stanovil meraním akustického spätného rozptylu týchto dvoch stavov.Pripravili sa dva roztoky, aby sa simulovalo podanie organizmu bud koloidnej disperzie kvapaliny s nízkym bodom varu alebo čistej kvapaliny. Tieto sa snímali pri 0,5 MHz ultrazvukovým snímačom Hewlett Packard, Model 77020, a získané obrazy sa zaznamenávali na pásku Sony ES VHS. Analógové obrazy z pásky sa potom prekonvertovali do digitálnej formy s použitím softvérového balíka Global Lab Image Soítware (Data Translation, Marlboro,MA). Šedá stupnica intenzity v rámci sledovanej oblasti 4900 bodov (70 x 70 bodov) sa potom merala pred a po vstreknutl koloidnej disperzie z príkladu 19, alebo dávky čistého dodekaíluórpentánu do 1000 ml pohára vody, temperovaného na 37 °C.Merania sa uskutočnili na šedej stupnicí od 2 do 254. Intenzita obrazu pred vstreknutim 0,1 ml podielu cmulzie z uvedeného príkladu 19, (obsahujúceho 3,4 mikromólov dodekafluórpentánu) bola 4,27. Vstreknutie 0,1 ml tejto emulzie spôsobilo zmenu intenzity na 236 päť sekúnd po vstreknutl a na 182 dvadsaťpáť sekúnd po vstreknutí.Ten istý pokus sa uskutočnil so vstreknutim 0,2 ml čistého dodekatluórpentánu. To zodpovedá 1111 mikromólom dodekatluórpentánu, čo je viac než 300-nâsobok množstva z uvedeného pokusu. Intenzita obrazu pred vstreknutím bola 4,9 táto sa zvýšila na 7,7 päť sekúnd po vstreknutí a na 5,0 dvadsaťpäť sekúnd po vstreknutí.Porovnanie týchto dvoch pokusov (intenzita/nmožstvo) naznačuje, že koloidná disperzia je 27 ODC-krát účinnejšia pri rozptyle ultrazvukového lúča než jednoduché podanie kvapaliny, ktorá tiež prechádza fázovou premenou z kva paliny na plyn.Výber vhodnej chemikálie pre kvapalnú dispergovanú fázu sa čiastočne riadi teplotou tela organizmu, ktorý sa má vyšetrovať ultrazvukom. Napríklad, keďže teplota tela človeka je 37 °C, v koloidných disperziách podľa tohto vynálezu sú užitočné najmä kvapaliny, ktoré prechádzajú fázovou premenou z kvapaliny na plyn, t.j. vrú pri alebo pod 37 °C. Podobným spôsobom možno použiť ďalej uvedenú tabuľku ako vodídlo pri výbere kvapalnej dispergovanej fázy v závislosti od toho, ktorý organizmus sa má vyšetrovaťKoloidná disperzia sa vytvorila dezintegrovaním organického halogenidu s použitím spôsobu a kritérií z uvedeného príkladu 45.Konkrétne sa vytvorilo nmožstvo 100 ml formulácíe,ktorá obsahovala 2,5 objem. poloxaméru 488 2,5 objem. íluór obsahujúceho povrchovo aktívneho činidla Zonyl FSN 0,1 hmota/objem. períluóroktanoátu sodného s pH 7,0 0,9 hmotn./objem. chloridu sodného a 2,0 objem. dodckafluórpentánu. Po miešani s nízkym strihom sa tieto dezintegrovali v zariadení Microfluidizer, model ll 0 Y, pri 4 C v ôsmich prechodoch. Mliečna emulzia sa pomeme rozdelila do sérových íľaštičiek a uzavrela. hDo 72 hodín sa stanovila veľkosť častíc a distribúcia veľkostí pri 19 °C s použitím zariadenia Nicomp, modelpriemer z Gaussovej analýzy cmulzie bol 90,1 nm (početrie vážený) so štandardnou odchýlkou 48. Objemovo vážený stredný priemer bol 316 nm.Veľkosť častíc a distribúcia veľkostí sa stanovili pri rôznych krokoch alebo za rôznych podmienok počas formulovania emulzie.Forrnulovalo sa množstvo 20 ml cmulzie, ktorá obsahovala 2,5 hmotn./objem. períluóroktanoátu sodného s pH 7,2 a 2,0 hmota/objem. dodekatluórpentánu. Tieto prísady sa pridávali do vody a suspenzia sa ochladila na 4 °C. Na predmíešanie roztoku pred konečnou dezintegráciou sa použilo zariadenie Emulsitlex-LOOO (Avestin,Inc., Ottawa, Canada).Po 20 prechodoch roztoku medzi dvoma 10 ml injekčnými striekačkami sa biela, mliečna suspenzia umiestnila do zariadenia Nicomp 370, aby sa stanovila veľkosť častíc. Táto predmiešaná suspenzia mala strednú veľkosť častícKonečná emulzia sa potom vytvorila dezintegrovanim ôsmimi prechodrni pomocou zariadenia Emulsiílex-LOOO(Avestin, Inc., Ottawa, Canada) s manuálnym ovládaním pri tlaku do 7 MPa Častice cmulzie boli oveľa menšie s početne vážcným stredným priemerom 201 nm a objemovo váženým stredným priemerom 434 nm.Aseptické plnenie materiálu sa dosiahlo tým, že materiál sa nechal prechádzať cez 0,45 mikrometrový sterilný filter (Gelman Acrodísc, Ann Arbor, MI). Konečná sterilná koloidná disperzia mala početne vážený stredný priemer 160 nm.

MPK / Značky

MPK: A61K 49/00

Značky: ultrazvukové, kontrastné, médium, zobrazovanie, přípravy, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/23-281535-kontrastne-medium-na-ultrazvukove-zobrazovanie-a-sposob-jeho-pripravy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kontrastné médium na ultrazvukové zobrazovanie a spôsob jeho prípravy</a>

Podobne patenty