Kondenzované imidazoly a kompozície, ktoré ich obsahujú, na liečenie parazitických ochorení, ako je napríklad malária

Číslo patentu: E 16735

Dátum: 09.07.2010

Autori: Kuhen Kelli, Wu Tao, Chatterjee Arnab, Nagle Advait, Tully David

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Opis ODKAZY NA SÚVISIACE PRIHLÁŠKY0001 Táto prihláška si nárokuje prioritu US predbežnej patentovej prihláške 61/224,433 podanej 9. júla 2009.0002 Tento vynález poskytuje skupinu zlúčenln, farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú takéto zlúčeniny a spôsoby použitia takýchto zlúčenín na liečbu alebo prevenciu malárie.0003 Malária je infekčné ochorenie zapríčinené štyrmi parazltickými prvokmi Plasmodium falciparum Plasmodium vivax Plasmodium ovale a Plasmodium malaria. Obvykle sa tieto štyri parazity prenášajú uhryznutím infikovanou samičkou komára anofeles. Malária je problémom v mnohých častiach sveta avniekoľkých posledných desaťročiach sa bremeno malárie neustále zvyšuje. Odhaduje sa, že každý deň zomiera na maláriu 1-3 milióny ľudí - väčšinou deti mladšie ako 5 rokov. Toto zvýšenie úmrtnosti na maláriu je čiastočne spôsobené skutočnosťou, že Plasmodium falciparum, najnebezpečnejši parazit malárie, ziskal rezistenciu voči takmer všetkým dostupným liekom proti malárii s výnimkou derivátov artemisinínu.0004 Leishmanióza je ochorenie zapríčinené jedným alebo viac než 20 druhmi parazitických prvokov, ktoré patria do rodu Leishmania a prenáša sa uhryznutím samlčkaml piesočných múch. Leishmanióza je endemická približne v 88 krajinách, vrátane mnohých tropických a subtropických oblasti.0005 Leishmanióza má štyri hlavné formy. viscerálna leishmanióza, nazývaná aj kaIa-azar, je najvážnejšou formou a spôsobuje ju parazit Leishmania donovani. Pacienti, u ktorých sa vyvinie viscerálna leishmanióza, môžu zomrieť v priebehu mesiacov, pokiaľ nedostanú liečbu. Dve hlavné terapie viscerálnej Ieishmaniózy sú ántimónové deriváty stiboglukonátu sodného (Pentostam®) a meglumín antimonát (Glucantim®). Už asi 70 rokov sa používa stiboglukonát sodný a rezistencia na toto liečivo je stále väčším problémom. Okrem toho je liečba pomerne dlhá a bolestivá a môže spôsobiť nežiaduce vedľajšie účinky.0006 Ľudská africká trypanosomóza, známa aj ako spavá nemoc, je parazitárne ochorenie prenášané nositeľom patogénu. Týmito parazitmi sú prvoky, ktoré patria medzi Trypanosoma Genus. Na človeka sa prenášajú uhryznutím muchou tse-tse (Glossina Genus), ktorá sa infikovala od ľudí alebo zvierat prenášajúcich tieto ľudské patogénne parazity.0007 Chagasova choroba (nazývaná aj americká trypanosomóza) je ďalšie ľudské parazitárne ochorenie, ktoré je endemické medzi chudobným obyvateľstvom na Americkom kontinente. Toto ochorenie je spôsobené parazitickým prvokom Trypanosoma cruzi, ktorý sa na človeka prenáša hmyzom sajúcim krv. Toto ochorenie sa u človeka