Nové deriváty (6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-amidu, ich príprava a ich farmaceutické použitie ako inhibítory fosforylácie AKT

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka nových chemických zlúčenín (6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)amidov odvodených od pyrimidinónov, spôsobu ich prípravy, nových získaných medziproduktov, ich použitia ako liečiv, farmaceutických kompozícii, ktoré ich obsahujú a nového použitiaPredkladaný vynález sa teda týka aj použitia uvedených derivátov na pripravu liečiva určenéhoTento vynález sa týka obzvlášť nových derivátov pyrimidinónov a ich farmaceutického využitia na prevenciu a liečenie chorôb, ktoré sa môžu modulovať inhibiciou dráhy PISK/AKT/mTOR. Kľúčovým činiteľom V tejto signálnej dráhe je AKT. Zvýšená hladina fosforylácíe AKT je uka zovateľom aktivácie dráhy, ktorá sa zistila pri mnohých ľudských rakovinových ochoreniach.Produkty podľa predkladaného vynálezu sa teda môžu použiť najmä na prevenciu alebo liečenie chorôb, ktoré sú schopné modulovania inhibiciou fosforylácie AKT (P-AKT). Inhibicia P-AKT sa môže dosiahnuť najmä inhibiciou dráhy PI 3 K/AKT/mTOR a obzvlášť inhibiciou kináz prislúchajúcich k tejto dráhe, akými sú receptory tyrozinkínázovej aktivity, ako napriklad EGFR,IGFR, ErbB 2, proteinová kináza-1 závislá od T-fosfoinozitidu (3 äphosphoinositide-dependent protein kinase-1, PDKl), fosfoinozitidkináza PI 3 K, serin/treoninkináza AKT a kináza mTOR.Inhibicia a regulácia dráhy PI 3 K/AKT/mTOR tvorí najmä nový a výkonný mechanizmus účinku na liečenie veľkého počtu rakovinových ochorení zahŕňajúcich solidne a tekuté (liquides)Takýmito chorobami, ktoré sa môžu liečiť produktmi podľa predkladanej prihlášky, sú ľudskésolidne alebo tekuté nádory.Úloha dráhy PI 3 K/AKT/mTORSignálna dráha PI 3 K/AKT/mTOR je zložitou sieťou, ktorá reguluje mnohé bunkové ñmkcie,akými sú rast, prežitie a proliferácia buniek a bunková pohyblivosť, čo sú kľúčové procesy gené zy nádorov.Táto signálna dráha je dôležitým cieľom pri liečení rakoviny, pretože väčšina jej efektorov je vpripade ľudských nádorov zmenená. Hlavnými efektormi prispievajúcimi k aktivácii uvedenejdráhy sú i) onkogény, ako napríklad ErbBl (EGFR), ErbB 2 (HER 2), PIK 3 CA a AKT, aktivované mutáciou, amplifikáciou alebo nadmemou expresiou ii) nedostatok supresívnych nádorových génov, ako napríklad PTEN, TSCl/2, LKB a PML, ktoré sú inaktivované v dôsledku mutácií alebo delécií (Jiang L.-Z. Liu L.-Z., Biochim. Biophys. Acta 2008, 1784 150 Vivanco l. Sawyers C. L., Nat. Rev. Cancer 2002, 2 489 Cully M. et al., Nat. Rev. Cancer 2006, 6 184).Aktivácia onkogénov tejto signálnej dráhy sa môže pozorovať pri mnohých ľudských rakovino vých ochoreniach- aktivačné mutácie PIK 3 CA sú prítomné pri 15 až 30 rakoviny hrubého čreva, rakoviny prsníka, rakoviny vnútomej sliznice maternice, rakoviny pečene, rakoviny vaječníkov a rakoviny prostaty (T. L. Yuan L. C. Cantley, Oncogene 2008, 27 5497 Y. Samuels et al., Science 2004, 304 554 K. E. Bachman et al., Cancer Biol. Ther. 2004, 3 772 D. A. Levine et al., Clin. Canc. Res. 2005, 11 2875 C. Hartmann et al., Acta Neuropathol. 