Je ešte 14 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka novej triedy zlúčenín, ich solí, farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú, spôsobov ich výroby a ich použitia pri výrobe liekov na liečenie ľudí. Konkrétne sa tento vynález týka nových sulfónov, ktoré modulujú spracovanie APP pomocou y-sekretázy a teda sú užitočné na výrobu liekov na liečenie alebo prevenciu Alzheimerovej choroby.Alzheimerova choroba (AD) je najrozšírenejšou formou demencie. Hoci je to v prvom rade choroba starších, postihuje do 10 populácie vo veku nad 65, AD tiež postihuje významný počet mladších pacientov s genetickou predispozíciou. Je to neurodegeneratívna porucha, klínicky charakterizovaná postupnou stratou pamäti a kognitívnej funkcie aje patologicky charakterizovaná pomocou ukladania extracelulámych proteínových plakov v kortikálnej a asociatívnej oblasti mozgu postihnutých. Tieto plaky hlavne obsahujú vláknité agregáty P-amyloidového peptidu (AB). Úloha sekretáz, vrátane predpokladanej y-sekretázy, pri spracovaní amyloidového prekurzorového proteínu (APP) na AB je v literatúre dobre dokumentovaná a prehľad je urobený napríklad vo W 0 01/70677.V literatúre existuje relatívne málo správ o zlúčeninách s inhibičnou aktivitou ku y-sekretáze, podľa merania vtestoch založených na bunkách. Ich prehľad je urobený vo W 0 01/70677. Mnohé z relevantných zlúčenín sú peptidy alebo peptídové deriváty.Tento vynález poskytuje novú triedu nepeptidických zlúčenín, ktoré sú užitočné na liečenie alebo prevenciu AD pomocou modulovania spracovania APP pomocou predpokladanej y-sekretázy, teda zastavením tvorby AB.Tento vynález poskytuje zlúčeninu vzorca lAr znamená fenyl alebo pyridyl, z ktorých každý nesie 0 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny halogén, CN, N 02, CF 3, OH, 0 CF 3, Cmalkoxyskupina alebo Cmalkyl, ktorý voliteľne nesie substituent vybraný zo skupiny halogén, CN, N 02, CFg, OH a CmalkoxyskupinaArz znamená fenyl, ktorý je substituovaný v polohe 2- a S- halogénomR znamená H, Cpgalkyl, Cgácykloalkyl, CgascykloalkylCmakyl, Cmalkenyl, z ktorých ktorýkoľvek voliteľne nesie substituent vybraný zo skupiny halogén, CN, N 02, CF 3, OR, C 0213, N(R 2 °)2,conaťbk, Ar a COAr aleboR znamená Ar alebo dve R 2 skupiny spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú naviazané, môžu zostaviť N-heterocyklylovú skupinu, ktorá nesie 0 až 4 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny 0, S, halogén, CHaIkyI, CN, N 02, CF 3, OH, Cptalkcxyskupina, C 4 alkoxykarbonyl, CO 2 H,aminoskupina, Claalkylaminoskupina, di(C 1.4 alkyl)aminoskupina, karbamoyl, Ar a COArR 21 znamená H, Cláalkyl, Cucykloalkyl, C 3.6 cykloalkyIC 15 alkyl, Cualkenyl, z ktorých ktorýkoľvek voliteľne nesie substituent vybraný zo skupiny halogén, CN, N 02, CF 3, OH, C 1 alkoxyskupina, Cpąalkoxykarbonyl, COZH, aminoskupina, Clnalkylaminoskupina, di(Calkyl)aminoskupina, karbamoyl, Ar a COAr alebo R znamená Ar alebo dve R b skupiny spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú naviazané, môžu zostaviť N-heterocyklylovú skupinu, ktorá nesie 0 až 4 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny 0, S, halogén, C,4 alkyl, CN, N 02, CF 3, OH, 2 Clzalkoxyskupina, Cmalkoxykarbonyl, COZH, aminoskupina, Cpąalkylaminoskupina, di(C 14 alkyl)aminoskupina, karbamoyl, Ar a COArAr znamená fenyl alebo heteroaryl, ktorý nesie l) až 3 substituenty vybrané zo skupiny halogén,Clzalkyl, CN, N 02, CF 3, OH, Cpmlkoxyskupina, Cmalkoxykarbonyl, amínoskupina, Cmalkylaminoskupina, di(Calkyl)an 