odohráva vdvoch fázach v akútnej fáze, ku ktorej dochádza krátko po infekcii a v chronickej fáze, ktorá sa môže vyvinúť v priebehu mnohých rokov. Chronická infekcia má za následok rôzne neurologické poruchy vrátane demencie,poškodenia srdcového svalu a niekedy dilatáciu tráviaceho traktu, rovnako ako aj stratu hmotnosti. Ak sa toto chronické ochorenie nelieči, je často fatálne.0008 Lieky, ktoré sú vsúčasnosti dostupné na liečbu Chagasovej choroby, sú Nifurtimox a benznidazole. Medzi problémy s týmito súčasnými liečebnými postupmi však patria rôzne vedľajšie účinky, dĺžka liečby a potreba lekárskeho dozoru počas liečby. Navyše. liečba je skutočne účinná len vtedy, keď sa podáva v akútnej fáze ochorenia. Už sa vyskytuje aj rezistencia na dva prvoIiniové lieky (ktoré sa podávajú najčastejšie). Antimykotikum Amfotericín b bol navrhnutý ako druholíniové liečivo, ale toto liečivo je drahé a relatívne toxické.0009 S ohľadom na vyššie uvedené, je potrebné vyvinúť nové zlúčeniny ako antiparazitické látky. 0010 Vo WO 2004/058266 A 1, Kercher a kol., Journal of Combinatorial Chemistry, 9 (6), 2007,str.1177-1187, EP 1 382 607 A 2, W 0 2003/004498 A 1 a W 0 2002/053558 A 1 sú opísané kondenzačné spojené tetrahydroimazopyrazínové zlúčeniny. V US 2008/242862 A 1 sú opísané kondenzované imidazopyrazínové zlúčeniny.0011 V jednom aspekte poskytuje tento vynález zlúčeniny podľa nároku 1. V tomto dokumente sú opísané aj zlúčeniny, ktoré sú znázornené vzorcami la, lb a |cR 3 sa vyberie z vodika, halogénu, -X 3 NR 7 R 3, -X 30 R 3, -X 3 S(O)1,2 R 3. -X 3 C(O)NR 7 R 3, -X 3 R 3,benzylu a Cgmarylu, ktoré sú volitelne substituované 1 až 3 radikálmi nezávisle vybratými zhalogénu, C 14 aIkylu, haIogén-substituovaného-Cmalkylu, C 14 alko×y a haIogén-substituovaného-C 14 alkoxy v ktorom X 3 sa vyberie z väzby a c 14 alkylénuR 1 sa vyberie z halogénu, -OR 13, -C(0)OR 13, -NR 13 R 14, C 313 aryIu a nasýteného, nenasýteného alebo čiastočne nenasýteného 4-9 ćlenného heterocyklického kruhu, ktorý obsahuje až tri atómy dusíka kde R 13 sa vyberie z vodíka, C 1 salkylu, halogén-substituovaného-C 1.galkylu,hydroxy-substituovaného-C 1 galkylu, Cmoaryl-Cwalkylu, Cwcykloalkyl-Cwalkylu, -X 1 NHC(O)R 15, X 1 C(NH)NHR 15, -X 1 C(O)NHR 15, X 1 NHR 15, X 10 R 15, C(0)R 15 akde X 1 Sa vyberie z väzby a C 14 aIkyIénu R 15 sa vyberie z vodíka, C 13 aIkyIu, halogén-substituovaného-C 13 aIkyIu a benzylu a R 14 sa vyberie z vodíka, Cmalkylu a hydroxy-substituovanéhoCwalkylu kde ktorýkoľvek aryl alebo heterocyklický R 1 je volitelne substituovaný 1-3 radikálmi nezávisle vybratými z halogénu, C 13 aIkyIu, halogén-substituovaného-C 13 alkylu, C 13 a|koxy a halogén-substituovaného-C 1.3 alkoxyalebo R 13 a R 14 spolu s dusíkom, na ktorý sú R 13 a R 14 pripojené, tvoria nasýtený. nenasýtený alebo čiastočne nenasýtený 5-9-ćlenný heterocyklický kruh obsahujúci až tri