Způsob výroby derivátů aminokyselin

Je ešte 15 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

vynález se týká nových derlvátů aminokyselín obecného vzorce Ia jejich solí. Předmětem vynálezu je způsob výroby těchto látek. Dále vynález popisuje farmaceutické prostředky »obsahující shora zmíněné sloučeniny jako ú-čímie látky, a jejich použití jako léčiv.R 1 znamená atom voudíku, fenylovou skupinu, benzyl-ovou skupinu nebo fenethylo V vou skupinu, R 2 představuje .atom vodíku, .acetylovou skupinu, benzoylovou skupinu, B-sulfamoyl-tí-chlorbenzoylovou skupinu, 3-sulfamoyl-4-chlor-G-hýdroxýbenzoylovou skupinu, S-sulfamoyl-4-chlor-5-furylaminojbenzoylovou skupinu, 2,3-d 1 chlor-4-jd-fenylakryloyljfenoxyacetylwovou skupinu, plv-aloylovou skupi.nu nebo pivaloyloxymethylovou skupinu, A znamená zbytek a-aminokyseliny obecného vzorceR 3 představuje atom vodlku, .přímou nebn rozvětvenou .alkylovou skupinu s 1 .až 4 atomy uhlíku, cykl-oalkylovou -skuspinu s 5 až 7 atomy uhlíku, na kterou může být nakondenzován fenylový kruh, fenylovou skupi.nu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, v níž je heterocyklem pěti.nebo šestíčlenný kruh s 1 nebo 2 he-teroatomy vybranými ze skupiny zahrnující kyslík, síru a diusík, R 4 znamená .atom vodiku, .přímuou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 .až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenylalkylov-ou skupinu s 1 .až 4 atomy uhlíku v alkylové části .nebo heterocyklyialkylovou skupinu s 1 .až 4 atomy uhlíku v alkylové části, v níž heterocyklem je pěti- nełbo šestíčlenný kruh s 1 nebo 2 heteroatomy vy 4branými ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík neboR 3 a .R 4 společně s atomem -dusíku .a atomem ruhlíku .tvoří pěti-, šesti- .nebo sedmičlenný kruh, -který může být nasycený nebo může obsahovat dvvojnou vazbu, .a který je po-přípaxdě substituován .oxoskupinou, dimervkafptoethylenovou skupinou nebo jednou či »dvěma .hyvdroxyskupinami nebo methoxyskupinami, nebo .tvoří čtyř-, pěti- .nebo šestičlenný kruh obsahující piopřípawdě 1 nebo 2 další heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnujícl kyslík, síru a uduvsík.neíbo zbytek fenylalaninu, valin-u nebo prolinu, navázaný -peptidickou vazbou na. kar-bonylovou skupinu molekuly, Re znamená spřímou nebo. rozvětvenou aikylovou skupinu s. 1 .až 4 .atomy uhlíku, alkenyiovuou skupinu s .až 3 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s .až 3 atomy uhlíku,hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, .aminoskupinu, .alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptwoskupínu, .alkylthioskupinu s 1ku, bromalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, »kyanoskupinu nebo trifluormethylovolu skupinu, R 7 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, R 23 znamená přímou nebo r-ozvětvenou alvkylovou skupinu ~s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě SUlUSÍÍÍUOViHHvOU fluorem, chlorem,bromem, trifluormethylovou skupinou, fenyovou skupinou nebo pyridylovou skupinou, X. Y a Z nezávisle na sbě znamen-ajíratom kysliku, atom siry, zbytek CRw, CHRw, R 10 R 10s lim, že pouze jeden zo zbytkü X, Y .a Z znamená kyslík, siru, skupinua jeden nebo dva ze symb-olů X, Y a Z mo~ hou znamenat zbytek N 119, R 9 představuje .atom vodíku nebo .přímou či r-ozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R 10 znamená otom vodíku nebo společně s vicinálně navázaným zbytkem