2005, 109 639)- ampliñkácie, aktivačné mutácie a nadmemé expresie RTK, ako napríklad EGFR a HER 2 v prípade rakoviny mozgu, rakoviny prsníka a rakoviny pľúc (N SCLC- amplifikácia a aktivačná nadmemá expresia AKT v prípade rakoviny mozgu, rakoviny pľúc (N SCLC), rakoviny prsníka, rakoviny obličiek, rakoviny vaječníkov a rakoviny pankreasuNedostatok supresívnych nádorových gćnov uvedenej signálnej dráhy sa môže pozorovať aj primnohých ľudských rakovinových ochoreniach- delćcia PTEN pri 50 rakoviny pľúc (NSCLC), rakoviny pečene, rakoviny obličiek,rakoviny prostaty, rakoviny prsníka, rakoviny mozgu, rakoviny pankreasu, rakoviny vnútomej sliznice maternice arakoviny hrubého čreva (Maxwell G. L. et al., Canc. Res. 1998, 58 2500 Zhou X.-P. et al., Arner. J . Pathol. 2002, 161 439 Endersby R. Baker S. J., Oncogene 2008,27 5416 Li et al., Science 1997, 275 1943 Steack P. A. et al., Nat. Genet. 1997, 152356)- mutácie TSC 1/2 pri viac než 50 tuberóznych skleróz- mutácie alebo delécie LKBI (alebo STKll), ktoré spôsobujú náchylnosť k rakovine gastrointestinálneho traktu a k rakovine pankreasu a ktoré sa môžu pozorovať obzvlášť pri 10 až- modiñkácia PML najmä translokáciou v ľudských nádoroch (Gurrieri C. et al, J. Natl. Cancer Inst. 2004, 96 269).Navyše je uvedená signálna dráha hlavným faktorom rezistencie voči chemoterapii, radiačnej terapii a cielenej terapii, ako napríklad inhibítormi EGFR a HER 2 (C. Sawyers et al., Nat. Rev. 2002)AKT (proteínová kináza B PKB) je serin/treonínkinázou, ktorá zaujima centrálne miesto vjednej z dôležitých dráh bunkovej signalizácie, ktorouje PI 3 K/AKT. AKT je implikovaná najmä pri raste, proliferácii a prežiti nádorových buniek. Aktivácia AKT prebieha v dvoch etapách (i) fosforyláciou treonínu 308 (P-T 308) prostredníctvom PDK 1 a (2) fosforyláciou serínu 473 (P-S 473) prostredníctvom mTORC 2 (alebo komplexu mTOR-Rictor), čo má za následok celkovú aktiváciu. Samotná AKT reguluje veľký počet proteínov, z ktorých sa môže uviesť mTOR (cicavči terč rapamycínu), BAD, GSK 3, p 2 l, p 27, FOXO alebo FKHRLI (Manning B. D. Cantley L. C.,Cell 2007 129 1261). Aktiváciu AKT podporuje intemacionalizácia stravy, čo spúšťa proces anabolizujúcej metabolizácie podporujúcej rast a bunkovú proliferáciu. AKT kontroluje obzvlášť zahájenie proteínovej syntézy cez interakčnú kaskádu, ktorá prebieha prostrednictvom TSC 1/2(komplex tuberóznej sklerózy), Rheb a TOT a končí na dvoch kritických cieľoch uvedenej signálnej dráhy, ktorými sú p 70 S 6 K a 4 EBP. AKT indukuje aj inhibičnú fosforyláciu Forkheadovho transkripčného faktora a inaktiváciu GSK 3 B, čo vedie k inhíbícii apoptózy a k progresii bunkového cyklu (Franke T. F ., Oncogene 2008, 27 6473). AKT je preto cieľom pre protirakovinovú terapiu a inhibicia aktivácie AKT prostredníctvom inhibície jej fosforylácie môže indukovaťapoptózu malígnych buniek a teda môže predstavovať spôsob liečenia rakoviny.Abnormálne zvýšené úrovne aktivity proteínovej kinázy sú implikovane V rámci mnohých chorôb, ktore majú za následok abnormálne bunkové funkcie. Môže to pochádzať