Pyridooxazepínové modulátory receptov progesterónu

Je ešte 14 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Vynález sa týka (cis)-8-fluórdibenzob,fpyrido 1,2-djoxazepín-1-amínových derivátov, ktoré sú modulátormi receptorov progesterónu, ich aplikácii v oblasti antikoncepcie, hormonálnej substitučnej terapie (HRT), alebo v terapii gynekologických ochorení, rovnako ako v adjuvantnej terapii pri rakovine a ďalším chorobám, a spôsobov výroby a použitia týchto zlúčenin.0002 Intracelulárne receptory sú skupinou štruktúrne podobných proteínov, podieľajúcich sa na regulácii génovej transkripcie. Podskupinou týchto receptorov sú steroidné receptory, vrátane receptora progesterónu (PR), receptora androgénu (AR), receptora estrogénu (ER), glukokortikoidného receptora (GR) amineralokortikoidného receptora. Regulácia génu vyžaduje intracelulárny receptor (ER) azodpovedajúci Iigand, ktorý má schopnost selektívnej väzby na receptor spôsobom, ktorý ovplyvňuje génovú transkripciu.0003 O modulátoroch receptora progesterónu (progestagény a antiprogestagény) je známe, že majú dôležitú úlohu v oblasti zdravia žien. Prlrodný Iigand pre PR je steroidný hormón progesterón možno ale pripraviť syntetické zlúčeniny, ktoré môžu slúžiť tiež ako Iigandy (pozri napriklad Jones a ďalší, patent US 5 688 810).0004 Progestagény sú v súčasnosti široko používané na hormonálnu antikoncepciu a HRT. Ďalšie dôležité klinické aplikácie progestagénov sú v oblasti liečby gynekologických porúch (napriklad endometriózy, dysmenorey, dysfunkčneho maternicového krvácanía, ťažkého predmenštruačného syndrómu), rakoviny prsníka, návalov horúčavy a náladovosti, a luteálnej podpory v priebehu IVF. Okrem uvedeného sa používajú v kombinácii s ďalšími hormónmi a/alebo ďalšími liečivami vrátane,bez obmedzenia, chemoterapeutík ako sú cytotoxické a cytostatlcké látky, imunilných modulátorov ako sú interferóny a interleukíny, rastových hormónov alebo iných cytokinov, hormonálnej terapie,chirurgickej a radiačnej terapie.0005 Ukázalo sa, že súčasné steroidné progestagény sú celkom bezpečné a sú dobre tolerované. Niekedy sa ale uvádza, že majú vedľajšie účinky (napríklad že spôsobujú citlivosl prsníkov, bolesti hlavy, depresie a zvýšenie telesnej hmotnosti), ktoré možno pripísať uvedeným progestagénom samotným, alebo v kombinácii, s estrogénovými zlúčeninami. Okrem toho steroidné Iigandy pre jeden receptor často krížovou reakciou vstupujú do interakcie s inými steroidnými receptormi(cross-reactívity). Mnoho steroidných progestagénov sa tiež viaže na androgénny receptor, kým mnohé antiprogestagény majú atinitu k glukokortikoidnému receptoru.0006 Nesteroidné progestagény nie sú štruktúrne podobné sleroidom a preto možno u nich očakávať prejavy odlišných vlastností, z hľadiska fyzikálne chemických vlastnosti, farmakokinetických (PK) parametrov, alebo z hľadiska distribúcie v tkanivách (napríklad CNS versus periférne tkaniva) a čo je dôležitejšie, môžu vykazovat žiadnu alebo nízku krížovú reaktivitu k iným steroidným receptorom. Z týchto hľadisk preto možno očakávať, že nesteroidné progestagény budú odlišne účinkovat a tak, pri použití v terapii, ponúknu výhody oproti steroidným progestagénom.0007 Skupina nesteroidných molekúl, ktoré obsahujú 1,3,4,14 b-tetrahydro-2 H-dibenzojb,fjpyridoLZ-djoxazepínový systém ako jadro, je opísaná ako skupina nesteroidných modulátorov progesterónových receptorov s afinitou pre progesterónový receptor (W 0 03/084963.) Vtejto prihláške vynálezu uvedené zlúčeniny majú strednú až silnú agonistickú aktivitu in vitro k progesterónovému receptoru. Najaktivnejšie zlúčeniny vykazujú afinitu 10 nM alebo nižšiu. Okrem toho niektoré zlúčeniny z WO 03/084963 majú strednú až slabú antiprogesterónovú aktivitu in vitro. 