Derivát 2-aminotiazolu alebo 2-aminooxazolu a 5-amino-1,2,4-oxadiazolu alebo 5-amino-1,2,4-oxatiazolu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Číslo patentu: 278810

Dátum: 04.03.1998

Autori: Valette Gerard, Bernat André, Herbert Jean-marc

Je ešte 14 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Derivát 2-aminotiazolu alebo 2-aminooxazolu a 5-amino-1,2,4-oxadiazolu alebo 5-amino-1,2,4-oxatiazolu všeobecného vzorca (I), kde A znamená atóm O alebo S, B znamená atóm C alebo N, Z1 znamená C1-4 alkylén alebo fenylén a Z2 znamená C14 alkylén, W znamená skupinu -NR1R2, kde R1 znamená H alebo C1-4 alkyl a R2 znamená H alebo C1-4 alkyl, alebo znamená skupiny -CONQ1Q2, alebo CSNQ1Q2, v ktorých Q1 a Q2 znamenajú nezávisle od seba H alebo C1-4 alkyl, alebo znamená skupiny -SO2Q3, alebo -COQ3, v ktorých Q3 znamená H alebo C1-4 alkyl, skupinu COOQ4, v ktorej Q4 znamená H alebo C1-4 alkyl, alebo benzyl, alebo R1 a R2 spoločne tvoria s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, nasýtený heterocyklický zvyšok ako morfolínový, pyrolidínový, piperidínový, piperazínový alebo 4-alkylpiperazínový zvyšok s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo W znamená N-oxid amínu vzorca NR1R2 alebo C 1-4 alkoxy, alebo C1-4 tioalkoxy skupinu, skupinu CONQ1 Q2 alebo CSN-Q1Q2, pyridyl, imidazolyl alebo COOQ5, kde Q5 znamená C 1-5 alkyl, R3 chýba, ak B znamená N, v prípade, že B znamená C, znamená R3 H alebo C 1-8 alkyl, alebo halogén, Ar1 znamená fenyl, prípadne substituovaný atómom halogénu, alkylom, alkoxyskupinou alebo tioalkoxyskupinou vždy C 1-4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou COOQ6 alebo COSQ6, kde znamená Q6 C1-4 alkyl, skupinu karboxamido, kyano, amino, acetamido, nitro alebo trifluórmetylovú skupinu, alebo znamená Ar1 tienylový zvyšok, furylový, indolylový, naftylový, benzylový alebo cyklohexylový zvyšok, alebo Ar1 a R3 spoločne tvoria skupinu vzorca (a), kde Xp rovnaké alebo rôzne znamenajú atóm H, alebo C 1-3 alkyl alebo atóm halogénu, q znamená 2 až 4 a np znamená 1 až 3, pričom atóm uhlíka fenylového zvyšku je viazaný v polohe 4 heterocyklického zvyšku, Ar2 znamená pyrimidinyl, chinolyl, izochinolyl, indolyl, izoindolyl, alebo pyridyl, vždy prípadne substituované C 1-3 alkylom alebo alkoxylom, alebo atómom halogénu, a ich farmaceuticky vhodné soli sú antagonistami faktora aktivujúceho krvné doštičky a vo forme farmaceutických prostriedkov použiteľné na liečbu rôznych ochorení, ako astmy, niektorých zápalových a alergických stavov kardiovaskulárnych a obličkových ochorení, ako aj antikoncepčné látky.

