Anti-CD19 protilátky a ich použitie v onkológii

Číslo patentu: E 19680

Dátum: 15.02.2006

Autori: Gron Hanne, Yazawa Norihito, Hamaguchi Yasuhito, Tedder Thomas

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka protilátky proti CD 19 na použitie v spôsoboch liečenia porúch alebo ochorení vychádzajúcich z B-buniek u ľudských pacientov, vrátane zhubných bujneni vychádzajúcich z B-buniek, s použitím terapeutických protilátok, ktoré sa viažu na ľudský antígén CD 19. Podľa výhodného uskutočnenia terapeutíckej protilátky proti CD 19, z kompozícii a na použitie V spôsoboch podľa vynálezu, výhodne sprostredkovávajú u ľudí bunkovú cytotoxicitu závislú od antigénov (ADCC). Vynález sa ďalej týka kompozícii obsahujúcich humanizované alebo chimérické protilátky proti CD 19 ľudského izotypu IgGl a/alebo IgG 3. Vynález sa ďalej týka takých kompozícii, ktoré výhodne sprostredkovávajú ADCC u ľudí. Vynález takisto zahŕňamonoklonálne humanizované alebo chimérické protilátky proti CD 19. 2. DOTERAJŠÍ STAV TECHNIKYAko ciele pri liečení porúch alebo ochorení vychádzajúcich z B-buniek, autoimunitných ochorení a odmietnutí transplantátov boli všeobecne navrhnuté povrchové markery B-buniek. Medzi príklady povrchových markerov B-buniek patria povrchové markery leukocytov CDIO, CD 19, CD 20, CD 2 l, CD 22, CD 23, CD 24, CD 37, CD 53, CD 72, CD 74, CD 75, CD 77,CD 79 a, CD 79 b, CD 80, CD 81, CD 82, CD 83, CD 84, CD 85 a CD 86. Boli vyvinuté protilátky,ktoré špecificky viažu niektoré z týchto markerov, a niektoré sa testovali pri liečení ochorení aBolo napríklad dokázané, že pri liečení non-Hodgkinovho lymfómu in vivo sú účinné terapie na báze chimérických alebo rádioaktívne značených monoklonálnych protilátok proti molekule nachádzajúcej sa na povrchu buniek, CD 20, ktorá je špecifická pre zrelé B-bunky a ich maligne náprotivky (Tedder a kol., Immunol. Today 15 450 - 454 (l 994) Press a kol,Hematology, 221 - 240 (2001) Kaminski akol., N. Engl. J. Med., 329 459 - 465 (l 993) Weiner, Semin. Oncol., 26 43 - 51 (1999) Onrust akol., Drugs, 58 79 - 88 (1999) McLaughlin akol., Oncology, 12 1763 - 1769 (1998), Reff akol., Blood, 83 435 - 445(l 994) Maloney akol., Blood, 90 2188 - 2195 (l 997) Maloney a kol., J. Clin. Oncol., 15 3266 - 3274 (l 997) Anderson a kol., Biochem. Soc. Transac., 25 705 - 708 (1997. Zistilo sa tiež, že liečba na báze monoklonálnych protilátok proti CD 20 zmierňuje prejavy reumatoidnej artritídy, systémového lupus erythematodes, idiopatickej trombocytopenickej purpury a hemolytickej anémie, ako aj iných ímunitne sprostredkovávaných ochorení(Silverman a kol., Arthritis Rheum., 48 1484 - 1492 (2002) Edwards a kol., Rheumatology, 40 1 - 7 (2001) De Vita akol., Arthritis Rheumatism, 46 2029 - 2033 (2002) Leandro a kol., Ann. Rheum. Dis., 61 883 - 888 (2002) Leandro a kol., Arthritis Rheum., 46 2673 2677 (2001. Bolo preukázané, že monoklonálna protilátka LL-2 proti CD 22 je účinná pri liečení pacientov trpiacich agresívnym a relabujúcim lymfómom, u ktorých prebieha chemoterapeutická liečba (patenty USA (Goldenberg) č. 6,134,982 a 6,306,393). Protilátka proti CD 20 (IgGl), RITUXANTM, sa úspešne používa pri liečení niektorých ochorení, ako je imunitná trombocytopenická purpura u dospelých, reumatoidná artritída a autoimunitná hemolytícká anémia (Cured a kol., W 0 00/67796). Aj napriek účinnosti tejto liečby platí, že väčšina akútnych lymfoblastických leukémií (ALL) a mnohé ďalšie zhubné bujnenia vychádzajúce z B-buniek bud neexprimujú CD 20, exprimujú CD 20 na nízkej úrovni alebo u nich došlo k strate expresie CD 20 po imunoterapíi zameranej proti CD 20 (Smith akol.,Oncogene,22 7359 - 7368 (2003. Okrem toho expresia CD 20 neznamená, že stav bude reagovať na liečbu zameranú proti CD 20, pretože iba polovica pacientov trpiacich non Hodgkinovým lymfómom reaguje na imunoterapiu zameranú proti CD 20.