Spôsob výroby častíc

Číslo patentu: E 17622

Dátum: 19.02.2004

Autori: Kaerger Joerg Sebastian, Price Robert

Je ešte 14 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

EP l 610 878 B 1 Spôsob výroby častíc Popis0001 Tento vynález sa týka spôsobu výroby častíc a samotných častíc. Tento vynález má osobitné uplatnenie v oblasti farmaceutických receptúr, najmä inhalačných receptúr,a v oblastí agrochemických receptúr, najmä suspenzií na kvapalnej báze.0002 Dostupných je veľa liekov na liečbu pacientov sastmou alebo inými poruchami dýchania. Jedným z preferovaných spôsobov podávania takýchto liekov je inhalácia, aje dostupných veľa rôznych typov inhalátorov, najmä inhalátory spresným dávkovaním,nebulizátory a inhalátory suchého prášku.0003 Pri správaní sa častíc použitých vo farmaceutickej receptúre môžu hrať podstatnú úlohu ich veľkosť apovrchové vlastnosti. Terapeutická účinnosť inhalátorov spresným dávkovaním na báze suspenzie a inhalačné receptúry vo forme suchého prášku sú zásadným spôsobom závislé na fyzikálnych vlastnostiach inhalovaných častíc. Vo všeobecnosti relatívne malé častice liečiva sú unášané nosnými časticami oveľa väčšej veľkosti. Pri inhalácii sú menšie častice liečiva strhávané z nosných častíc avnášané do pľúc. Interval veľkosti častíc tuhej aktívnej zložky ovplyvňuje osobitným spôsobom účinnosť receptúry. Napríklad ideálna veľkosť častice na prenos BZ-agonistu je 6 m a pre peptidy 0,5 až 2 m. Veľkosť častice môže ovplyvniť aj terapeutickú účinnosť foriem farmaceutického dávkovania tuhých častíc, lebo veľkosť častice mení profily rozpustnosti málo rozpustných častí liečiva pre perorálne podávanie. Preto je žiaduca schopnosť produkcie častíc liečiva určených pre farmaceutickú receptúru s úzkym íntervalom rozdelenia veľkosti častice okolo jej veľkosti ideálnej z hľadiska terapeutickej účinnosti.0004 WO 02/089942 popisuje spôsob výroby kryštalických častí, kde je roztok požadovanej látky zmiešaný santirozpúšťadlom avýsledná zmes sa vystaví ultrazvuku o vysokej intenzite, aby sa vyvolala tvorba kryštálov.0005 Vo všeobecnosti sa častice liečiva do inhalátorov vyrábajú mechanickou mikronizáciou, kde protiľahlć prúdy stlačeného vzduchu vedú k vzájomným zrážkam častíc,čím vznikajú menšie častice. Častice vyrobené mechanickou mikronizáciou sú nepriaznivo ovplyvnené takýmto procesom svysokou energiou avýsledné častice vykazujú zvýšené povrchovú drsnosť, voľnú povrchovú energiu, elektrický náboj a najmä mieru kryštalických porúch. Predpokladá sa, že oblasti s poruchami sa primárne vyskytujú na povrchoch častíc asú metastabilnć. Za určitých podmienok, najmä pri expozícii vpodmienkach zvýšenej teploty alebo vlhkosti, amorfné oblasti povrchu častíc môžu prechádzať procesom rekryštalizácie, čo môže viesť kzhlukovaniu častíc. Atak je stabilita aefektivita častíc liečiva počas skladovania a manipulácie ovplyvnená účinkami procesu mechanickej míkronizácie. Navyše, mechanická mikronizácia neumožňuje ovplyvňovanie povrchových vlastností častíc. Preto je potrebný proces, ktorý umožní väčšiu kontrolu nad veľkosťou častíc a jej rozložením aktorý produkuje častice, ktoré sú stabilne počas skladovania a manipulácie.0006 Altematívne spôsoby výroby častíc liečiv sú tvorba kvapôčkového aerosólu z roztoku liečiva a následné sušenie kvapôčok rozprašovaním tak, aby zostali vtuhom skupenstve.Nevýhodou technológie sušenia rozprašovaním je, že častice majú väčšiu tendenciu byť na 100 amorfnými ako kryštalickými, keďže tuhnutie je rýchle. Na získanie častíc sa používalo aj sušenie vymrazovaním, ale aj v tomto prípade rýchle tuhnutie viedlo k vzniku amorfných častíc. 0007 Agrochemické receptúry sa bežne aplikujú postrekom, pričom obvyklou receptúrou je postrek na báze vody. Jedným typom receptúr je suspenzia tuhých častíc obsahujúca agrochemicky aktívnu zložku (obvykle nerozpustnú vo vode) v kvapalnom médiu, obyčajne spočiatku forrnulovaného ako koncentrát (suspenzný koncentrát), ktorý sa pred použitím vo forme spreja rozriedi. 