Text

Pozerať všetko

vynález sa týka nových derivátov Z-arninotiazolu alebo 2-aminooxazolu a 5-amíno-l,2,4-oxadiazolu alebo S-amino-LZA-oxatiazolu, spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov s antagonistickým účinkom proti faktoru aktivujúcemu krvné doštičky, ktoré ho obsahujú ako účinnú látku.V európskom patentovom spise č. 283390 sú opísané amino-Z-tiazolovć deriváty všeobecného vzorca, kde znamená R 2 napríklad aromatický zvyšok,R 3 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s l až 4 atómarniuhlíka a R 4 aminoalkylovú skupinu, v ktorej atóm dusíka ami noskupiny môže tvoriť časť heterocyklického zvyškuako pyridínového, pyrolidínového, piperidínovćho alebo piperazínovćho zvyšku.Tieto látky sú agonisty centrálnych muskarínových receptorov a majú stimulačný účinok pri cholínergnom prenose v centrálnom nervovom systéme.Vo francúzskom patentovom spise č. l 538 009 sú opísané 2-amino-4,5-difenyloxazolovć deriváty, ktoré sú na aminoskupine disubstituované hydroxyalkylovou alebo alkylovou skupinou a majú antítrombotickú účinnosť. Tiež deriváty, substituovanć alkylovou a hydroxyalkylovou skupinou, sú opisanć v DE-2 518 882 ako látky s protizápalovým účinkom.Z derivátov 2-amino-4-fenyl-1,2,4-tiazolu je možné uviesť antimalaricke látky, ktoré boli opisané v publikácii J. Het. Chem. 10, 611 (1973). V týchto látkach je aminoskupína substituovaná dialkylaminoalkylovým zvyškom alebo tiadíazolylovým zvyškom. Podobne deriváty sú opísané v CH-497453 ide o anestetickě látky, ktoré sú na aminoskupine substituovane alkylovým alebo aminoalkylovým zvyškom.Z 2-amino-4-fenyl-l,2,4-oxadiazolových derivátov je možné uviesť anestetické a vazodilatačnć látky, opisane vo FR-Z 148 430. Tieto zlúčeniny sú disubstituované na aminoskupinu dialkylaminoalkylovými skupinami.Podstatou vynálezu sú zlúčeniny, ktore nemajú žiaden z uvedených účinkov, sú však antagonisty faktom,aktívujúceho krvne doštičky (PAF-acéter). Sú to nové 2-aminotiazolovć alebo 2-aminooxazolovć a S-amino-LZA-oxadiazolovć alebo S-amino-LZA-oxatiazolové deriváty všeobecného vzorca (I)A znamená atóm kyslíka alebo siry, B znamená atóm uhlíka alebo dusíka, Z 1 znamená alkylćnový zvyšok s l až 4 atómami uhlíka alebo fenylénový zvyšok, Z 2 znamená alkylćnový zvyšok s l až 4 atómami uhlíka, W znamená skupinu -NR,R 2, kde R 1 znamená a tóm vodíka alebo alkyl s l až 4 atómami uhlí ka a R 2 znamená atóm vodíka alebo alkyl s lznamenajú nezávisle od seba atóm vodíka ale bo alkyl s l až 4 atómami uhlíka, ďalej skupi ny -SOZQ, alebo -COQg, V ktorých Q znamenáalkyl s l až 4 atómami uhlíka, skupinu CO 0 Q 4, v ktorej Q znamená alkyl s l až 4 ató mami uhlíka alebo benzyl aleboviazané, nasýtený heterocyklický zvyšok akomorfolínový, pyrolidínový, piperidínový, pipe razínový alebo 4-alkylpiperazínový zvyšok s laž 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo Wznamená N-oxid amínu vzorca NRlRz aleboznamená W alkyloxyskupinu alebo tioalko xyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinuCONQIQ alebo CSNQ 1 QZ, pyridyl, imida zolyl alebo COOQ 5, kde Qs znamená alkyl s laž 5 atómami uhlíka, R 3 chýba, ak B znamená atóm dusíka, v pripade,že B znamená atóm uhlíka, znamená R, atóm vodíka, alkyl s l až 8 atómamí uhlíka alebo atóm halogénu, Ar. znamená fenyl, prípadne substituovaný atómom halogénu, alkylovým zvyškom, alkoxyskupinou alebo tioalkoxyskupinou vždy s l až 4 atómami uhlíka hydroxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou C 0006 alebo C 0 SQ 5, kde znamená Qć, alkyl s l až 4 atómami uhlíka,karboxamidoskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, acetamidoskupinu, nitroskupinu alebo triiluórmetylovú skupinu alebo znamená Ar,tienylový zvyšok, furylový, indolylový, naftylový, benzylový alebo cyklohexylový zvyšok aleboXp rovnaké alebo rôzne znamenajú atóm vodíka, alkyl s l až 3 atómarni uhlíka alebo atóm halogénu, q znamená číslo 2 až 4 anp znamená číslo l až 3, pričom atóm uhlíka fenylového zvyšku je viazaný vpolohe 4 heterocyklického zvyšku, Ar znamená zvyšok dusíkatćho aromatickćho heterocyklického kruhu, pyrimidinyl, chinolyl, izochinolyl,indolyl, izoindolyl, alebo pyridyl, vždy prípadne substituovaně alkylovým alebo alkoxylovým zvyškom vždy s l až 3 atómami uhlíka alebo atómom halogénu, Rlakvynález sa týka tiež solí týchto zlúčenín s kyselinami alebo zásadami.Alkylovć, alkylénové, alkoxylové a tioalkoxylové zvyšky môžu byť priame alebo rozvetvené.Výhodné sú soli s kyselinami a zásadami, prijateľné z farmaceutického hľadiska, ale i ďalšie solí, ktoré umožňujú izoláciu zlúčenín všeobecného vzorca (I) a hlavne ich čistenie.Z výhodných zlúčenín je možné uviesť tie látky, v ktorých B znamená atóm uhlíka a obzvlášť tiazolové deriváty, v ktorých Ar. znamená fenylový zvyšok, substituovaný aspoň v polohe orto- alebo tie zlúčeniny, v ktorých Ar, znamená fenylový zvyšok bez substituentu v polohe orto a R 3 znamená atóm halogénu alebo alkylový zvyšok s l až 3 atómami uhlíka. W znamená výhodne alkoxyskupinu alebo tioalkoxyskupinu vždy s l až 2 atómami uhlíka alebo skupinu -NRlRz, kde R 1 a R znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylový zvyšok s l až 4 atómami uhlíka alebo tvorí uvedená skupina nasýtený heterocyklický zvyšok, Z znamená výhodne etylénový alebo propylénový zvyšok.Výhodnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca (I) je možno vyjadriť všeobecným vzorcom (II)R,/ R 1 kde R, a R 2 znamenajú atóm vodíka zdebo alkyl s l až 3 ató mami uhlíka alebo tvoria s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, pyrolidinylový alebo piperidí nový zvyšok,Z 2 znamená skupinu -CHl alebo CHCH 3,R, znamená atóm vodíka aArl znamená fenylový zvyšok s aspoň jedným substituentom v polohe orto alebo R, znamená atóm chlóm alebo brómu alebo alkylový zvyšok s l až 6 atómami uhlíka a Ar, znamená fenyl, prípadne substituovaný atómom halogénu alebo alkylovou skupinou alebo alkoxyskupinou, vždy s l až 4 atómami uhlíka a n znamená celé číslo 2 alebo 3. Obzvlášť výhodné zlúčeniny je možné vyjadriť všeobecným vzorcom (III)R 3 znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu ako chlóru alebo brómu, R znamená atóm vodíka alebo metyl, X znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka aR. a R 2 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkyl s l až 3 atómami uhlíka alebo tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, pyrolidinylový alebo piperidínový zvyšok alebo py 10Z výhodných zlúčenín je možné uviesť najmä nasledujúce zlúčeniny N-N,N-2-dimetylaminoetyl-N-3-pyridylmetyl-2-amino-4-(2,4,6-triizopropyl-fenyDtiazol,N-N,N-2-dimetylaminoety 1-N-3-pyridylmetyl-2-amino-4-(2,4,6-trimety 1 fenyl)-tíazol,N-N,N-2-dimetylamin 0 etyl-N-3-pyridylmetyl-2-amino-4-(2,4-dichlórfenyD-S-metyltiazol a -oxazol a N-N,N-2-dimety 1 arninoetyl-N-3-pyridylmetyl-2-amino-4-(2,4,ó-uiizopropylfenyh-S-chlór (alebo bróm)tíazol.