0008 Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú podobnú agonistickú účinnost in vitro ako zlúčeniny z WO 03/084963. Neočakávane sa však zístilo, že určité kombinácie špecifických substituentov,podrobnejšie nitrilový substituent v polohe 7 v kombinácii s fluórovým substituentom v polohe 8,vedú k značne zvýšenej progestagénnej aktivite in vivo, ako ukázali výsledky skúšky inhibície ovulácie. Toto je výhoda zlúčenín podľa tohto vynálezu v porovnaní so známymi zlúčeninami s podobnou štruktúrou odborníci v danej oblasti zistili, že vysoká aktivita in vivo v skúške je vysoko indikatívna pre silnú aktivitu pri aplikácii v terapii, najmä ľudských subjektov. Okrem toho, skúsení odborníci si uvedomujú, že keď sa v skúške in vivo použije perorálne podanie, vysoká účinnosť (to znamená účinnosť, ktorú možno dosiahnut podávaním relatívne malých množstiev zlúčeniny) je žiadanou vlastnosťou zlúčenín, ktoré možno použit napríklad pri perorálnom podávaní.0009 Predložený vynález tak poskytuje zlúčeniny, ktoré vyvíjajú silný progestagénny účinok in vivo. Podrobnejšie, tento vynález sa týka (cis)-8-fluórdibenzob,fpyrido 1,2-doxazepín-1 aminových zlúćenin a kompozícii, ktoré sú vysokoafinitné progesterónové agonisty a ktoré majú významne vysoký in vivo progestagénny účinok.0010 Predkladaný vynález sa týka (cis)-8-fluórdibenzob,fpyrido 1,2-doxazepín-1-amínových zlúčenin, ktoré majú všeobecný Vzorec l.R 1 je (1-4 C)aIkyl, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénov a R 2 je vybrané zo skupiny, pozostávajúca z H, halogénu, (1-6 C)aIkylu a CN a R 3, R 4 a R 5 je každé vzájomne nezávisle H alebo F.0018 Predložený vynález ďalej poskytuje zlúčeniny použiteľné ako medziprodukty alebo prekurzory na prípravu zlúćenín vzorca l, kde R 1, R 3, R 4 a R 5 majú význam uvedený vyššie a kde R 2 je H. Tieto (cis)-8-fluórdibenzob,fpyrido 1,2-djoxazepín-1-amínové zlúčeniny majú všeobecný Vzorec ll, kde R 1 je (1-4 C)aIkyl, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénov.-3 0019 Treba poznamenať, že v obidvoch vzorcoch l a ll je substituent amino v polohe 1 a môstikový vodíkový substituent v polohe 14 b na tej istej strane kruhového systému. Táto relatívna stereochémia, to znamená stereochémia, v ktorej absolútna orientácia jedného substituenta je spojená s absolútnou orientáciou ďalšieho substituenta, sa odráža v názvosloví zlúčenin používaním predpony (cis)-.0020 Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú uvažované na použitie v terapii.0021 Predložený vynález zahŕňa antikoncepčnú kompozíciu, ktorá obsahuje zlúčeninu podľa predmetného vynálezu a antikoncepčne prípustný nosič. Vynález zahŕňa tiež farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu podľa tohto vynálezu a farmaceutický prípustný nosič. Vjednom uskutočnení je farmaceutická kompozícia určená na hormonálnu substitučnú terapiu. V inom uskutočnení sa farmaceutická kompozícia predpokladá na použitie v liečbe gynekologických ochorení.0022 Vynález ďalej zahŕňa použitie zlúčeniny z tohto vynálezu na prípravu antikoncepčného prípravku. Vynález zahŕňa tiež použitie zlúčeniny z tohto vynálezu na prípravu lieku. V jednom uskutočnení, použitie zlúčeniny podľa tohto vynálezu je na prípravu lieku pre hormonálnu substitučnú terapiu, alebo, v ďalšom uskutočnení, na liečbu gynekologických ochorení.0023 Vynález ďalej poskytuje spôsob antikoncepcie, zahŕňajúci podávanie antikoncepčne účinného množstva zlúčeniny podla tohto vynálezu, subjektu, ktorý takú liečbu potrebuje.0024 Predmetom vynálezu ďalej je zlúčenina vzorca Il, vhodná na prípravu zlúčeniny vzorca l tak,že zlúčeniny vzorca Il slúžia ako medziprodukty na prípravu zlúčenin vzorca I. Ako je uvedené v Schéme 1, tieto medziprodukty vzorca ll možno premeniť na zlúčeniny vzorca l použitím CuCN,a prípadne aj v prítomnosti Cul.0025 zlúčeniny vzorca ll možno pripraviť spôsobom, aký sa opisuje v W 0 03/084963. Niektoré zlúčeniny vzorca l, kde R 2 má význam uvedený hore s výnimkou že R 2 nie je vodík, tiež možno pripravit zo zlúčenin vzorca ll. Posledne uvedené zlúčeniny možno chlórovat N-chlórsukcinimidom alebo inými chloračnými činidlami, ktoré sú v známe v danej oblasti techniky, za získania zlúčenin vzorca l, v ktorých R 2 Cl. Tieto chlórované zlúčeniny možno premeniť na zlúčeniny vzorca l, v ktorých R 2 (iný) halogén, (1-6 C)aIkyI alebo CN, použitím rôznych reakcií, ktoré sú známe v danej oblasti techniky (Schéma 2).0026 Racemáty zlúčenin