0008 Tento vynález predstavuje spôsob výroby častíc pozostávajúci z nasledujúcich krokovi) výroba roztoku požadovanej látky vo vhodnom rozpúšťadleiii) zber kvapôčok aerosólu do nádoby obsahujúcej médium, v ktorom sa daná látkaiv) aplikácia ultrazvuku na kvapôčky dispergované vtomto médiu tak, aby nastalakryštalizácia danej látky. 0009 Spôsob podľa vynálezu môže byť použitý na prípravu ľubovoľnej rozpustnej látky. Môže byť napríklad použitý na prípravu častíc vhodných na použitie vo farmaceutickej receptúre, napríklad ľubovoľnej rozpustnej afarmaceuticky akceptovateľnej látky vrátane tak farmaceutický aktívnych zložiek ako aj farmaceutických excipientov, aje využiteľný najmä na výrobu častíc liečiv. V ďalšom preferovanom využití môže byť spôsob podľa tohto vynálezu použitý na prípravu častíc vhodných na použitie v agrochemickej receptúre môže byť použitý na prípravu častíc ľubovoľnej rozpustnej a agrochemicky aktívnej látky, najmä na použitie vo vyššie uvedených typoch agrochemických receptúr. Pretoje látka, z ktorej sa častice pripravujú pomocou spôsobu podľa tohto vynálezu, predovšetkým farmaceutický akceptovateľné alebo agrochemicky aktívna, hoci je možné použiť aj iné typy látok. 0010 Na tvorbu aerosólu je možné použiť akýkoľvek rozprašovací systém na báze aerosólu. Dobre známe sú rôzne systémy na tvorbu aerosólu. Aerosól môže byť vytváraný napríklad z požadovanej látky rozpustenej vo vhodnom rozpúšťadle elektrohydrodynamickým striekaním, rozprašovačom na princípe vzduchu pod vysokým tlakom alebo inými generátormi aerosólov, vrátane pneumatických systémov, rotačných systémov (s rotujúcou hlavou), striekacích trysiek, nebulizátorov, pohonných systémov odparovanía, piezoelektrických meničov a ultrazvukových meničov. 0011 Podľa tohto vynálezu regulácia vlastností aerosólu umožňuje kontrolu povahy generovaných častíc. Aerosól má obvykle kvapôčky rádovo mikrometre veľké a jeho produkcia je regulovaná tak, aby jeho kvapôčky boli v intervale veľkostí primeranom pre produkciu častíc vhodných na požadovaný účel. Proces je však možné použit aj na prípravu častíc rádovo nanometre veľkých v takom prípade je nutne vytvárať kvapôčky aerosólu rádovo nanometre veľké. 0012 Veľkosť a miera disperzie kvapôčok aerosólu zásadným spôsobom ovplyvňuje veľkosť amieru disperzie častíc, napr. častíc liečiva, vyprodukovaných spôsobom podľatohto vynálezu. Preferovaná veľkosť kvapôčok je od 10 nm do l mm, najmä od 1 m do 200 m, a najlepšie od 1 m do 50 m a môže napríklad byt regulovaná zmenou priemeru trysky, cez ktorú sú kvapôčky tryskané. Ak sa požadujú častice o veľkosti nanometrov,uprednostnia sa aerosólové kvapôčky od l 0 nm do l m. Miera polydisperzie kvapôčok je podľa možnosti V intervale požadovanej miery disperzíe požadovaných kryštalických častíc. Je možné urobiť primerané meranie stupňa disperzíe pomocou štandardných postupov, ako napríklad laserové meranie rozptylu svetla.0013 V čase od vytrysknutia kvapôčok z generátora aerosólu po moment, kedy kvapôčky dosiahnu povrch nerozpúšťajúceho média sa znich odparuje rozpúšťadlo. Tým sa zloženie kvapôčok mení od momentu ich vzniku po ich nahromadenie sa v nerozpúšťajúcom médiu. Odparovanie roztoku zvyšuje koncentráciu žiaducej látky v kvapôčke a táto môže byť v čase, keď dosiahne povrch nerozpúšťajúceho média, superpodchladenou taveninou žiaducej látky. Vo všeobecnosti podiel žiaducej látky v kvapôčkach môže byt 100,napríklad 100 molekúl liečiva v čase, keď dosiahne nerozpúšťajúce médium, zatial čo zvyšné kvapôčky budú obsahovať tak molekuly žiaducej látky ako aj molekuly rozpúšťadla. Kvapôčky s vysokou koncentráciou žiaducej látky dávajú častice, ktoré sú guľatejšie ako častice získané ako kryštály pomocou rastu kryštálov z presýtených roztokov. Podľa možnosti sa regulujú parametre procesu tak, aby pri dosiahnutí povrchu nerozpúšťajúceho média bolo v každej kvapôčke najmenej 80 