Ďalším predmetom vynálezu je spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I).Tieto látky je možné získať reakciou sekundámeho amínu všeobecného vzorca (IV), v ktorom jednotlivé symboly majú uvedený význam s heterocyklickou zlúčeninou všeobecného vzorca (V), v ktorom jednotlivé symboly majú uvedený význam až na substituent X, ktorý má nukleofóbnu povahu, ako halogén alebo sulfonát podľa schémy a)(v) (rv) (U Výhodným významom pre R 3 je atóm halogénu, Arl,Ar a W môžu byť v prípade reaktívnych funkčných skupín chranené bežným spôsobom. V prípade, že A znamená atóm kyslíka alebo siry a B znamená atóm uhlíka, znamená X výhodne atóm brómu a reakcia sa vykonáva v aprotickom rozpúšťadle, zvyčajne nepolárnej povahy, napríklad alifatickom alebo aromatickom uhľovodíku, výhodne za prítomnosti bázy na neutralizáciu vznikajúcej kyseliny. V prípade, že A znamená atóm kyslíka alebo siry a B znamená atóm dusíka, je výhodným významom pre X atóm chlóru a reakcia sa vykonáva v ínennom rozpúšťadle, napríklad alkohole, alifatickom alebo aromatíckom uhľovodíku, ketóne alebo V chlórovanom rozpúšťadle, ako metylénchloride.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je tiež mďmé pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (V) v dvoch stupňoch tak, že sa najprv nechá reagovať primámy amín všeobecného vzorca Arz-ZZNHZ alebo W-Zj-NH a potom zodpovedajúci halogenid alebo sulfonát všeobecného vzorca W-ZI-Y alebo Arz-Zz-Y so sekundámym amínom, výhodne za prítomnosti bázy. V prípade, že A znamená atóm kyslíka a B znamená atóm dusíka, môže v prvom stupni v zlúčeníne V znamenať X skupinuV prípade, že zlúčenina všeobecného vzorca (l) obsahuje ako heterocyklický zvyšok tiazolový zvyšok, je tiež možné priamo pripraviť vhodne substituovaný aminotiazolový derivát ~ reakciou vhodne substituovanej tiomočoviny a a-halogenovaným ketónom, alebo- reakciou sekundámeho amínu s oL-tiokyanátketónom podľa reakčnej schémy b)W, R 3, Z 1, Z 2, Ar. a Ar majú rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci (I), s výnimkou atómu halogćnu V prípade R alebo W, pričom V pripade, že Arl a Ar znamenajú reaktívnu skupinu, sú tieto skupiny chránené, X znamená atóm halogćnu, hlavne chlóru alebo brómu, výhodne brómu,alebo podľa reakčnej schémy c)W, R 3, Z 1, Z 1, Ar a Ar majú význam uvedený vo Vzorci(I) s výnimkou atómu halogénu pre R alebo W a V prípade, že Ar a Ar znamenajú reaktívne skupiny, sú tieto skupiny chránené zvyčajným spôsobom.Pri reakcii b) je možné použiť zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) po zavedení ochrannej skupiny na karbonylovú skupinu Vo forme acetalovej skupiny, táto skupina sa po kondenzácii opäť odstráni. Reakčne podmienky pre tento typ reakcie bolí všeobecne opísané v publikácii G. Vemin, Heterocyclic compounds 34, (l), 165 až 269Reakcia sa obzvlášť výhodne vykonáva V polámom rozpúšťadle pri teplote 40 až 100 °C. Z vhodných rozpúšťadiel je možné uviesť alkoholy, ako etanol, metanol alebo izopropanol, alifatieké kyseliny, ako kyselinu octovú, nitrily ako acetonitril, étery ako dioxan alebo tetrahydrofuran. Výhodne sa do reakčného prostredia pridáva silná kyselina na urýchlenie priebehu reakcie vzhľadom na to, že V kyslom prostredí nedochádza k degradácii tiomočoviny všeobecného vzorca (VI).V prípade reakcie c) sa reakcia zlúčenín všeobecných vzorcov (IV) a (VIII) vykonava za miešania V inertnom rozpúšťadle, napríklad alifatickom alebo aromatickom