vzorca l alebo vzorca ll možno separovať na ich enantioméry spôsobmi,ktoré sú v danej oblastí techniky známe. Jeden z týchto spôsobov separácie je Chromatografia na chirálnych kolónach.0027 lný vhodný spôsob delenia je použitie opticky čistých kyselín, ako je kyselina vínna alebo fencyfos, na prípravu díastereomérne čistých solí amínov vzorca Ill, kde R 2 má význam ako vo Vzorci l. Spôsoby prípravy aminov vzorca lll a použitie týchto aminov na prípravu amidov vzorca ll sa opisujú v W 0 03/084963.Vzorec lll 0028 Výrazy použité v tomto opise vynálezu majú nasledovný význam(1-4 C)alkyI je rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl(1 ~ 6 C)aIkyI je rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl pentyl,sek-pentyl, izopentyl, hexyl, sek-hexyl, izohexyl a podobnévýraz halogén sa vzťahuje na fluór, chlór, bróm alebo jód.0029 Na účely tohto vynálezu a podľa praxe Chemical Abstracts Service (pozri Názvy a indexovanie chemických látok pre Chemical Abstracts, vydavateľ The American Chemical Society,Columbus, Ohio 1987), pri pomenovávaní kondenzovaných polycyklických zlúčenín, ako sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu, indikácii (cis) treba rozumiet tak, že znamená relatívnu stereochémiu, kedy kruhový substituent v polohe 1 (Vzorec l) sa nachádza na rovnakej strane uvedeného kruhu ako premosťujúci substítuent (ktorý vo Vzorci l je vodík) v polohe 14 b. Význam výrazu (cis) bude jasný odborníkom z ilustrácie rôznych obrázkov, grafov a reakčných schém. 0030 Racemát je zmes rovnakých podielov enantiomérov ako je známe odborníkom v tejto oblasti, ako racemát sa označuje tiež racemická zmes alebo racemický prípravok racemát je opticky neaktívny nakoľko optické aktivity pravotočivých a ľavotočivých enantiomérov sa vzájomne rušía. Pozri tiež R.T. Morrison a R.N. Boyd, Organic Chemistry (3. vydanie). Allyn Bacon, Boston,1973, strana 127.0031 Enantiomér sa označuje ako Iavotočivý, ak pri stanovení jeho optickej aktivity otáća rovinu polarizovaného svetla proti smeru pohybu hodinových ručičiek. Podobne, zlúčenina sa označí ako pravotočivá, ak uvedené otáčanie roviny polarizovaného svetla je v smere pohybu hodinových ručičiek. (pozri tiež R.T. Morrison a R.N. Boyd, Organic Chemistry (3. vydanie). Allyn Bacon,Boston, 1973, strana 119). Ako je známe odborníkom v tejto oblasti, znamienko ( alebo plus pre pravotočivé a - alebo mínus pre lavotočivé) otáčania roviny polarizovaného svetla je závislé od teploty, vlnovej dĺžky polarizovaného svetla a (keď sa optické otáčanie roviny polarizovaného zlúčeniny stanovuje v roztoku) od koncentrácie a od rozpúšťadla (pozri tiež J. March, Advanced Organic Chemistry, 2. vydanie, McGraw-Hill Kogakusha, Tokyo 1977, strana 87 a ďalšie).0032 Progestagénová receptorová afinita a účinnost zlúčením podľa tohto vynálezu umožňujú ich vhodné použitie na ovládanie plodnosti a reprodukcie, napríklad v antikoncepcii žien, ďalej v ženskej HRT, v liečbe gynekologických ochorení, ako zložky mužskej antikoncepcie a v diagnostických postupoch, zameraných na množstvo a/alebo rozdelenie progesterónových receptorov v rôznych tkanivách. Na posledne uvedený účel môže byt výhodné použit izotopovo značené varianty zlúčenín podľa tohto vynálezu.0033 Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť ďalej vhodne na liečenie endometriózy, bolestivej menštruácie, nadmerného maternicového krvácania, dysmenorey, akné, myómu, osteoporózy ako aj iných porúch kostí, na liečenie zlomenín, sarkopénie, syndrómu krehkosti, starnutia kože,sexuálnej dysfunkcie žien, postmenopauzálnych symptómov, aterosklerózy, aplastickej anémie,lípodystroñe, vedľajších účinkov chemoterapíe, na liečenie nádorov (napriklad prsných, vaječníka a maternice).

MPK / Značky

MPK: C07D 498/04, A61P 15/18, A61P 5/24, A61K 31/553

Značky: receptov, pyridooxazepínové, progesteronu, modulátory

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/22-e8140-pyridooxazepinove-modulatory-receptov-progesteronu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Pyridooxazepínové modulátory receptov progesterónu</a>

Podobne patenty