Karboxamidové deriváty ako antagonisty muskarínového receptora

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

KARBOXAMIDOVÉ DERIVÁTY AKO ANTAGONISTY MUSKARÍNOVÉHO RECEPTORA0001 Tento vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (l)v ktorom R 1, R 2, R 3, A, A a p majú významy, ktoré sú uvedené ďalej, a procesov a medziproduktov na ich prípravu, prostriedkov, v ktorých sú obsiahnuté a použitia takých derivátov.0002 Cholinergné muskarínové receptory sú členené nadskupiny receptora spojeného s G-proteínom a sú ďalej rozdelené do 5 podtypov, M 1 až M 5. Podtypy muskarínových receptorov sú rozsiahle a rôzne exprimované vtele. Boli klonované gény pre všetkých 5 podtypov a znich boli receptory M 1, M 2 a M 3 rozsiahle farrnakologicky charakterizované vživočíšnom a ľudskom tkanive. Receptory M 1 sú exprimované v mozgu (kôra a hipokampus), žľazách a v gangliónoch sympatických a parasympatických nervov. Receptory M 2 sú exprimované vsrdci, zadnom mozgu,hladkých svaloch a synapsiách autonómnej nervovej sústavy. Receptory M 3 sú exprimované v mozgu, žľazách a hladkých svaloch. Vdýchacích cestách stimulácia receptorov M 3 vyvoláva kontrakcíu hladkých svalov dýchacích ciest vedúcu k bronchokonstríkcii, zatial čo v slinnej žľaze stimulácia receptora M 3 zvyšuje sekréciu tekutiny a hlienu vedúcu k zvýšenému slineniu. Receptory M 2 exprimované v hladkých svaloch sa chápu ako pro-kontraktilné, zatiaľ čo presynaptické receptory M 2 upravujú uvoľňovanie acetylcholínu z nervov parasympatika. StimuláciaMuskarínové antagonisty s krátkym a s dlhým pôsobením sa používajú na liečenie astmy a CODP zahŕňajú činidlá s krátkym pôsobením Atrovent® (ipratrópium bromid) a 0 xivent® (oxitrópium bromid) a sdlhým pôsobením Spiriva® (tiotrópium bromid). Tieto zlúčeniny vyvolávajú bronchodilatáciu po ínhalačnom podaní. Navyše okremzlepšenia spirometrických hodnôt, je antimuskarínové použitie pri chronickej obštrukčnej pľúcnej chorobe (COPD) spojené so zlepšením zdravotného stavu aVýsledkom širokej distribúcie muskarínových receptorov vtele je, že významné systémové vystavenie muskarínovým antagonistom je spojené s účinkami, ako je sucho v ústach. zápcha, mydriáza, zadržiavanie moču (všetko prevažne spôsobené prostredníctvom blokovania receptorov M 3) a tachykardia (spôsobená prostredníctvom receptorov M 2). Bežne uvádzaný vedľajší účinok po inhalačnom podaní terapeutickej dávky vsúčasnosti klinicky používaných neselektívnych muskarínových antagonistov je sucho v ústach a aj keď tieto správy ich uvádzajú akoiba miernej intenzity. obmedzuje to dávku daného inhalovaného činidla.0003 Preto stále existuje potreba zlepšených antagonistov receptora M 3, ktoré by mali zodpovedajúci farmakologický profil, napríklad z hľadiska účinnosti,farmakokinetiky alebo trvania pôsobenia. V tomto kontexte sa predkladaný vynález týka nových antagonistov receptora M 3. Najmä existuje potreba antagonistov receptora M 3, ktoré by mali farmakologický proti vhodný na podávanie inhalačnou0004 Vedecká literatúra opisuje veľa zlúčenín, ktoré majú antagonistickú aktivitu voči muskarínovému receptoru. Ako príklad EP 0948964 A 1 opisuje zlúčeniny vzorcav ktorom R označuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo nižšiu alkoxylovú skupinu. obdobné zlúčeniny sú opísané v JP 11100336 A.Vynález sa týka zlúčeniny vzorca (I)- R 1 je CN alebo CONHga . . a . V . .kdeř aľ predstavujú miesta pripojeniaas týmrže a je pripojené. ku kyslíku, . .