Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Piperidín- a piperazinkarboxyláty ako ínhibitory FAAHVynález sa týka pyridyl-nearomatický dusíkatý heterocyklus-l-karboxylátového derivátu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli, ktoré slúžia ako liečivo, najmä ako liečivo na liečenie častého močenia a inkontinencíe moču, liečivo na liečenie hyperaktívneho mechúra a/alebo na liečenie bolesti, ktoré má inhíbičnú účinnosť na amid mastnej kyseliny hydrolázu(ktorá je ďalej uvádzaná ako F AAH).O amid mastnej kyseliny hydroláze (FAAH) je známe, že hydrolyzuj e, a tak inaktivuje, endokanabinoid (viď nepatentová literatúra l až 4). Endokanabinoíd je všeobecný pojem, ktorým sa označujú biologické látky, ktoré pôsobia na kanabinoidnom receptore, a tak vykazujú fyziologickú aktivitu. Typickýmí endokanabinoidy sú anandamid, palmitoyletanolamid, oleamid, z-arachidonoyl-glycerol. O endokanabinoidoch je známe, že sú hydrolyzované F AAH, a tak strácajú svoju aktivitu. Je známe, že A 9-tetrahydrokanabinol,ktorý je považovaný za účinnú zložku Cannabis (marihuany), aktivuje kanabinoídný receptorU cicavcov sú zatiaľ známe dva typy kanabinoidného receptora, CB 1 a CB 2. CB 1 je exprimovaný v centrálnom a perifémom nervovom systéme a po aktivácii vykazuje psychoaktivny a analgetický účinok. CB 2 je exprimovaný v imunitnom systéme a keď je aktivovaný, vykazuje protizápalový a analgetický (a protizápalový) účinok. Na druhú stranu,u potkanieho modela cystitis agonista kanabinoidného receptora zvyšuje objem mechúra a práh pre močenie (nepatentová literatúra 6 a nepatentová literatúra 7) a vedľajšie účinky halucinácie, bludy, tachykardia, ortostatická hypotenzia, ktoré majú byť pozorované pri podávaní agonistu kanabinoidného receptora živočichom, nie sú pozorované, keď je im podaný inhibitor FAAH (nepatentová literatúra 8). Na základe toho sa predpokladá, že inhibitor F AAH predstavuje liečivo na časté močenie a inkontinenciu moču, liečivo naAko zlúčeniny s inhibičnou účinnosťou na FAAH sú známe zlúčeniny schopné slúžiť ako analgetiká, antianxióza, antiepileptiká, antidepresíva, antiemetiká, kardiovaskuláme činidlá alebo antiglaukomatiká Cl-4 alkyl- alebo polycyklické aromatické esterové deriváty karbámovej kyseliny odvodené od alifatického uhľovodíka substituovaného aromatickým kruhom alebo fenylskupinou (patentová literatúra 1) a fenylcyklohexylkarbamát (patentová literatúra 2). Dioxán-Z-alkylkarbamátovć deriváty, čo sú zlúčeniny s inhibičnou účinnosťou na FAAH, sú opísané ako liečivo na ínkontinenciu moču, V jednom uskutočnení veľkého počtu uvedených porúch (patentová literatúra 3). V patentovej literatúre 3 však nie sú opísané experimentálne výsledky, ktoré by svedčíli o terapeutickom účinku pri liečení častého močenia a inkontinencie moču a/alebo liečení hyperaktívneho mechúra, a ani sa s nimi neuvažuje. 4-Aminopiperidín-1-karboxylát, čo je typ pyridyl-nearomatický dusíkatý heterocyklus-l -karboxylátu, je opísaný ako inhibítor acetylcholín esterázy (nepatentová literatúra 9). V nepatentovej literatúre 9 sa však neuvádza, že by zlúčenína mala byt liečivomna časté močenie a ínkontinenciu moču a/alebo liečivom na hyperaktívny mechúr.Nepatentová literatúra 1 Prostaglandins Leukotrienes and Essential F atty Acids, (England),2002, zv. 66, str. 143-160Nepatentová literatúra 2 British Joumal of Pharmacology (England), 2004, zv. 141, str. 253262Nepatentová