Kryštalická báza escitalopramu a orodisperzibilné tablety obsahujúce escitalopramovú bázu

Je ešte 13 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa z prvého aspektu vzťahuje na kryštalickú voľnú bázu dobre známeho antidepresívneho lieku escitalopramu, S-1-j 3-(dimetylamino)-propyl-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-S-karbonitrílu, na formulácie uvedenej voľnej bázy, na spôsoby prípravy čistenej voľnej bázy escitalopramu ajej solí ďalej sa týka použitia kryštalickej voľnej bázy escitalopramu alebo hydrobromidu escitalopramu, solí získaných uvedeným spôsobom a formulécií obsahujúcich uvedené soli.Escitalopram je široko známe antidepresívne liečivo, ktoré je už niekoľko rokov na trhu a má nasledujúcu štruktúruJe to selektívny, centrálne účinný serotonlnový (S-hydroxytryptamln 5-HT) inhibltor spätného vychytàvania, teda je aktívny proti depresii.Escitalopram bol prvý raz opísaný V patente US 4 943 590. Pripravený escitalopram sa izoloval ako oxalát. Volná báza escitalopramu sa získala vo fonne oleja. Escitalopram je na trh uvádzaný ako oxalát.Escitalopram možno medzi iným pripraviť spôsobmi opísanými vo WO 2003006449 a W 0 2003051861.Kryštalický hydrobromid escltalopramu bol opísaný vo WO 2004056791.Orodisperzibilné tablety vyvolali v posledných rokoch značnú pozornosť. Orodisperzibilné tablety sa rozpadajú v ústach a následne sa prehltnú. Je to výhodné pre pacienta s ťažkosťami pri prehĺtaní konvenčných formulácií tabliet a orodisperzibilné tablety následne zvyšujú nielen pohodlie ale aj ochotu dodržiavať režim pacientom. Aktívna farmaceutické zložka, ktorá je zabudovaná v rýchlo sa rozpadajúcej tablete sa môže čiastočne alebo celkom rozpustiť v ústach, a podporiť tak absorpciu z ústnej dutiny.Na výrobu rýchlo rozpadajúcich sa tabliet sa požívajú rôzne spôsoby. Mnohé ztýchto spôsobov používajú nekonvenčné zariadenia a zložité procesné techniky ako je lyofilizácia a penová technika. Mnohé ztýchto spôsobov produkujú rýchlo rozpadajúce sa tablety snízkou pevnosťou anízkou drobivosťou. To môže bránit použitiu konvenčných baliacich materiálov a konvenčných baliacich postupov.Vyžadované sú preto také výrobné postupy, ktoré sú založené na použití konvenčných zariadení a techník a ktoré produkujú dostatočne pevné, rýchlo sa rozpadajúce tablety.Teraz sa zistilo, že voľnú bàzu escitalopramu možno ziskat ako veľmi čistý kryštalický produkt, s ktorým sa ľahko manipuluje a bežne forrnuluje na tablety a ďalšie liekové formy. Ďalej sa zistilo, že účinné čistenie escitalopramu možno dosiahnut už počas výroby escitalopramu(napríklad vo forme soli s kyselinou staveIovou) kryštalizáciou voľnej bázy a z nej následne možno zvoliť tvorbu soli.Podobne sa zistilo, že mimoriadne účinné čistenie escitalopramu možno dosiahnuť počas výroby escitalopramu (napríklad voľnej bázy alebo oxalátovej soli) kryštalizàciou hydrobromidu a následne možno zvoliť prípravu alebo voľnej bázy, alebo adičnej soli, ktorá nie je hydrobromid.Uvedené postupy čistenia sú osobitne vhodné na odstraňovanie medziproduktov, ktoré sú štruktúrne velmi príbuzné