1 inoskupina, karbamoyl, Cmalkylkarbamoyl a di(C,4 a 1 kyl)karbamoylalebo jej farrnaceuticky prijateľnú soľ.Ak sa premenná vyskytuje vo vzorci l alebo v jeho substituente viac než raz, jednotlivé výskyty tejto premennej sú navzájom nezávisle, ak to nie je špecifikované inak.Ako sa používa v tomto dokumente, výraz Cpxalkyl, kde x je celé číslo väčšie než l,znamená alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, kde počet stavebných uhlíkových atómov je v rozsahu 1 až x. Konkrétne alkylové skupiny zahmujú metyl, etyl, n-propyl,izopropyl a terc-butyl. Odvodené výrazy, ako napríklad CMaIkenyI, hydroxyCmalkyl,heteroarylC 1.6 alkyl, Cualkinyl a Cpgalkoxy, sa zostavujú analogickým spôsobom.Výraz Cwcykloalkyl, ako sa používa v tomto dokumente, znamená nearomatické monocyklické alebo kondenzované bicyklické uhľovodrkové kruhové systémy, ktoré zahmujú od 3 do 6 kruhových atómov. Príklady zahmujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl acyklohexenyl.Výraz CgzcykloalkylCmalkyl, ako sa používa v tomto dokumente, zahmuje cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl a cyklohexylmetyl.Výraz N-heterocyklyl, ako sa používa v tomto dokumente, znamená cyklický alebo polycyklícký systém z až do 10 kruhových atómov vybraný zo skupiny C, N, O a S, kde žiaden z týchto kruhov nie je aromatický a kde najmenej jeden kruhový atóm je dusík a naviazanie je prostredníctvom tohto kruhového dusíka. Výhodne N-heterocyklylové skupiny sú monocyklické systémy zo 4 až 6 členov, ako napríklad azetidinyl, pyrolídinyl, piperidinyl, piperazínyl, morfolinyl,tiomorfolinyl, imidazolídinyl, oxazolidinyl a tiazolidinyl.Výraz heteroaryl, ako sa používa v tomto dokumente, znamená cyklický alebo polycyklícký systém z až do 10 kruhových atómov, vybraný zo skupiny C, N, O a S, kde najmenej jeden z týchto kruhov je aromatický a obsahuje najmenej jeden kruhový atóm, ktorý je iný než uhlík. Výhodné heteroarylové skupiny sú monocyklické systémy z 5 alebo 6 členov, ako napríklad pyridinyl, pyridazínyl, pyrímídinyl, pyrazinyl, pyrolyl, furyl, tienyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl,tiazolyl, izotiazolyl, ímidazolyl, oxadiazolyl, triazolyl a tíadiazolylové skupiny. Ďalšie príklady heteroarylovej skupiny zahmujú tetrazol, l,2,4-triazín a 1,3,S-triazín.Pojem halogén, ako sa používa v tomto dokumente, zahrnuje tluór, chlór, bróm a jód, z ktorých fluór a chlór sú výhodné.Na použitie v medicíne môžu zlúčeniny vzorca I výhodne byt vo forme farmaceutický príjateľných solí, ale ine solí môžu byt užitočné pri príprave týchto zlúčenín alebo ich farmaceutický prijateľných solí. Vhodne farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa tohto vynálezu zahmujú kyslé adičné soli, ako napríklad solí tvorené s kyselinou chlorovodíkovou,sírovou, metánsulfónovou, fumárovou, maleínovou, jantárovou, octovou, benzoovou, šťaveľovou,citrónovou, vínnou, uhličitou alebo fosforečnou a kde zlúčeniny podľa tohto vynálezu nesú kyselinovú skupinu, sodné, draselné, vápenaté alebo horečnaté soli a soli tvorené s vhodnými organickými ligandmi, napríklad kvartéme amóniové soli alebo pyridíniové soli.Ak zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú najmenej jedno asymetrické centrum, môžu potom existovať ako enantioméry. Ak zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú dve alebo viaceré asymetricke centrá, môžu okrem toho existovať ako diastereoizoméry. Treba rozumieť, že všetky takéto izoméry a ich zmesi