literatúra 4 Biochemical Pharmacology, (USA), 2001, zv. 62, str. 517-526 Nepatentová literatúra 5 Current Medicína Chemistry (USA), 1999, zv. 6, str. 635-664 Nepatentová literatúra 6 The J oumal of Neuroscience, 2002, zv. 22, str. 7147-7153Nepatentová literatúra 9 Joumal of Pharmaceutícal Science, 1992, zv. 81, str. 380-385PROBLÉMY, KTORÉ MÁ VYNÁLEZ VYRIEŠIŤÚlohou vynálezu je vyvinúť liečivo na časté močenie a inkontinenciu moču, liečivo na hyperaktívny mechúr a/alebo liečivo na bolesť, ktoré by malo nulové alebo miernejšievedľajšie účinky kanabinoidného typu a problém závislosti.SPôSOBY RIEŠENIA TÝCHTO PROBLÉMOVVynálezcovia pilne bádali s cieľom získať zlúčeninu s inhibičnou účinnosťou naFAAH a vo výsledku vyvinuli nové pyridyl-dusíkatý heterocyklus-l-karboxylátové deriváty.Okrem toho vynálezcovia po prvý krát zistili, že keď sa zlúčenina vykazujúca ínhíbičnú účinnosť na F AAH podáva potkanovi, ktorý trpí častým močením navodeným cyklofosfamidom, zvýši sa objem jeho mechúra a ďalej, že zlúčenina vykazujúca ínhíbičnú účinnosť na FAAH má vynikajúci terapeutický účinok pri modeli bolesti u potkana, a tak získali spôsob skríningu liečiva na časté močenie a inkontinenciu moču, liečiva na hyperaktivny mechúr a/alebo liečiva na bolesť selekciou inhibitora FAAH, a teda dospeli kĎalej sú uvedeny konkrétne aspekty, ktorých sa vynález týka2 Farmaceutické kompozícia, ktorá ako účinnú zložku obsahuje zlúčeninu podľa vyššie uvedeného odstavca l alebo jej farmaceutický vhodnú soľ.3 Farmaceutické kompozícia podľa vyššie uvedeného odstavca 2 na použitie pri spôsobe liečenia častého močenia, inkontinencie moču, hyperaktivneho mechúra a/alebo bolestí.4 Použitie zlúčeniny podľa vyššie uvedeného odstavca l alebo jej farmaceutický vhodnej soli pri výrobe liečiva na liečenie častého močenia, inkontinencie moču,hyperaktívneho mechúra a/alebo bolesti.Tento vynález bol učinený v rámci širšieho výskumu pyridyl-nearomatícký dusíkatý heterocyklus-l -karboxylátových derivátov s inhibičnou účinnosťou na FAAH. Rozsahochrany tohto vynálezu je samozrejme daný prípojenými patentovými nárokmi. V nasledujúcom texte sú predsa len tieto zlúčeniny opísané v širšom rozsahu, ktorý pre čitateľa môže byť užitočný ako základná informácia.V tomto texte sú opísané pyridyl nearomatický dusíkatý heterocyklus- l -karboxylátové deriváty všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli vzorca Isymboly vo všeobecnom vzorci I majú nasledujúci význam HET predstavuje 5- až 7 členný nearomatický dusíkatý heterocyklus, R, R 2 a R 3 sú rovnaké alebo rôzne a každý predstavuje( 1) H,(2) OH,(3) poprípade esteriñkovaný karboxyl,(4) kyanoskupinu,(5) nižší alkyl-CO-,(6) oxoskupinu (O),(7) skupinu vzorca R 1 °l-(O)mlm 2-ALK poprípade substituovaný skupinou OH(0)n 1-,(ml a nl sú rovnaké alebo rôzne a každý predstavuje O alebo 1,m 2 predstavuje 1 až 5,ALK predstavuje nižší alkylén, nižší alkenylén alebo nižší alkynylén,R 10 predstavuje(i) H,(ii) Ar poprípade substituovaný aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru pozostávajúceho z

MPK / Značky

MPK: C07D 401/12, A61K 31/44, A61K 31/4709, A61K 31/4545

Značky: piperidín, piperazínkarboxyláty, inhibitory

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/228-e18287-piperidin-a-piperazinkarboxylaty-ako-inhibitory-faah.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Piperidín- a piperazínkarboxyláty ako inhibítory FAAH</a>

Podobne patenty