R 10 fhenylový kruh nebo, mají-li m a n hodnotu 1, jeho mjihydroderívát s dvojnou v-azbou V kovnjugaci -s C-terminálnĺ karboxylovou skupinou am a n maji vžrdy hodnotu 0, 1 nebo 2, jaři~ čemž součet m a n je roven 1 nebo 2.Přewdstavuji-li symboly R 3 ilebo/a R 4 pěti~ nebo šestíčlenný heterooyklylalkylový zbytek, je možno ako příklady heterocyklíckých zbytků v tomto seskupení uvést zbytek thiofenový, furanový, pyrrolový, thiazolový, oxazolový, isoxrazolový, pyrazol-ový,imidez-ovlový, pyranový, thi-opyranovy, pyri»dinovýą morfolinový, pyrazinový, pyrimídinový, pyridezinový a oxathíinvový, jakož i jejich di~ a tetrahydroderiváty.Tvo-říďi symboly R 3 a R 4 společně s atomem dusíku a uhlíku pětičlenný kruh, je možno jako .příklaud nesubstituwovaného kruhu uvést kruh pyrrolidindiylový a jako příklad substituovianého kruhu zbytek obecného vzorceRx a Rx jsou bud stejné ne-bo rozdílné a znamenají vžudy atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo methoxyskujpinu, .neboRx a Rx společně tvoří ono-skupinu nebo dimerkaiptoethylenovou skupinu.Popříparlě substituované .alkylové skupiny ve významu symbolu R 5 mohou být pwřímé nebo rozvětvene.Pěti- nebo šestičlenné heterocykliokê kruhy nrakondenzovaně na pyrrolidlm, popřípa~ dě piperidinlkrarboxylovou kyselinu ve významu symbolu A mohou být nasycené nebo nenasycené. Výhodnými heterocykly jsou fural, -pyrrol, thiofen, benzofunan, indol, benzothiofen, oxazol, ímiclazol, thiazol, isoxerol, pyrazol, pyrrolidin, tetrahydrofunan, tetrahyvdrothíofen, ,pyri~din, ipyridazin, chíno« lín, ísochinolin nebo piperidín.Nové sloučenny obecně obsahují několik center asymetrie a vyskytujĺ se proto jako udiastereomery nebo ve formě racemátů, popřípadě racemickýtch směsi, vynález zahrnuje jak racemické směsi, tak i jednotlivé diastereomery. Výhodné jsou ty enantiomery, které na .asymetrie-kých uhlíkových zato~ mech mají konfiguraci S.Shora uvedené racemáty je možno oboha~ covet stéricky je-dnotnými formami nebo zís»kávat v čistém stavu například frakčnílárystalizací nebo chemickým či biochemickým štěpenim.Kyseliny podle vynálezu tvoří soli ~s anorgaoickými a organickými, bázemi. eko přiklaudy .anorganických bázi se uvádějí amonials, hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný nebo hyndnoxid -clraselný, nebo hyrdroxidy kovů alkalíckých zemin, ja-ko hydroxjd vápenatý nebo hořečnatý. jako organické báze se uväději dicy-klohexylamin, N,Nídlbenzylethylen-diamin, N,N-bisudehydro~Nové sloučeniny obecného vzorce l a jejich soli se v souladu -s vynálezem vyrá-bějí tak, že se sloučenina obecného vzorce IIR 1 a A mají sb-oro uvedený význam, nechá reagovat s merkaptosloučenínou olbecného vzorce IIIR 2 má shona uvedený význam, poprípade prítomné chránicí skupiny se odštěpí, načež se ,poprípade takto získaný produkt obecného vzorce I prevencie na sůl .nebo se takto získaný produkt obecného vzorce l,ve kterém R 5 znamená hydroxylovou skupinu, popřipadě převede na odpovídající ester obecného vzorce I, v němž R 5 představuje »shore definovaný esterový zbytek.Reakce intermediárniho bromderlvátu obecného vzorce Il s merkaptosloučeninou obecného vzorce IIl se s výhodou provádí v etheru jako rozpouštěudle. Reakcí rs .thiolkysellnami například s kyselín-ou thloloctovou) se získají odpovídající acylmerkaptosloučeníny, z nichž je možno acylovou skupinu odštěpit působe-ním silných ubází.