Ľudská molekula CD 19 je štruktúme charakteristický receptor na povrchu buniek,exprimovaný na povrchu ľudských B-buniek, medzi ktoré patrí, bez obmedzenia na, pre-Bbunky, B-bunky V ranom štádiu ich vývoja (teda nezrelé B -bunky), zrelé B-bunky, až po ich konečnú diferenciáciu na plazmatické bunky, a malígne B-bunky. CD 19 je exprimovaný väčšinou akútnych lymfoblastických leukémií (ALL) z pre-B-buniek, non-Hodgkinových lymfómov, chronických lymfocytámych leukémií (CLL) z B-buniek, prolymfocytámych leukémií, vlasatobunkových leukémií, bežných akútnych lymfocytámych leukémií (common ALL) a niektorými akútnymi lymfoblastickými leukémiami z nulových buniek (null ALL)(1987), Uckun akol., Blood, 71 13 - 29 (1988), Anderson akol., 1984. Blood, 63 1424 1433 (1984), Scheuermann, Leuk. Lymphoma, 18 385 - 397(1995. Expresia CD 19 na plazmatických bunkách ďalej svedčí o tom, že môže byť exprimovaná na diferencovaných nádoroch vychádzajúcich z B-buniek, ako je mnohopočetný myelóm, plazmacytómy a Waldenströmové nádory (Grossbard akol., Br. J. Haematol., 102 509 - 15 (1998) Treon akol., Semin. Oncol., 30 248 - 52 (2003. Na rozdiel od CD 20 sa malo zato, že antigén CD 19 je exprimovaný vo vyššom množstve a internalizovaný bunkami, ak sa na neho naviaže protilátka proti CD 19. Jedným z mnohých navrhovaných cieľov imunoterapie bol takisto antigén CD 19. Avšak z dôvodu jeho predpokladanej nedostupnosti ako ciele v dôsledkuintemalizácie bunkou sa malo za to, že sú tu prekážky bráníace vytvoreniu terapeutickýchpostupov, ktoré by bolo možné úspešne použiť u ľudských pacientov. Bolo preukázané, že protilátka CLB-CD 19 (myšia monoklonálna protilátka IgG 2 proti CD 19) inhibuje rast ľudských nádorov implantovaných atymickým myšiam (Hooijberg a kol., Cancer Research,55 840 - 846 (1995. V inej štúdii bola monoklonálna myšia protilátka FMC 63 (IgG 2 a) chimerizovaná s použitím ľudskej Fc-oblasti lgGl. Podanie týchto chímérických protilátok SCID myšiam s ľudským lymfómom z B-buniek (xenotransplantačný model) nevyvolávalo cytotoxicitu sprostredkovanú komplementom alebo ADCC, ale viedlo k významnémuusmrcovaniu transplantovaných nádorových buniek (Geoffrey akol., Cancer Immunol. Immunother., 41 53 - 60 (1995.Výsledky získané s použitím xenotransplantačného modelu na myšíach s implantáciou nádoru viedli k vykonaníu štúdií, pri ktorých sa používali myšie protilátky proti CDl 9 u ľudských pacientov. Myšia protilátka CLB-CD 19 sa podávala šiestim pacientom, u ktorých bol diagnostikovaný progresívny non-Hodgkinov lymfóm, u ktorých zlyhala predchádzajúca bežná liečba (chemoterapia alebo rádioterapia). Týmto pacientom sa protilátka podávala v celkových dávkach pohybujúcich sa v rozmedzí od 225 do 1000 mg (Hekman a kol., Cancer Immunol. immunotherapy, 32 364 - 372 (1991. Hoci po infúzii protilátky došlo u dvoch pacientov k dočasnému zníženiu množstva nádorových buniek v krvnom obehu, iba u jedného pacienta sa dosiahlo čiastočnej remisíe po dvoch obdobiach liečby protilátkou. Z tejto malej skupiny pacientov s refraktémym ochorením nebolo možne vyvodiť žiadne závery pokiaľ ideNásledne títo vedci preukázali, že protinádorové účinky nekonjugovaných monoklonálnych protilátok proti CD 20 sú v transplantačných modeloch oveľa lepšie ako účinky monoklonálnych protilátok proti CDl 9 (Hooijberg a kol., Cancer Res., 55 840 - 846 (1995) a Hooijberg a kol., Cancer Res., 55 2627 - 2634 (1995. Okrem