escitalopramu, najmä zlúčenín, ktoré sa odlišujú od escitalopramu iba substituentom v polohe 5 izobenzofuránoveho kruhu a/alebo v neprítomnosti jednej alebo obidvoch metylových skupin a na odstraňovanie medziproduktov, ktoré majú fyzikálne/chemické vlastnosti blízke vlastnostiam escitalopramu, napríklad 1-3-(dimetylamino)propyI-1-(4-fIuórfenyI)-1,S-dihydroizobenzofuránov, ktoré majú halogén (najmä bromid alebo chlorid), amid alebo ester v polohe 5 izobenzofuránového kruhu, alebo zlúčenín, ktoré majú vzorec (lll).Ďalej sa vyvinul nový typ orodisperzibilných tabliet svysokou pevnosťou a nízkou drobivostou. Tieto nové orodisperzibilne tablety možno vyrábať aglomeračným procesom v prítomnosti taveniny, obalovacím procesom v prítomnosti taveniny alebo extrúziou v prítomnosti taveniny, ktoré možno uskutočniť spoužitím zariadenia pre konvenčný taveninový aglomeračný proces alebo zariadenia pre extrúzny proces v prítomnosti taveniny. V uvedenom procese sa účinná farmaceutické zložka zahrieva nad teplotu tavenia, na teplotu okolo teploty tavenia alebo mierne pod teplotou tavenia, aby sa tavil aglomerát alebo sa tavil povlak na časticiach plniva. Aglomeráty alebo obalené častice plniva sa potom miešajú s vhodnými pomocnými látkami a Iisujúna tablety. Zistilo sa, že volná báza escitalopramu je vhodná do formulácie orodlperzibilných tabliet.vynález poskytuje kryštalickú voľnú bázu escitalopramu, ktorá ma vzorec (I)Z druhého aspektu vynález poskytuje spôsob výroby voľnej bázy escitalopramu alebo jeho soli, výhodne oxalátu. v ktorom sa hydrobromid escitalopramu vylučuje v kryštallckej forme zrozpúšťadla aoddelený od rozpúšťadla sa môže raz alebo viackrát rekryštalizovat apotom premeniť na voľnú bázu escitalopramu alebo jej farmaceutický prípustnú soľ za predpokladu, že vyrobená escitalopramová soľ nie je hydrobromid.Z tretieho aspektu sa vynález týka čistej kryštalickej voľnej bázy escitalopramu alebo oxalátu escitalopramu, pripravených hore uvedeným spôsobom podľa tohto vynálezu.Zo štvrtého hladiska vynález poskytuje spôsob výroby soli escitalopramu, výhodne oxalátu v uvedenom spôsobe sa voľná báza escitalopramu vylučuje v tuhej forme z rozpúšťadla a oddelená od rozpúšťadla sa volitelne raz alebo viac razy rekryštalizuje a potom premení na farmaceutický prípustnú soľ escitalopramu.Z piateho hľadiska sa vynález týka čistého kryštalického oxalátu escitalopramu, pripraveného hore uvedeným spôsobom podľa tohto vynálezu.Zo šiesteho hladiska sa vynález týka spôsobu na zníženie množstva N-oxidu escitalopramu,S)-1-(3-dimetylamino-propyl)-1-(4-fluórfenyI)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril N-oxidu), vo voľnej báze escitalopramu alebo v jeho soli uvedený spôsob zahŕňa rozpustenie voľnej bázy escitalopramu v dietyléteri a oddelenie N-oxidu escitalopramu v tuhej forme.Zo siedmeho hľadiska sa vynález týka orodispeizibilnej tablety s tvrdostou najmenej 22 N adobou rozpadu v ústach menej ako 120 sekúnd aobsahujúcou účinnú farmaceutickú zložku adsorbovanú na vodorozpustnom plnive, jednu alebo viac látok podporujúcich rozpad tablety a