heteroatómy Vybraté z N. NR 33, S(O)3.3 a O kde R 33 sa vyberie z vodíka a C 13 aIkylu pričom uvedený heterocyklický kruh vytvorený kombináciou R 13 a R 14 je voliteíne substituovaný 1 až 3 radikálmi nezávisle vybratými z halogénu, hydroxy, C 1.3 aIkylu, amino-substituovaného-Cwalkylu a halogén-substituovaného-CusalkyluR 3 sa vyberie z vodíka, C 1.3 alkyIu, amino, C 33 cykloaIkyl-C 34 aIkyIu. C 313 ary|-C 34 aIkylu. halogénsubstituovaného-C 1 alkylu, hydroxy-substituovaného-Cwalkylu a heterocykIyI-Cwalkylu kde uvedený heterocyklyl je nasýtený, nenasýtený alebo čiastočne nenasýtený 5-9-čIenný heterocyklický kruh obsahujúci až tri heteroatómy vybraté z N, NR 33, S(O) a 0 kde R 33 sa vyberie z vodíka a C 13 a|kylu kde uvedený C 313 aryl alebo heterocyklický R 3 je voliteľne substituovaný 1 až 3 radikálmi nezávisle vybratými z halogénu, hydroxy, kyano, nitro, -NHR 17, -(CH 3)3.3 NHC(O)R 17, Cmalkylu. halogén-substituovaného-C 13 aIkyIu, amino-substituovaného-Cwalkylu a C 1.3 alkoxy kde R 17 sa vyberie z vodíka a Cwalkylu-X 3 C(O)NHR 13 a -X 2 NHC(0)R 13 kde X 3 sa vyberie z väzby a C 14 alkyIénu a R 13 sa vyberie z vodíka, C 1.3 alkyIu a C 3.13 aryl-C 31 aIkylu kde uvedený aryl skupiny R 13 je voliteľne substituovaný 1 až 3 radikálmi nezávisle vybratými z halogénu, C 13 aIkyIu, haIogén-substituovaného-C 1.3 aIkyIu,C 15 alkoxy halogén-substituovaného-Cmalkoxyalebo R 3 a R 3 spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú R 3 a R 3 pripojené, vytvorí C 3-3 cyk|oaIkyIalebo R 2 a R 13 spolu atómami, ku ktorým sú R 2 a R 13 pripojené, vytvoria kruh, ktorý sa vyberie z Cmcykloalkylu a nasýteného, nenasýteného alebo čiastočne nenasýteného 5-9-členného mono- alebo kondenzačne spojeného heterocyklického kruhu obsahujúceho až tri heteroatómy-3 alebo skupiny, ktoré sa vyberú z N, C(O), NRgo, S(O)o 2 a O kde R 31, sa vyberie z vodíka a C 15 alkyIu kde uvedená kombinácia R 2 a R 13 heterocyklických foriem je voliteľne substituovaná 1 až 3 radikálmi nezávisle vybratými z halogénu, hydroxy, Cwalkylu a halogén-substituovaného-CmalkyluR 5 sa vyberie z vodlka a C 15 alky|u alebo R 4 a R 5 spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú R 4 a R 5 pripojené, vytvorí CucykloalkylR 6 sa vyberie z C,~,1 oary|u, Cwcykloalkylu a nasýteného, nenasýteného alebo čiastočne nenasýteného 5-9-členného mono- alebo kondenzačné spojeného heterocyklického kruhu obsahujúceho až tri heteroatómy alebo skupiny vybraté z N, C(O), NR 3 o, S(O)o 2 a O kde R 31, sa vyberie z vodíka a C 1.salkylu kde uvedený aryl alebo heterocyklus s R 5 je voliteľné substituovaný 1 až 3 radikálmi, ktoré sa nezávisle vyberú z halogénu, hydroxy, C 1.5 aIkylu a C 1. ealkoxyR 3 sa vyberie z C 110 alkylu (priameho alebo rozvetveného), C 5.1 aryl-Co 4 aIkylu, Cggcykloalkylu a nasýteného, nenasýteného alebo čiastočne nenasýteného 5-9-čIenného mono- alebo kondenzačne