- Výchozí látky obecného vzorce II se ,připravují obvyklými kondenzacemi, které se uskuvtečňuji za použití obecně známých metod, jak jsou pop-samy pro syntézu pepticlů v publikaci Houben-Weyl, sv. XV/, 4. vydání,1974.Obecně se používají v chemi-i peptidů obvyklé kondenzační reakce za použití aktivované formy příslušných kyselín, poprípadě se pracuje v přítomnosti vhodného kondeanzačního činidlta. ako skupiny aaktlvujíucí karvboxylovou funkci .přicházejí v úvahu chloridy kyselín, azidy, anhydrindy, p-nitrofenylestery, trichlorfenylestery, thiofenylestery, mkyařnmethylestery spod. Iako klondenzační činidlo se s výhodou používá karbonyludiimidazol, dicyklohexylkarbodiimid,ethoxyacetylen, difenylfosľorylaziud nebo ester kyseliny chlormravenvčí. Re.akce se provadí při teplotě mezi 0 °C a 10 °C.V daném případě se jako výhodné Osvědčllo použití metliylenchloridu jako ro-zpouštědla spolu s dicyklohexylkarbodiimidem a triethylaminem.Příprava výchozích látek je zevrubně popsána v rpříkladech provedení.Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž R 1 znamená atom vodiku,fenylovou vskupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou -skupinu, R 2 představuje at-om viodíkui, acetylovou skupinu nebo 3 ~sulfamoyl-4-chlorlbenzoylovu skupinu a A představuje zbytek prolinu.Shora pop-seným způsobem je možno zí~s« kat například následující výsledné produkty, popřípadě ve formě -so~ 1 í.Deriváty aminokyselín obecného vzorce I vykazují silný dlouhotrvajíucí účinek .na snížení krevního tlaku. Tato účinnost spočívaV inhibici enzymu konvertujícího angiotensin l a tím V blokáda tvorby vasokonstrikčně působícího angi-otenslnu ll z angiotensi,nu l. Kromě toho působí nové sloučelniny ínhíbičně na enzym kini-narsu ll, který se považuje za identický s výše zmíněným konvertujícím enzymem a je odpovědný za ondubourávání brandykinínu. Protože bravdykinín rozšiřuje cevy, je tímto dodatočným účiirkem ještě ZGSÍlBlJO hypotensívní působení sloučenin podle vynálezu. Tyto nové sloučeniny zesilují ąsuížení .krevního tlaku vyvolané n normálních krys bradykininem. Vyjádřením této čivlítivĺty by mohl být rovněž .pozorovaný účinek na snížení kićevního tlaku u neošetřoných, geneticky hypertensivních krys.Tak N-N-3-fenyl-2-S-merkaptogpropalnloylj-S-olanylj-S-prolln u narkotizoxrane krysy, u níž byl lntravenosním podaním angioten-sinu I v rdávce 0,1 mg/kg zvýšen .krevní tlak, způsobí při intravenosní aplikací v dávce 0,3 mg/kg dlouhotrvající snížení krevního tlaku o 67 0/0.U ibdící lkrysy stimulo-vané intravenosním podaním 0,2 mg/kg angloteusinu l bylo 70 orálním podání shore uvedené -sloučeniny V davce 1 mg/kg pozorováno dliouhotrvající 100 potlačení zvýšení kvevního tlaku.U králíků krevní tlak měřen v airteria carotis lbylo po iutravenosním podání 1 mg/kg této rsloučeniny pozorováno snížení krevního tlaku o 4,9 kPa.N-N-B-fenyll-Z-S-nielrliaplororojizmoylj-S-ala 11 ý 1-S-pro~lin vykazuje in vitro inhibiční aktivitu na enzym .konvertující angiotensin I I-C 5 o 5,010 lmolj, S-acetylovaný.analog této sloučeniiiy vykazuje inhibiční iíčinnost ICS» o ĺ,4.109 1 rol.Hodnotou C 30 se zde označuje taková irihibíční koncentbace, při n dochází k 50 nhibici enzymu KODVGFŽUDCÍĎO àngiotensin l viz H. S. Cheung a D. W. Cushínaij, Bioclíem. Biophyvs. Acta 203, 451 (1973.Pro terapeutickou aplikaci se nové sloučeuiny míaí s obvyklými iarmoceutickými plnidly nebo nosnýrmi látkami, poľdly, látkami způsobujícími rozpad tablet, kluznými