Potlačenie infekcií HI vírusom pomocou ľudskej krvnej plazmy, oxidovanej kyselinou chlórnou

Číslo patentu: E 10892

Dátum: 25.04.2003

Autor: Kehrel Beate

Je ešte 14 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Vynález sa týka oblasti liečiv na potlačenie infekcie hostiteľskej bunky HI vírusmi. Na tento účel sa poskytuje podľa vynálezu liečivo, ktoré obsahuje oxidované proteíny a oxidované peptidy, ako aj spôsob výroby takého liečiva a terapeutické možnosti použitia týchto liečiv. Vnasledujúcom sa oxidované proteíny a oxidované peptidy, získané spôsobom podľa nároku 1, súhrnne označujú výrazom oxP.0002 Ako je opísané v spisoch WO 02/22150 A 2 a W 0 02/32445 A 2, viažu sa oxP, ako je, ale nie obmedzene, immune defense aktiviertes antitrombín(lDA-ATIII), oxidovaný sérový albumín, oxidovaný ñbrinogén, na GP 120 Env proteín v obale HI vírusu. OxP sú schopné, ako je napríklad ukázané v spise W 0 02/22150 A 2 od nás pre IDA-ATIII, potláčať množenie HI vírusu V hostiteľskej bunke.0003 Vrámci predloženého vynálezu ukazujeme, že oxP sú schopné potlačiť kontakt medzi HI vírusom a hostitelskou bunkou, blokovať tvorbu syncytií zintikovaných a neinfikovaných obranných buniek a tým inhibovať infekciu už na Entry úrovni. S prekvapením bolo zistené, že na zamedzenie infekcii hostiteľskej bunky vplyvom HI vírusov nie sú nutné žiadne vyčistené oxidované proteíny a oxidované peptidy, ako je humánny sérový albumín, ale že oxidovaná krvná plazma už ako taká môže zabrániť infekcii na Entry hladine.0004 Aj keď existujú niektoré potentné antivírusové medikamenty, rozvinul sa HIV na pravú celosvetovú pandémiu a bol tak najdôležitejším infekčným ochorením. Viac ako 4 milióny ludí zomrú v súčasnosti v každom roku na toto ochorenie. Vzhľadom na to, že vsúčasnej dobe prípustné HIV medikamenty,ako sú inhibítory proteáz a inhibítory reverznej transkriptázy, nie sú schopné HIV z inñkovaných osôb úplne odstrániť, existuje naliehavá potreba nájsť nové0005 HIV infekcia/AIDS predstavuje jednu z najzávažnejších kriz vo vývoji ľudstva. Preto musí byt nájdený HIV medikament, ktorý by bol okrem všetkýchvedeckých požiadaviek jednak ľahko vyrobitelný a finančne dostupný a na druhej strane, aby bol ľahko dostupný pre ludí špeciálne v subsaharskej oblasti.0006 Tieto problémy boli vyriešené pomocou predloženého vynálezu,pretože tu predstavené oxP HIV infekcie blokujú už na najskoršej nástupnej rovine, oxP sú ľahko a lacno vyrobitelné (môže byt použitý priamo proteín z ľudskej plazmy) a tento spôsob môže byť uskutočňovaný nielen v špeciálnych0007 V zásade prenikajú obalené vírusy do svojej terčovej bunky tak, že sa membrána vírusu dostane do kontaktu s membránou cieľovej bunky a potom sa obe membrány tak priblížia, že splynú (fúzujú). Pre kontakt HIV-1 vírusu s hostiteľskou bunkou je potrebná väzba externe ležiaceho Env na receptor CD 4. Toto prebieha cez Env súčasť GP 120. GP 120 sa viaže potom na hlavné koreceptory CXCR 4 alebo CCR 5. Naviazanie GP 120 na svoje receptory vedie ku konformačnej zmene externého GP 120/GP 41 komplexu. Táto interakcia je základným predpokladom, ktorý umožňuje pripravu vírusového GP 41-Ntermínu, ktorý nakoniec vedie k fúzii membrán.0008 Faktor, ktorý môže čiastočne blokovat vírusový vstup, sú neutralizujúce protilátky, ktoré sú riadené priamo proti GP 120. Avšak neutralizujúce protilátky prírodných infekcií majú len obmedzenú efektivitu,pretože kHIV produkujú velmi velký počet rôznych variantov antígénov a dochádza po infekcii kobmedzujúcej klonálnej dominanicii HlV neutralizujúcich protilátok. Preto môžu nové HIV-1 varianty lahko uniknúť0009 Najnovšie poznatky ukázali, že nešpecifická, vrodená imunologická odpoveď je relevantná pre obranu proti HlV. Polymorfne zrnité neutrotilné Ieukocyty (PMNL) a monocyty sú, po stimulácii, virucidnéá voči HIV-1. Lipopolysacharid (LPS) - stimulácia, ktorá vedie koxidačnému vpádu leukocytov, spôsobuje blokádu vstupu HlV, bez zohladnenia vírusového(MPO). Klebanoff a jeho spolupracovníci ukázali, že stimulovaný PMNL upacientov s dedičnou deticíenciou enzýmu MPO mali zníženú virucidnú aktivitu. Prídavkom MPO by sa mohla znížená obranyschopnosť opäť rekonštituovať. Podľa súčasného stavu vedomostí sa predpokladá, že MPO produkt HOCI je