uhľovodíku niekoľko hodín pri teplote miestností, napríklad 20 °C až teplote varu zvoleného rozpúšťadla pod spämým chladičom, výhodne sa reakcia vykonáva pri teplote V rozmedzí 60 až 110 °C.V prípade, že zlúčeniny všeobecných vzorcov (IV) až(VIII) obsahujú funkcie, ktoré môžu reagovať za reakčných podmienok, použitých na výrobu zlúčenín Všeobecného vzorca (I), je potrebné ich predbežne chrániť. Napríklad V prípade, že W znamená skupinu -NRIRZ a R,a/alebo R 2 znamená atóm vodíka, je možné amínovú funkciu blokovať prevedením na karbamát, hlavne naviazanim terc.-butoxykarbonylovej skupiny, ktorú je možné po skončení reakcie ľahko odstrániť pôsobením bezvodej kyseliny, napríklad kyseliny triíluóroctovej alebo chlorovodíkovej. V pripade, že An, Ar alebo W obsahujú kyslú skupinu, je možné previesť túto skupinu na ester naviazaním alkylového zvyšku s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorý sa potom hydrolyzuje zvyčajným spôsobom V zásaditorn alebo kyslom prostredí. V prípade, že Ar alebo A 12 obsahujú primàmu aminoskupinu, je možné túto skupinu previesť na acetamidovú skupinu, ktorá sa potom hydrolyzuje v kyslom alebo zásaditom prostredí.-NRjRz, V ktorej R 2 znamená niektorú zo skupín CONQ,Q 2, CSNQ 1 Q 2, SOZQ alebo COQ 3, je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (l) pripraviť zo zodpovedajúcich zlúčenín, V ktorých R znamená atóm vodíka.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), V ktorom R 3 znamená atóm halogénu, je možné pripraviť pôsobením halogénu, napríklad C 12, Br alebo Cl na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (I), V ktorom R, znamená atóm vodíka, hlavne sa použije postup, ktorý bol pre tiazolové deriváty opísaný V publikácii J. Am. Chem. Soc. 68, 453 až 458 (1946).Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné izolovať z reakčného prostredia a čistiť zvyčajným spôsobom s využitím ich fyzikálno - chemických vlastností, hlavne ich bázickej povahy. Niektoré z Výsledných látok majú olejovitú povahu a je teda výhodné ích izolovať vo forme adičnej soli s anorganickou alebo organickou kyselinou, prípadne ako hydráty alebo solváty. Soli je možné pripraviť tak, že sa pôsobí kyselinou na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) V roztoku V rozpúšťadle, napríklad V alkohole alebo v eteri a Vzniknutá soľ sa izoluje vyzrážaním alebo odparením rozpúšťadla. Na sol je možné previesť všetky aminoskupiny V molckule alebo iba niektoré, čo závisí od použitej kyseliny a od reakčných podmienok.Aminoskupinu je možné previesť na N-oxíd pôsobením vhodného oxidačného čínidla, hlavne pôsobením Z-(fenylsulfonyl)-3-fenyl-oxaziridinu spôsobom podľa publikácie J. Org. Chem. 53, str. 5856 (1988).Za uvedených podmienok nedochádza k oxidácíi dusíkového atómu v heterocyklickom zvyšku a atómu dusíka, ktorý tvorí časť substituentu Arz.Väčšina zlúčenín všeobecných vzorcov (IV) až(VIII) sa bežne nedodáva a niektoré z týchto zlúčenín sú nové,je Však možné ich pripraviť známymi postupmi alebo postupmi analogickými na výrobu známych zlúčenm.sekundárne a.rníny všeobecného vzorca (IV) je možne pripraviť z primárnych amínov všeobecných vzorcov Arz-Zz-NH alebo W-Zl-NHZ, v ktorých sú reaktívne skupiny prípadne chránenéprimámym amínom vzorca Arz-Zz-Y alebo W-Zl-Y,V ktorom Y znamená sulfonatovú skupinu -ZSO 3- V ktorej Z znamená alkyl s l až 4 atómami uhlíka alebo fenyl, prípadne substituovaný,- kondenzáciou primárneho amínu s ketónom