toho nespozorovali aditívne alebo synergické účinky na výskyt nádorov pri použití monoklonálnych protilátok proti CDl 9 a CD 20 v kombinácii (Hooijberg akol., Cancer Res., 55 840 - 846 (1995. Hoci sa xenotransplantačné modely na zvieratách považujú za zle indikátory pokiaľ ide o predpovedanie účinnosti u ľudských pacientov, negatívne výsledky získané v týchto štúdiáchna zvieratách odviedli záujem od liečenia nekonjugovanými protilátkami proti CDl 9.Rovnako tak sa výsledkov odrádzajúcich od ďalšieho výskumu dosiahlo pri používaní ímunotoxínov na báze protilátok proti CDl 9. V počiatočných klinických skúškach saprotilátka proti CDl 9, B 4 (myšia monoklonálna protilátka IgGl) konjugovala s rastlinnýmtoxínom ricínom a podávala sa ľudským pacientom trpiacim mnohopočetným myelómom, u ktorých nezaberala predchádzajúca bežná liečba (Grossbard akol., British Joumal of Haematology, 102 509 - 515 (1998, pokročilým štádiom non-Hodgkinovho lymfómu(Grossbard akol., Clinical Cancer Research, 5 2392 - 2398 (1999 a refraktornými zhubnými bujneniami vychádzajúcimi z B-buniek (Grossbard akol., Blood, 79 576 - 585(1992. Tieto pokusy všeobecne preukázali, že je bezpečné podávať ľuďom konjugát B 4 ricín, výsledky však boli rôznorodé a miera reakcie na liečbu odrádzala od ďalšieho výskumu,V porovnaní s klinickými testami s prípravkom RITUXANTM (Grossbard akol., Clinical Cancer Research, 5 2392 - 2398 (1999. Okrem toho sa u významnej časti pacientov rozvinula reakcia HAMA (tvorba ľudských anti-myších protilátok) alebo reakcia HARA(tvorba ľudských protilátok proti ricínu).V ďalšom pokuse sa sedem pacientov trpiacich nízko agresívnym non-Hodgkinovým lymfómom, ktorí boli V predchádzajúcom obdobi liečení bežným spôsobom, liečilo myšími protilátkami CLB CD 19 v kombinácii s kontinuálnou infúziou nízkych dávok ínterleukínu-2(Vlasveld akol., Cancer, Immunol. Immunotherapy, 4037-47(1995. U jedného pacienta trpiaceho leukémiou došlo k čiastočnej remisii a bolo pozorované viac ako 50 zníženie Bbuniek v krvnom obehu. U 4 z 5 zostávajúcich posudzovaných pacientov sa nemenilí počty B-buniek v krvnom obehu. Terapeutickým posudzovaním myších protilátok proti CD 19 a imunotoxínov na báze protilátok proti CD 19 sa teda získali iba kuse informácie, ktorénemohli byť použité na hodnotenie účinnosti.Zverejnená medzinárodná prihláška č. W 0 2005/012493 opisuje fúzne proteíny na báze humanizovaných, chimérických a ľudských protilátok proti CD 19 a ich fragmentmi, ktoré sa viažu na market ľudských B-buniek. Tieto protilátky, fúzne proteíny a ich fragmenty je možne použiť na liečenie a diagnózy rôznych porúch vychádzajúcich z B-buniek, vrátanezhubných bujnení vychádzajúcich z B-buniek a autoimunitných ochorení. 3. PODSTATA VYNÁLEZUVynález sa týka imunoterapeutických kompozícii a protilátok na použitie v spôsoboch liečenia ochorení a porúch vychádzajúcich z B-buniek u ľudských pacientov, ako sú zhubné bujnenia vychádzajúce z B-buniek, bez toho aby sa však na ne rozsah vynálezu obmedzoval, s použitím terapeutických protilátok, ktoré sa viažu na ľudský antigén CD 19 a ktoré výhodne sprostredkovávajú ADCC u ľudí. Vynález sa týka farmaceutických kompozícii obsahujúcichhumanizované protilátky proti CD 19 ľudského izotypu IgGl alebo IgG 3. Vynález sa týka

MPK / Značky

MPK: C07K 16/28, A61K 39/395, A61P 35/00, C07K 16/00, C12P 21/08

Značky: použitie, protilátky, onkológii, anti-cd19

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/210-e19680-anti-cd19-protilatky-a-ich-pouzitie-v-onkologii.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Anti-CD19 protilátky a ich použitie v onkológii</a>

Podobne patenty