- R 2 a R 3 sú metyl alebo v pripade, že A je skupina vzorcaR 2 a R 3 môžu tiež dohromady tvoriť satómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené,A cyklopentánový kruha) fenyiu prípadne substituovaného 1, 2 alebo 3 skupinami nezávisle vybranými z halogénu, CN, CF 3, OR 4, sR 4, 0 CF 3, (C 1-C 4)alkylu a fenyiu prípadne substituovaného OHb) naftylu pripadne substituovaného 1 alebo 2 skupinami nezávisle vybranými z halogénu, CN, CF 3, OR, sR 4, OCF 3 a (C 1-C 4)alkyluc) 9 alebo 10-čIennej bicyklickej aromatickej heterocyklickej skupiny obsahujúcej 1, 2 alebo 3 heteroatómy nezávisle vybrané z O, S alebo N stým, že uvedená heterocyklická skupina je pripadne substituovaná 1 alebo 2 substituentami nezávisle vybranými z OR 4, (C 1-C 4)aIkylu a halogénu- R 4 je H alebo (C 1-C 4)alkyI alebo pokial je to vhodné, jej farmaceuticky prijatelných solí alebo solvátov.0005 Vtomto vyššie uvedenom všeobecnom vzorci (l), (C 1-C 4)aIkyI označuje skupinu s priamym reťazcom alebo rozvetvenú obsahujúcu 1, 2, 3 alebo 4 atómy uhlíka. To isté platí, pokiaľ nie sú substituenty alebo sa objavujú ako substituenty iných zvyškov, napriklad v O-(C 1-C 4)alkyIových zvyškoch. S-(Cj-Coalkylových zvyškoch atď0006 Príklady 9 alebo 10-člennej bicyklickej aromatlckej heterocyklickej skupiny obsahujúce 1, 2 alebo 3 heteroatómy nezávisle vybrané z O, S alebo N sú indolyl,izoindolyl, chinolyl, izochinolyl, benzofuranyl, izobenzofuranyl, benzotienyl,izobenzotienyl, chinazolyl, chinoxalyl, ftalazinyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl,benzizotiazolyl, benzizoxazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzoxadiazolyl, benzizoxadiazolyl, benzotiadiazolyl a benzizotiadiazolyl.0007 Preferovane 9 alebo 10-členné bicyklické aromatické heterocyklické skupiny sú benzoxazolyl, benzotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, izochinolyl a chinolyl.Benzoxazolyl je zvlášť preferovaný.0008 Halogén označuje atóm halogénu vybraný zo skupiny pozostávajúcejz fluóru, chlóru, brómu a jódu. Preferované halogénové skupiny sú fluór a chlór.0009 Vo vyššie uvedených zlúčeninách vzorca (I) a medziproduktochpoužiteľných na ich prípravu sú preferované nasledujúce definície R je výhodne CONH 2. R je výhodne H alebo CH 3.A je výhodne fenyl prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 skupinami nezávisle vybranými z F, CI, CF 3, OH, OCH 3, OCF 3 a CH 3. A je výhodne fenyl prípadne substituovaný 1 alebo 2 skupinami nezávisle vybranými z F, Cl, CF 3, OH, OCH 3,OCF 3 a CH 3.A je výhodne naftyl prípadne substituovaný OH. A 1 je výhodne benzoxazolyl.V ďalšom preferovanom uskutočnení p je 1.V preferovanom uskutočnení zlúčenina vzorca (I), v ktorom A je skupina vzorca

MPK / Značky

MPK: A61P 37/00, A61K 31/40, A61K 31/397, C07D 211/00, C07D 205/00, C07D 207/00, A61K 31/4409, C07D 413/00

Značky: antagonisty, receptora, karboxamidové, deriváty, muskarínového

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/222-e5190-karboxamidove-derivaty-ako-antagonisty-muskarinoveho-receptora.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Karboxamidové deriváty ako antagonisty muskarínového receptora</a>

Podobne patenty