hmot. žiaducej látky, ešte lepšie aspoň 90 hmot. a najlepšie aspoň 95 hmot. žiaducej látky v každej kvapôčke.0014 Zmena koncentrácie požadovanej látky v roztoku pripravenom podľa kroku (i) spôsobu podľa tohto vynálezu ovplyvňuje výslednú veľkosť častice. Keďže nárast koncentrácie zvyšuje počet molekúl žiaducej látky v kvapôčke, veľkosť výslednej častice rastie s koncentráciou teda koncentrácia môže byť vybratá na reguláciu veľkosti produkovaných častíc. Koncentrácia požadovanej látky v roztoku použitom na tvorbu aerosólu je podľa možnosti aspoň 0.1 mg/ml, lepšie 10 až 500 mg/ml a najlepšie 50 až 200 mg/ml.0015 S rastom koncentrácie klesá množstvo rozpúšťadla v kvapôčkach a zvyšuje sa podiel kvapôčok, z ktorých sa pri hromadení rozpúšťadlo vyparilo úplne.0016 Rozsah odparovania rozpúšťadla závisí aj od teploty roztoku, teploty trysky a teploty počas odparovania, vzdialenosti medzi bodom tryskania kvapôčok a povrchom nerozpúšťajúceho média ako aj od typu použitého rozpúšťadla. So zvýšenou teplotou rastie rozsah odparovania rozpúšťadla. Čím väčšia je vzdialenosť bodu vytrysknutia kvapôčky od povrchu nerozpúšťajúceho média, tým viac rozpúšťadla sa odparí. A tak je mieru odparovania rozpúšťadla možné menit aj zmenou tejto vzdialenosti.0017 Preto môžu teplota, rozpúšťadlo a separačná vzdialenosť byť Volené so vzájomným zreteľom tak, aby sa dosiahli podmienky primerané pre vhodné odparovanie.0018 Samozrejme, skutočne použité rozpúšťadlo tiež určuje, ako rýchlo prebieha jeho odparovanie. Vhodné rozpúšťadla závisia na rozpustnosti látky, ktoráje predmetom záujmu,v konkrétnom rozpúšťadle, medzi ktoré patria tie, ktoré uvádza Tabuľka l.0019 Ine vhodné rozpúšťadlá môžu byť priemyselný lieh denaturovaný metanolom,ízopropanol, dimetylsulfoxid a vysoko prchave skvapalnene paliva vrátane n-butánu, propán,izobután, dimetyléter, freón l 2, l,1,1,2-tetrafluóretán, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán,chlórdifluórmetán, 2,2-dichlór- l , l , l -triñuóretán, l -chlór- l ,2,2,2-tetrafluóretán a hydrofluóralkány ako HFA-125 (pentafluóretán) a HFA-152 (diŕluóretán). Veľmi prchave rozpúšťadlá sa pravdepodobnejšie odparia úplne a vytvoria väčší podiel kvapôčok so 100 žiaducej látky v momente dosiahnutia povrchu nerozpúšťajúceho média. Je možné použiť zmesi ktorýchkoľvek rozpúšťadíel. Zmesi môžu byť napríklad použité na zvýšenie rozpustnosti žiaducej látky, napr. liečiva, v rozpúšťadle alebo na úpravu tlaku pár rozpúšťadla a teda rozsahu jeho odparovania z kvapôčok. Je možné použiť aj superkritické rozpúšťadlá ako superkritický C 02.0020 Rôzne faktory, ktoré ovplyvňujú odparovanic rozpúšťadla, budú tiež ovplyvňovať viskozitu kvapôčok a úprava teploty, separačnej vzdialenosti a použité rozpúšťadlo umožnia určitý stupeň regulácie parametrov viskozity kvapôčok. Viskozita aerosólových kvapôčok si vyžaduje starostlivú reguláciu, lebo musí byť dostatočne vysoká na to, aby kvapôčka pri dopade na povrch nerozpúšťajúceho média sa nerozstrekla ani neroztrieštila na menšie kvapôčky aani sa nezdeformoval jej guľovitý tvar. Ak dochádza knedostatočnému odparovaniu rozpúšťadla pred nahromadením kvapôčok v nerozpúšťajúcom médiu,kvapôčky môžu byť sploštene v porovnaní s guľovitejšími kvapôčkami, v ktorých sa odparilo všetko rozpúšťadlo včase, keď sú kvapôčky nahromadene vnerozpúšťajúcom médiu. Na druhej strane však viskozita musí byť dostatočne nízka na to, aby molekuly žiaducej látky voľne difundovali vkvapôčke tak, aby pri ich expozícii ultrazvukovou energiou boli molekuly schopné prekonať bariéru rýchlosti obmedzujúeu kinetickú tvorbu kryštalických zárodkov. Ak je viskozita kvapôčky väčšia ako viskozita spojená s teplotou

MPK / Značky

MPK: C30B 7/00, A61K 9/00, A61K 9/16, B01D 9/00

Značky: spôsob, výroby, částic

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/22-e17622-sposob-vyroby-castic.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob výroby častíc</a>

Podobne patenty