látkami, zahuštovadly nebo ředídly. ako.farmaceutické lěkové formy přicbázejí v úvahu například tablety, kapsle, šípky, rožtoky, sirupy, emulzc nebo dspergovatelne Dľášĺšy, kteréžto preípnífity .mohou popřípadě obsahovat další známe účinné látky, například vsalulretika, -diuretika nebo/a antihýpertonika.Vhodné table-ty je možno připravit napřĺ~klad smísením účinné látky se známýmí gomocnýmí látkami, jako jsou například jnertní ředidla, jako uhlivčitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo inléčný cukr, látky způsoubující rozpad tablet, jako »kukuřičný škrolb n.ebo alginová kyselina, pojildla, jako škreby nebo želatina, kluzne látky, jako stearát ho-řečnatý nebo masiek, nebo/a činfdla k docílení clejćotního efektu, jako karboxypolymethylen, karboxymethylcelulóza, acetátftalát celulózy nebo polyvinylacetát. Tablety mohou rovněž ~sestávat z několika vrstevObdobne je možno připravovat dražé povlékaním jader dražé, připravených analogicky jako t-ablegy, prostředky běžně použíVanými k povlékaní dražé, jako jsou například kolidon nebo šelak, arabská guma, mastek oxid titaničitý nebo cukr. K docílení »depotního efektu nebo k zabränění inkompatllbllity může jádro rovněž sestávat z několika vrstev. K dosažení depotního efektu mohou i povlaky ndražé esestávvat z několika vrstev,.k jejichž přípravě je možno používat pomocné látky uvedené již výše u popisu .přípravy tablet.Sirupy obsahující účinnou látku podle vynálezu, popřípavdě kombinaci účinných láte.k, mohou dále obsahovat -sladidla, jako sacharin, cyklamát, glycerln nebo cukr, jakož i činidlo zlepšují-cí chuťové vlastnosti,například ar-omaltlckou látku, jako vlanilin nebo pomerančový extrakt. Tyto sirupy mohou mimoto obsahovat pomocné suspendační -přísady nebo zahušťovadla, jako natrlumkiarboxymethylcelulozu, smáčedlo, například kvonudenzační produkt mastneho .alkoholu s elhylenoxidem, nebo ochrannou látku, jaeko p-hydroxybenzoát.zjpůsobem, například za použití konzervač- ~níeh přísad, jako p-hy-droxybenzoátů, nebo stabilizátorů, jako valkalíckých solí ethylencliamintetrooetové kyseliny a za přídvav-ku vhodných látek usnaudňujících rozpouštění,a plní se jimi injekční lahvičky nebo ampule.Kapsle obsahující jednu nebo několik účinných látek, popřípadě kombinací účinných látek, je možno získat například tak, že se účinné latky sinísí s inertnííni nosiči, jako s inertním cukrem nebo sorbitem, a smění se plní želatínoiré lçapsle.Denní dávka sloučenin obecného vzorcelnebo jejich solí se pohybuje mezi 5 a 500miligramy. s výhodou mezi 10 a 100 mg, a lze ji aplikovat v jedné až čtyřech dílčích dávkach.vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. struktury všech syntetizovaných sloučenin byly potvrzeny NMR spektroskopří.K roztoku 5,33 g 70 mmolů thioloctové kyseliny ve 150 ml bezvodého etheru se pod dusí-kein za chlazení ledem .přidá 7,1 g 70 mmolů triethylaminu a vzniklý roztok se za míchání ořikape k roztoku 15,9 g 35 mmolů terobutylesteru N-N-Bt-tenyl-Z-R-br-ompropanoyll-S-alanyl-S-prolínu v 75 mililitrech bezvodého etheru. Reakční -směs se ještě 90 minut zahřívá k varu pod zpětným chlandičem, .pak se ochladí a zfiltruje,

MPK / Značky

MPK: C07K 7/04

Značky: způsob, derivátů, výroby, aminokyselin

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/23-254345-zpusob-vyroby-derivatu-aminokyselin.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby derivátů aminokyselin</a>

Podobne patenty