alebo aldehydom za prítomnosti dehydratačného prostredia s následnou redukciou vytvoreného amínu zvyčajne tak, že sa pôsobí hydridom kovu alebo vodíkom za prítomnosti katalyzátora, napríklad paládia podľa reakčnej schémy d)-CHR 5 R 6 znamená -Z 2 Ar 2,spôsobom podľa publikácie Methoden Org. Chemie IVKetóny všeobecného vzorca (VII) je možne pripraviť halogenáciou ketónov všeobecného vzorca ArlCOCHzRg, z ktorých rad sa bežne dodáva alebo ich možno pripraviť Friedel - Craftsovou reakciou medzi ArlH a R 3 CH 2 COCl za prítomnosti Lewisovej kyseliny.Je napríklad možné pripraviť cx-brómované ketóny zo zlúčeniny všeobecného vzorca Ar 1 C 0 CH 2 R 3, obzvlášť pôsobením brómu V rozpúšťadle, napríklad v ky SK 278810 B 6seline octovej, tetrachlórtnetáne alebo éteri, napríklad etyléteri alebo pôsobením bromidu meďnatého spôsobom podľa publikácie J. Org. Chem. 29, str. 3459 až 3461(1964), ďalej pôsobením kvartérneho amóniumbromidu spôsobom podľa publikácie Bull. Chem. Soc. Japan 60,1159 až 1160 a 2667 až 2668 (1987), a-chlórované ketónyje možné získať pôsobením dichlórjodičnanu amónneho spôsobom podľa publikácie Synthesis, str. 545 až 546V niektorých prípadoch je výhodné pripraviť (x-brómované ketóny Friedel - Crañsovou reakciou medzi aromatickým derivátom všeobecného vzorca Ar,H a chloridom kyseliny R 3 CHBÍCOCI spôsobom podľa publikácie Methoden der Org. Chemie VII (Za), str. 110 až 132 (1977).Konečne v prípade, že R 3 znamená atóm vodíka, je možné vychádzať z chloridu kyseliny ArlCOCl, na tento chloríd sa pôsobí diazometánom, reakčný produkt, ktorým je diazoketón, sa hydrolyzuje pôsobením vodíkatej kyseliny spôsobom podľa Org. Synth. Coll. zv. 3, str. 119 až 120.Tiomočoviny všeobecného vzorca (V 1) je možné pripraviť cez zlúčeninu všeobecného vzorca (IX)kde jednotlivé symboly majú význam, uvedený vo vzorci(1), táto látka je výsledkom reakcie medzi sekundámym amínom všeobecného vzorca (IV) a izotiokyanátom všeobecného vzorca Q-NCS, kde Q znamená acylový zvyšok, ľahko odštiepiteľný V kyslom prostredí, hlavne acetyl, benzoyl alebo pivaloyl, výhodne pivaloyl. Zlúčeninu všeobecného vzorca Q-NCS je možné pripraviť pôsobením chloridu karboxylovej kyseliny na tiokyanát kovu v bezvodom rozpúšťadle, napríklad acetónu alebo metyletylketónu.Získa sa zlúčenina vzorca (V 1), napríklad pôsobením silnej kyseliny na zlúčeninu vzorca (IX), je možne postupovať tak, že sa použije vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej pri teplote 10 až 100 °C, výhodne sa použije 12 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej.Tiokyanátketóny všeobecného vzorca (V 111) je možné získať pôsobením tiokyanátu kovu na zodpovedajúci ot-halogenovaný ketón všeobecného vzorca (VII) v bezvodom rozpúšťadle podľa publikácie Tchemiac, Heterocyclic compounds 34 (l), str. 271 až 273 (1979).Z-Halogćntiazoly všeobecného vzorca (V), V ktorom A znamena atóm siry a B znamená atóm uhlíka, je možné pripraviť tak, že sa v bezvodom prostredí pôsobí kyselinou halogenovodíkovou na roztok tiokyanátketónu všeobecného vzorca (VIII) spôsobom podľa publikácie Heterocyclic Compounds 34 (1), str. 273 až 276 (1979).Z-Halogenoxazoly všeobecného vzorca (V), v ktorom A znamená atóm kyslíka a B znamená atóm uhlíka, je možne pripraviť z oxazolln-Z-ónu, hlavne pôsobením fosforylchloridu za prítomnosti terciámeho amínu podľa reakčnej schémy e)Oxazolinóny je možné získať spôsobom podľa súhmnej publikácie Y. S. Rao a R. Filler, Heterocyclic Compounds 45, str. 660 až 665 (1986), I. U. Turchi, Ed. J. Wiley and Sons. Tieto látky je hlavne možne získať cyklodehydratáciou karbamátov všeobecného vzorca(X), podľa reakčnej schémy í),R, o o u j n 2 í I Y o J Ar Nkarbamáty je možné tiež získať tak, že sa vychádza z oi-hydroxylovaných ketónov všeobecného vzorca Ar.