priamo alebo nepriamo z dysfunkcie kontrolných mechanizmov kinázovej aktivity súvisiacej napríklad s mutá ciou, nadmemou expresiou alebo neprimeranou aktiváciou uvedeného enzýmu alebo s nadmer nou alebo nedostatočnou produkciou cytokínov alebo rastových faktorov, ktore sú tiež implikované v rámci vedenia signálov pred kinázami alebo za nimi (uvažované V smere príslušnej signálnej dráhy). Vo všetkých takýchto prípadoch sa môže predpokladať, že selektívna inhibíciaúčinku kináz bude mať priaznivý účinok.Receptor typu l pre rastový faktor podobný inzulínu (insulin-like growth factor, IGF-I-R) je transmembránovým receptorom tyrozínkinázovej aktivity, ktorý sa V prvom rade viaže na IGFI,ale s menšou afmitou aj na IGFII a inzulín. Väzba IGFI na jeho receptor spôsobuje oligomerizáciu uvedeného receptora, aktiváciu tyrozínkinázy, medzimolekulovú autofosforyláciu a fosforyláciu bunkových substrátov (hlavné substráty IRSl a Shc). Receptor aktivovaný svojim ligandom indukuje mitogénnu aktivitu v normálnych bunkách. IGF-I-R však zohráva dôležitú úlohupri takzvanom abnormálnom raste.Niektoré klinické štúdie zdôrazňujú dôležitú úlohu dráhy GF-I pri rozvoji ľudských rakovino vých ochoreníIGF-I-R je často nadmeme exprimovaný pri mnohých nádorových typoch (prsník, hrubé črevo,pľúca, sarkóm, prostata, mnohonásobný myelóm) a jeho prítomnosť sa často spája sVysoké cirkulujúce koncentrácie GF sú V silnom vzájomnom vzťahu s rizikom rakoviny pro staty, rakoviny pľúc a rakoviny prsníka.Navyše sa v rozsiahlej miere dokumentovalo, že IGF-I-R je nevyhnutný pri vytváraní a udržiavaní transformovaného fenotypu tak in vitro, ako aj in vivo (Baserga R., Exp. Cell. Res. 1999, 253,1-6). Kinázová aktivita GF-I-R je dôležitá pre transforrnačnú aktivitu niektorých onkogénov EGFR, PDGFR, antigén T vírusu SV 40, aktivovaný Ras, Raf a v-Src. Expresia IGF-I-R v normálnych ñbroblastoch indukuje neoplastický fenotyp, ktorý potom môže spôsobiť tvorbu nádoru in vivo. Expresia GF-I-R zohráva dôležitú úlohu pri nezávislom raste substrátu. Preukázalo sa,že IGF-I-R je aj protektorom pri apoptóze indukovanej chemoterapiou, pri radiačnej terapii a pri apoptóze indukovanej cytokínmi. Navyše endogénna ínhibícia lGF-I-R negatívnou dominantou,tvorba trojitej špirály alebo expresia antimediátora vyvoláva potlačenie transformačnej aktivityin vitro a obmedzenie rastu nádorov na zvieracích modeloch.

MPK / Značky

MPK: C07D 413/06, C07D 403/10, A61K 31/513, A61K 31/5377, C07D 409/12, C07D 239/36, C07D 239/47, C07D 403/12, A61P 35/00, C07D 413/12, C07D 403/06

Značky: deriváty, 6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-amidu, použitie, nové, inhibitory, fosforylácie, príprava, farmaceutické

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/210-e16436-nove-derivaty-6-oxo-16-dihydropyrimidin-2-yl-amidu-ich-priprava-a-ich-farmaceuticke-pouzitie-ako-inhibitory-fosforylacie-akt.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Nové deriváty (6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-amidu, ich príprava a ich farmaceutické použitie ako inhibítory fosforylácie AKT</a>

Podobne patenty