v akomkoľvek pomere sú zahmuté v pôsobnosti tohto vynálezu.Bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnost asymetrických centier, niektoré zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu existovať ako enantioméry na základe asymetrie molekuly ako celku. Treba rozumieť, že vtakýchto prípadoch oba enantioméry a ich zmesi v akomkoľvek pomere sú zahmute v pôsobnosti tohto vynálezu a že štruktúrne vzorce zobrazujúce molekuly tohto typu by mali predstavovať aj možné enantioméry, ak to nie je označené inak.V zlúčeninách vzorca I, Ar znamená voliteľne substituovaný fenyl alebo pyridyl,konkrétne voliteľne substituovaný fenyl alebo 3-pyridyl. Ar je výhodne vybraný zo skupiny-3 fenylová skupina substituovaná v 4-polohe halogénom, metylom alebo trifluórmetylom a fenylové skupiny substituované v 3- a 4-polohách halogénom.RH typicky znamená H, metyl alebo OH, výhodne H.Ak m je l, R a R výhodne oba neznamenajú Cmalkyl.Konkrétne hodnoty R 2 zahmujú H, fenyl, pyridyl, Cgagcykloalkyl (ako napríklad cyklopropyl, cyklobutyl a cyklopentyl), CgkcykloalkylCwalkyl (ako napríklad cyklopropylmetyl), CMalkeny (ako napríklad alyl), a lineárny alebo rozvetvený Cmalkyl, ktorý je voliteľne substituovaný s ca, Ar, OR, N(R) C 0218 alebo CON(R 2),.Ak Z znamená OR, R 2 vhodne znamená H, Ar (zvlášť pyrídyl), alkyl (ako napriklad metyl, etyl, propyl alebo butyl), alebo substituovaný alkyl (zvlášť CHzAr, ako napríklad benzyl alebo pyridylmetyl).Ak Z znamená CON(R 2)2, R 2 skupiny nezávisle znamenajú H alebo volíteľne substituovaný alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl alebo alkenyl, alebo spolu zostavia N-heterocyklylovú skupinu. Veľmi vhodne jeden R 2 znamená H a druhý znamená H, alkyl (ako napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, terc-butyl alebo 1-etylpropyl), alkenyl (ako napríklad alyl), cykloalkyl (ako naprlklad cyklopropyl, cyklobutyl alebo cyklopentyl), cykloalkylalkyl (ako napríklad cyklopropylmetyl) alebo substituovaný alkyl (ako napríklad alkyl substituovaný s Ar, zvlášť Z-pyrídyletyl, 3-(imidazol-1-yl)propyl alebo 2-fenyletyl alebo alkyl substituovaný s CF 3, com, alebo C 0 N(R 2 °)2, zvlášť 2,2,2-trifluóretyl, metoxykarbonylmetyl alebo karbamoylmetyl). Altematívne, dve R 2 skupiny zostavia N-heterocyklylovú skupinu, ako napríklad morfolín, tiomorfolín, tiomorfolín-Ll-dioxid, 4-metylpiperazín, 4-fenylpiperazín,piperidín, 4-hydroxypiperidín alebo piperídĺn, ktorý je substituovaný v 3- alebo 4-polohe s COZRZ a/alebo C 14 alkyl, zvlášť 3- alebo 4-karboxypiperidín, 3- alebo 4-etoxykarbonylpiperídín, 3 karboxy-3-metylpiperidín a 3-etoxykarbonyl-3-metylpiperidínPríklady jednotlivých zlúčenín podľa vzorca I sú poskytnuté v nasledujúcej častí Príklady.Zlúčeniny vzorca I majú aktivitu ako modulátory spracovania APP pomocou y-sckretázy.Tento vynález tiež poskytuje farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú jednu alebo viaceré zlúčeniny vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli a farmaceuticky prijateľný nosič. Výhodne sú tieto prípravky v jednotkových dávkových formách, ako napríklad tablety, pilulky,kapsuly, prášky, granuly, sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie, dávkované aerosóly alebo kvapalné spreje, kvapky, ampuly, transdermálne náplasti, auto-injekčné zariadenia alebo čapíky na orálne, parenterálne, intranazálne, sublingválne alebo rektálne podávanie, alebo na podávanie pomocou inhalácie alebo insuflácíe. Na prípravu tuhých prípravkov, ako sú napríklad