spojeného heterocyklického kruhu obsahujúceho až tri heteroatómy alebo skupiny Vybraté z N, C(O), NRgo, S(O)1,2 a O kde R 31, sa vyberie z vodíka a C 15 aIkyIu kde uvedený aryl alebo heterocyklus s R 3 je voliteľne substituovaný 1 až 3 radikálmi, ktoré sa nezávisle vyberú z halogénu, kyano, hydroxy, Cwalkylu. haIogén-substituovaného-Cmalkylu, halogén-substituovanéh 0 C 1.5 a|k 0 Xy, C 15 aIk 0 Xy, C(O)OR 13, S(0 o.2 R 13, C(O)NHR-|a, NHS(O)QZR 13, fenylu a nasýteného, nenasýteného alebo čiastočne nenasýteného 5-6-členného heterocyklického kruhu obsahujúceho až tri heteroatómy alebo skupiny vybraté z N, C(O), NRgo, S(O).z a O kde R 30 sa vyberie z vodíka a Cmalkylu kde uvedený aryl alebo heterocyklický substituent so skupinou R 5 je voliteľne substituovaný 1 až 3 radikálmi, ktoré sa nezávisle vyberú z halogénu, kyano,hydroxy, C 1-5 aIkyIu, halogén-substituovaného-Cmalkylu a halogén-substituovaného-Cmalkoxy kde R 11, sa vyberie z vodíka a CwalkyluR 12 sa vyberie z vodlka a C 15 alkylu alebo R 11 a R 12 dohromady za vzniku C(O) a jednotlivé izoméry a zmesi ich izomérov a farmaceuticky prijateľné soli a solváty (napr. hydráty) takýchto zlúčenín s podmienkou, že nasledujúce zlúčeniny sú vylúčené z tohto vynálezu 2-amino-1-(3(benzod 1,3 dioxol-5-ylamino)-2-fenyl-5,G-dihydroimidazo 1,2-apyrazín-7(8 H)-yl)etanón 2-(2 metoxyfenyl)-N-(2,4,4-trimetylpentán-2-yI)imidazo 1,2-apyridín-3-amín 2-fenyI-N-(2,4,4-trimetylpentán-2-yl)imidazo 1,2-apyridín-3-amín 2-(pyridin-3-yl)-N-(2,4,4-trimetylpentán-2-yl)-imidazo 1,2-apyridín-3-amín a 2-(4-fluórfenyl)-N-(2,4,4-trimetylpentán-Z-yl)imidazo 1,2-a pyridín-3 amín.0012 Je opísaná aj farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje zlúčeninu vybratú zo zlúčenín vzorca la, lb a Ic alebo N-oxidový derivát, jednotlivé izoméry a zmes ich izomérov alebo ich fannaceuticky prijateľnú soľ, v zmesi s jedným alebo viacerými vhodnými excipientmi.0013 V treťom aspekte, ktorý je tu opisaný, je spôsob liečby ochorenia živočícha, u ktorého môže zlúčenina podľa tohto vynálezu zabrániť, spomaliť alebo zlepšit patológiu a/alebo symptomatológiu ochorenia spôsobeného parazitom (ako je napríklad Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax,Plasmodium ovale, Plasmodium malaria, Trypanosoma cruzi alebo parazit z rodu Leishmania, ako je napríklad, Leishmania donovani), ktorý spôsob obsahuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vybratej zo zlúčenín vzorca la, lb a lc alebo N-oxidového derivátu, jednotlivých izomérov a zmesi ich izomérov alebo ich farmaceuticky prijateľnej soli živočlchovi.0014 Opisuje sa aj použitie zlúčeniny vybratej zo zlúčenín vzorca la, lb a lc pri výrobe lieku na liečbu ochorenia živočícha spôsobeného parazitom. Týmto ochorenlm môže byť malária,leishmanióza a/alebo Chagasova choroba.0015 V piatom aspekte je tu opísaný spôsob prípravy zlúčenín vybratých zo