sám antivírusovo správajúce sa agens. Expresia a uvoľňovanie MPO, ktorý produkuje HOCI, je in vivo striktne kontrolovaná. Volný HOCI predstavuje časť oxidačného stresu.0011 V rámci vynálezu sme teraz zistili, že proteíny a peptidy, ktoré prišli do kontaktu s HOCI, sa môžu transformovať na antivírusovú formu a tým HOCI má okrem známeho priameho účinku nepriamy účinok proti HlV-1.0012 Pre relevanciu tohoto druhu inhibície pre budúce terapeutické aplikácie HOCI, ktorá je produkovaná v zapálených tkanivách pomocou MPO,modiñkuje LDL a mnoho iných humánnych proteínov in vivo. HOCI modifikované proteíny môžu byť detegované pomocou špecifických monoklonálnych protilátok (NO 02/32445 A 2). Preto poskytuje štruktúrna zmena, ktorá je generovaná spracovaním pomocou HOCl, epitop, ktorý je už in vivo prítomný a je preto pre imunitný systém dobre známy. Preto by mali byťoxP in vivo tolerované.0013 Dodatočne spočívajú oxP na relatívne jednoduchej a s nepatrnýminákladmi spojenej chemickej modifikácii.0014 Prečo neprodukuje telo dostatok oxP in vivo, aby sa chránilo pred infekciou HIV Odpoveďou na túto otázku by mohlo byt pozorovanie, že sa funkcia neutrofilných Ieukocytov a monocytov u HIV infikovaných osôb na začiatku infekcie zhorší a že funkčné straty pozitívne korelujú0015 Úlohou predloženého vynálezu tak bola príprava liečiva, ktoré by HIV infekciu inhibovalo už na Entry úrovni, a ktoré by súčasne bolo možné jednoducho a cenovo výhodne vyrobiť a tým by bolo použiteľné tiež prepacientov takzvaného tretieho sveta.0016 Táto úloha bola vyriešená vypracovaním spôsobu výroby liečiva napotlačenie infekcie hostiteľskej bunky HI vírusmi, ktorý sa vyznačuje krokmia) príprava ľudskej krvnej plazmy b) oxidácia v zmesi obsiahnutých proteínov a peptidov pomocou HOCI.0017 Zatial čo v predchádzajúcich skúškach bol ukázaný účinok jednotlivých, vyčistených proteínov na väzbu Env proteínu na CD 4 proteín,teraz sa s prekvapením ukázalo, že sa infekcia hostitelskej bunky Hl vírusmi tiež potláča pomocou zmesi proteínov alebo sa dokonca môže úplne znemožniť. Obzvlášť sa môže tento účinok dosiahnuť tiež pomocou komplexu proteíny a/alebo peptidy obsahujúcej zmesi s viac ako jedným druhom proteínu,prípadne peptidu. Toto bolo prekvapivé, pretože sa dalo predpokladať, že proces výroby oxidovaných proteínov a/alebo peptidov, nutných na potlačenie infekcie hostitelskej bunky Hl vírusmi a/alebo na inhibíciu väzby Env proteínu na CD 4 proteín, pri oxidácii v takýchto komplexných zmesiach vplyvom docielenia chybných konformácií a vplyvom vedľajších reakcií je tak ovplyvnený, že účinnosť oxidovaných proteínov v takýchto zmesiach poklesnealebo sa úplne zruší.0018 V zmysle tohoto vynálezu je plnou krvou krv odobratá človeku 0019 a prípadne krv zmiešaná s vhodným koagulantom.0020 Vrámci predloženého vynálezu bolo zistené, ako je už vyššie uvedené, že oxP blokuje väzbu HIV-GP 120 na CD 4 a tak potláča prenikanie HIV dopcielovej bunky. Vzhľadom na to, že vírus je ale pre svoje rozmnožovanie závislý od preniknutia do hostitelskej bunky, nemôže sa ďalej rozmnožovat. Tvorba syncytií z HlV inñkovaných obranných buniek s neintikovanými obrannými bunkami nenastáva, takže ich úloha je ďalej vykonávaná a inñkované bunky môže ničiť.0021 Plazmové proteíny a plazmové peptidy sú tiež proteíny, prípadne peptidy, ktoré sú obsiahnuté vkvapaline, ktorá sa pri odstreďovaní alebo sedimentácii plnej krvi odsadí hore a z nich sú vyrobitelné proteíny, peptidy a proteínové, prípadne peptidové komplexy. Kplazmovým proteínom, prípadne plazmovým peptidom sa počíta obzvlášť sérový albumín, obzvlášť humánny sérový albumín a hovädzí sérový albumín, antitrombín, immune defense aktiviert antitrombín (IDA-ATlll), tibrinogén, zrážacie faktory a imunoglobulíny.

MPK / Značky

MPK: A61K 38/36, A61P 31/18, A61K 38/38, A61K 35/16

Značky: infekcii, chlórnou, krvnej, oxidovanej, ludskej, vírusom, pomocou, kyselinou, potlačenie, plazmy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/22-e10892-potlacenie-infekcii-hi-virusom-pomocou-ludskej-krvnej-plazmy-oxidovanej-kyselinou-chlornou.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Potlačenie infekcií HI vírusom pomocou ľudskej krvnej plazmy, oxidovanej kyselinou chlórnou</a>

Podobne patenty