-COCHCOH-R 3.5-Ch 1 ór-1,2,4-tíadiazo 1 je možné získať pôsobením perchlórmetylmerkaptanu na amidín Ar 1 C(NH)NH 2,tento postup bol opísaný hlavne v publikácii Chem. Ber., 90, 182 až 187 (1957).5-Chlór-l,2,4-oxadiazol je možné získať pôsobením chloračného činidla na l,2,4-oxazolín-5-ón, hlavne pôsobením oxychloridu fosforečného za prítomnosti aminu, hlavne podľa publikácie Yakugaku Zasshi 84, 1061 až 1064 (Chem. Abs. 62, 5270 d).Konečne S-trichlórmetyl-1,2,4-oxadiazolu je možné pripraviť pôsobením anhydridu kyseliny trichlóroctovej na amidoxim Ar 1 C(NOH)NH 2 podľa publikácie Helv. Chem. Acta 46, 1067 až 1073 (1963).Spôsob výroby medziproduktov i zlúčenín všeobecného vzorca (I) a tiež fyzikálne - chemické vlastnosti týchto látok budú uvedené v prikladovej časti.Odbomík môže ľahko zvoliť najvhodnejší spôsob výroby určitej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tak, že berie ohľad na dostupnosť východiskových látok, na reaktivitu medziproduktov a ich stálosť.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli sú antagonisty PAF- acétem. Tento fosfolipid je biologický mediátor, ktorého chemická štruktúra bola stanovená v roku 1979. Ide o l-O-hexadecyl-2-0-acetyl-sn-glyccro-3-fosforylcholln. Uvoľňovanie tejto látky bazoñlnými bunkami V priebehu anafylalctických reakcii však bolo preukázané už v roku 1972. Tento mediátor má celý rad fyziologíckých účinkov, niektorými z nich je zvýšené zhlukovanie krvných doštičiek, konstrikčný účinok na hladké svaly a na priedušky, zápalové účinky a zníženie krvného tlaku.V publikácii ISI Atlas of Science Pharmacology 1(3), str. 187 až 198 (1987) sa uvádzajú fyziologické účinky PAF a liečebné použitie antagonistov tohto fosfolipidu pri rôznych patologických stavoch, kde uvedená látka zvyčajne zhoršuje celkový stav.Sú známe rôme metódy na preukázanie účinku, antagonizujúceho účinok PAF.In vitro je možné študovať ínhibiciu zhlukovania krvných doštičiek králika, ktoré bolo vyvolané PAF-acéterom spôsobom, ktorý bol opísaný v publikácii Thrombosis Research 41, 211 až 226 (1986). Pri vykonávaní tejto skúšky bolo možné preukázať hodnotu IC 5 O(koncentrácie, spôsobujúce ínhibiciu zhlukovanía doštičiek, ktoré bolo vyvolané PAF v koncentrácii 4 x 10 M,a to na 50 ) pre zlúčeniny z príkladov 2, 11, 13, 14,15, 16, 17, 25, 26, 27, 34, 35, 41, 43, 47, 48, 50, 51, 53,56, 58, 59, 68, 72, 74, 76, 77, 79, 81, 89, 90, 91, 93, 94

MPK / Značky

MPK: A61K 31/425, C07D 417/14, A61K 31/44, C07D 413/12

Značky: 5-amino-1,2,4-oxadiazolu, derivát, farmaceutický, přípravy, 2-aminotiazolu, obsahuje, prostriedok, 5-amino-1,2,4-oxatiazolu, 2-aminooxazolu, ktorý, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/22-278810-derivat-2-aminotiazolu-alebo-2-aminooxazolu-a-5-amino-124-oxadiazolu-alebo-5-amino-124-oxatiazolu-sposob-jeho-pripravy-a-farmaceuticky-prostriedok-ktory-ho-obsahuje.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Derivát 2-aminotiazolu alebo 2-aminooxazolu a 5-amino-1,2,4-oxadiazolu alebo 5-amino-1,2,4-oxatiazolu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje</a>

Podobne patenty