zlúčenín vzorca la, lb a lc a N-oxidových derivátov. prekurzorových derivátov, jednotlivých izomérov a zmesi ich izomérov a ich farmaceutický prijateľných solí.0016 AIkyl ako skupina aj ako štruktúrny prvok iných skupin, napriklad halogén-substituovanýa|ky| a alkoxy, môže byt bud s priamym reťazcom alebo rozvetvený. C 14-alkoxy zahŕňa metoxy,etoxy a podobne. Halogén-substituovaný a|ky| zahŕňa trifluórmetyl, pentafluórety| a podobne.0017 Aryl znamená monocyk|ický alebo kondenzovaný bicyklický aromatický kruh, ktorý obsahuje zostavu šiestich až desiatich atómov uhlíka v kruhu. Aryl môže byt napriklad fenyl alebo naftyl, výhodne fenyi. Arylén znamená bivalentný radikál odvodený od arylovej skupiny.0018 Heteroaryl zodpovedá definícii pre aryl, pričom je jeden alebo viac členov kruhu heteroatóm, ktorý sa vyberie z N, O, C(O) a S(O)o 2. Napriklad 5-10-členný heteroaryl zahŕňa pyridyl,indolyl, indazolyl, chinoxalinyl, chinolinyl, benzofuranyl, benzopyranyl, benzotiopyranyl, benzo 1,3 dioxoI, imidazolyl, benzoimidazolyl, pyrimidinyl, furanyl, oxazolyl, izoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl. pyrazolyl, tienyl, atd.0019 Cykloalkyl znamená nasýtenú alebo čiastočne nenasýtenú, monocyklickú, kondenzovanú bicyklickú alebo mostíkovú polycyklickú kruhovú zostavu, ktorá obsahuje uvedený počet atómov kruhu. Napriklad, C 3-1 ocykloalkyI zahŕňa cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl atd.0020 Heterocyklický znamená cykloalkyl, rovnako ako je definované v tejto prihláška, za predpokladu, že jeden alebo viac z indikovaných kruhových uhlíkov sa nahradia skupinou, ktorá sa vyberie z -O-, - , -NR-, -C(O)-, -S-. -S(O)- alebo -S(O)2-, kde R je vodlk, C 14 alkyI alebo skupina chrániaca dusik. Napriklad, 3-8-ćlenný heterocykloalkyl, ako sa použlva vtejto prihláške na opis zlúčenin podľa tohto vynálezu, zahŕňa morfolino, pyrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, piperidinylón,1,4-dioxa-s-aza-spiro 4.5 dec-8-yl, atď.0022 Liečiť. liečenie a Iiečba sa vzťahuje k spôsobu zmiernenia alebo utlmenia ochorenia a/alebo jeho sprievodných symptómov. V tomto opise termin liečba zahŕňa ako profylaktickú tak aj preventívnu liečbu, ako aj kurativnu alebo chorobu potláčajúcu liečbu, vrátane liečby pacientov s rizikom získania danej choroby alebo s podozrením, že ochoreli touto chorobou, rovnako ako aj chorých pacientov. Tento termin ďalej zahŕňa liečbu na spomalenie progresie tohto ochorenia.0023 Tento vynález poskytuje novú triedu zlúčenín, farmaceutické kompozicie obsahujúce takéto zlúčeniny a spôsoby použitia takýchto zlúčenin na liečenie alebo prevenciu ochorení alebo porúch spojených s nejakým parazitom. Tieto zlúčeniny sa môžu použit predovšetkým na liečenie malárie,Ieishmaniózy a/alebo Chagasovej choroby.0024 V niektorých zlúčeninàch vzorca la, lb a lc R 1 sa vyberie z -OR 13, -C(O)OR 13, -NR 13 R 