tablety, sa hlavná aktívna zložka zmieša s farmaceutickým nosičom, ako napriklad konvenčne tabletujúce zložky, známe odbomíkom v tejto oblasti, napríklad ako je opísané V WO 01/70677, a upravené do jednotkových dávkových foriem. Typické jednotkové dávkové formy obsahujú od 0,1 do 500 mg,napríklad l, 2, 5, 10, 25, 50, 100 alebo 200 mg, aktívnej zložky. Tablety alebo pilulky nového prípravku sa môžu obalít alebo inak upraviť, aby sa poskytla dávková forma poskytujúca výhodu predĺženého pôsobenia., ako je opísané napríklad v W 0 01/70677.Kvapalné formy, v ktorých nové prípravky podľa tohto vynálezu môžu byť včlenené na podávanie orálne alebo pomocou injekcie, zahmujú vodné roztoky, vhodne ochutené sirupy, vodné alebo olejové suspenzie a ochutené emulzie s jedlýmí olejmi, ako je opísané v W 0 0/70677.Tento vynález tiež poskytuje zlúčeninu vzorca l alebo jej farmaceuticky prijateľnú soľ na použitie na výrobu lieku na liečenie. Výhodne sa liečia stavy spojené s deponovaním B-amyloidu. Výhodneje týmto stavom neurologická choroba, ktorá je spojená s B-amyloidovou depozíciou, ako je napríklad Alzheimerova choroba.Tento vynález ďalej poskytuje použitie zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu Alzheimerovej choroby.Je tu tiež opisaný spôsob liečenia subjektu postihnutého alebo náchylného k Alzheimerovej chorobe, ktorý zahmuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva zlúčeninyvzorca I alebo jej fannaceuticky prijateľnej soli.Na liečenie alebo prevenciu Alzheimerovej choroby je vhodná dávková hladina asi 0,01 až 250 mg/kg za deň, výhodne asi 0,05 až 100 mg/kg za deň, a zvlášť asi 0,1 až 50 mg/kg telesnej hmotnosti za deň. Tieto zlúčeniny môžu byť podávané v režime l až 4 krát za deň. V niektorých prípadoch sa však môžu použiť dávky mimo týchto hranic.Zlúčeniny vzorca I, v ktorých m je 0 a Z je COZRZ alebo CON(R 2)2, môžu byť pripravené kopulovaním karboxylovej kyseliny (l) s R 2 OH alebo HN(R 2)2, 11kde Arl, Ar), R a R majú rovnaké významy, ako je uvedené skôr. Môže sa použiť ktorákoľvek zo štandardných technik kopulácie, vrátane použitia kopulačných činidiel, ako napríklad dimetylaminopyridínu, hydroxybenzotriazolu, dicyklohexylkarbodiimidu, karbonyldiimidazolu a podobne. V jednom výhodnom spôsobe sa kyselina konvertuje na zodpovedajúci chlorid kyseliny (napriklad pomocou opracovania s oxalylchloridom V DMF roztoku) a reaguje priamo s požadovaným nukleofilom. V ďalšom výhodnom spôsobe sa kyselina konvertuje na aktívny esterový derivât, ako napríklad pentafluórfenolový ester (napríklad kopulovaním s fenolom v prítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu), a tento medziprodukt reaguje s požadovaným nukleofilom.Kyseliny (l) sú dostupné pomocou hydrolýzy esterov (2), typicky za alkalických podmienok, ako napríklad opracovanie s LiOH V etanolovom roztokukde R 2 znamená alkyl, ako napríklad metyl alebo etyl, a Arl, A 12 a R majú rovnaké významy, ako je uvedené skôr.Tieto estery (2) sú dostupné pomocou redukcie alkylidénových derivátov (3), po ktorej voliteľne nasleduje alkylácia s (CMaIkyD-L, kde L je odchádzajúca skupina (zvlášť bromid alebojodid), ked R je iný než H Arzcncogŕ Aŕso,

MPK / Značky

MPK: C07D 213/00, C07C 317/00, C07D 295/00, A61K 31/095, C07D 211/00, A61P 25/00, C07D 233/00

Značky: nové, cyklohexylsulfóny

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/22-e3052-nove-cyklohexylsulfony.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Nové cyklohexylsulfóny</a>

Podobne patenty