14,fenylu, pyridinylu, indolylu, azetidinyl, 1 H-indazolylu, piperidinylu a pyrimidinylu kde R 13 sa vyberie z vodika, metylu, etylu, propylu, butylu, pentylu, cyklopropylu, fenylu, benzylu. aminobutylu. hydroxyetylu, metoxyetylu, butoxyetylu, metoxypropylu, -C(O)R 15, -C(O)OR 15, -X 10 R 15, -X 1 C(NH)NHR 15,-X 1 NHC(O)R 15 a X 1 C(O)NHR 15 kde X 1 sa vyberie z väzby a C 14 alkylénu a R 15 sa vyberie z vodika,metylu, etylu, propylu, butylu, t-butylu, trifluórmetylu a trifluórmetyl-karbonylu R 14 sa vyberie z vodika, metylu, etylu, propylu, butylu, pentylu, izobutylu, hydroxyetylu, difluóretylu a izobutylu kde je ktorýkoľvek fenyi, benzyl alebo heterocyklický R 1 voliteľne substituovaný 1-3 radikálmi nezávisle vybratými z halogénu, metylu, etylu, trifluórmetoxy a trifluórmetylu alebo R 13 a R 14 spolu s dusikom,na ktorý sa R 13 a R 14 pripájajú, tvoria pyrolidinyl, morfolino, tiomorfolino a piperidinyl kde uvedené heterocykly tvori kombinácia R 13 a R 14, ktoré je voliteľne substituované 1 až 3 radikálmi nezávisle vybratými z halogénu, trifluórmetylu, hydroxy a aminoetylu.0025 U iných zlúćenin sa R 2 vyberie z vodika, metylu, etylu, izopropylu, propylu, izobutylu, butylu,t-butylu, trifluórmetylu, trifluóretylu, fenylu, benzylu, fenyletylu, cykIobutyI-metylu, cyklopentylu,cyklohexylu, cykIohexyl-metylu, hydroxymetylu a 1-hydroxyetylu kde uvedený fenyi, benzyl alebo fenyletyl na R je voliteľne substituovaný 1 až 3 radikálmi nezávisle vybratými z halogénu, metoxy,trifluórmetylu, hydroxy, amino, nitro. kyano, amino-metylu, metyl-sulfonyl-etylu, metyl-karbonylamino, -NHR 11,-CH 2 NHC(O)R 17 a -NHC(O)R 17 kde R 17 sa vyberie z vodika, etylu, propylu, butylu a pentylu.0026 R 3 sa u iných zlúčenin vyberie z vodika, metylu, metyl-karbonyl-amino-butylu, propyI-aminokarbonyl-metylu, karboxy-metylu, propyl-amino-karbonyl-metylu, butyl-amino-karbonyl-metylu,pentyl-amino-karbonyl-metylu, propyl-amino-karbonyl-etylu, trifluórmetyl-karbonyI-amino-butylu,fenylu, benzyl-sulfanyl-metylu, benzoxy-karbonyI-metylu, metyl-sulfonyl-metylu, 1-(benzyloxy)etylu,benzoxy-karbonyletylu a benzoxy-karbonyI-amino.0027 U iných zlúčenin tvoria R 2 a R 3 spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú R 2 a R 3 pripojené,cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.

MPK / Značky

MPK: A61P 33/02, C07D 487/14, C07D 487/04, A61P 33/06, A61K 31/4985, C07D 519/00

Značky: imidazoly, parazitických, obsahujú, například, ochorení, malária, kompozície, liečenie, kondenzované

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/216-e16735-kondenzovane-imidazoly-a-kompozicie-ktore-ich-obsahuju-na-liecenie-parazitickych-ochoreni-ako-je-napriklad-malaria.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kondenzované imidazoly a kompozície, ktoré ich obsahujú, na liečenie parazitických ochorení, ako je napríklad malária</a>

Podobne patenty