môže obsahovať ďalšie vodorozpustné plnivo, kde uvedená aktívna farmaceutické zložka má teplotu topenia v rozmedzí 40 až 100 °C.V deviatom aspekte sa vynález týka fannaceutických formulácií obsahujúcich escitalopramVjednom uskutočnení sa vynález týka voľnej bázy escitalopramu vtuhom stave, najmä vtuhom stave obsahujúcom kryštalickú voľnú bázu escitalopramu konkrétnejšie, vtuhom stave,ktorý je na 90 kryštalickýp ešte konkrétnejšie, najmenej na 95 kryštalický a najkonkrétnejšie,najmenej na 98 kryštalicky. Vynalez sa špecificky týka kryštalickej voľnej bázy escitalopramu.V ďalšom uskutočnení sa vynález týka spôsobu výroby voľnej bázy escitalopramu alebo jeho soli, vyznačujúceho sa tým, že hydrobromid escitalopramu sa vylučuje v kryštalickej fomwe z rozpúšťadla a oddelený od rozpúšťadla ho možno raz alebo viackrát rekryštalizovať a potom premeniť na voľnú bázu escitalopramu alebo jej soľ, ak vyrobená soľ escitalopramu nie je hydrobromid.Vo výhodnom uskutočnení sa vynález týka takého spôsobu, kde hydrobromid escitalopramu sa vylučuje zo surového escitalopramu.V ďalšom uskutočnenl sa vynález týka takého spôsobu, kde jedna alebo viac nečistôt, ktoré majú vzorce (ll) alebo (lll)kde Zje haiogén, kyano alebo -CONHZ, R a R 2 vzájomne nezávisle sú vodík alebo metyl, za predpokladu, že obidva R a R 2 sú metyl, potom Z nemôže byt kyano, a väzba znázornená cik-cak čiarou vo vzorci (III) znamená, že konfigurácia okolo dvojitej väzby môže byť E- alebo Z-, sú procesom z escitalopramu odstránené alebo ich obsah v escitaloprame sa zníži. Bližšie, vynález sa týka takého spôsobu, v ktorom nečistoty sú vzorca (ll). kde Zje bróm alebo chlór a R a R 2 sú metylové skupiny. Z je -CONHZ a R 1 a R 2 sú metyl, alebo Z je kyano, R je vodík a Rzje metyl alebo kde nečistoty sú vzorca (lll), kde konfigurácia okolo dvojitej väzby je Z.V celom opise vrátane nárokov môžu zlúčeniny vzorca (Il) mať S-konfiguráciu, Rkonfiguráciu, byt vo forme racemátu, alebo v ich akejkoľvek zmesi.V celom opise, vrátane nárokov, sa výrazy oxalát escitalopramu a hemíoxalát escitalopramu vzťahujú na uvedenú sol v pomere 11 medzi escitalopramom a kyselinou šťaveľovou.V inom výhodnom uskutočnení sa vynález vzťahuje na spôsob, v ktorom sa surový escítalopram podrobí počiatočnému čisteniu pred vylúčením kryštalického hydrobromidu escitalopramu.Vešte ďalšom výhodnom uskutočnení sa vynález týka spôsobu, v ktorom sa hydrobromid escitalopramu premení na voľnú bázu escitalopramu alebo na oxalát escitalopramu.V ďalšom uskutočnení sa vynález týka krystalickej voľnej bázy escitalopramu, alebo oxalátovej soli escitalopramu. pripravených hore opísaným spôsobom podrobnejšie, takej bázy alebo oxalátu, ktore obsahujú menej ako 0,2 nečistót iných ako R-citalopram. ešte podrobnejšie,menej ako 0,1 . vynález sa týka najmä kryštalickej voľnej bázy alebo oxalátu, ako sú uvedené hore, ktoré obsahujú menej ako 0,1 akejkolvek nečistoty, inej ako R-citalopram.V ďalšom uskutočnení sa vynález týka kryštalickej voľnej bázy escitalopramu, alebo oxalátovej soli escitalopramu, vyznačujúcej sa tým, že obsahuje menej ako 0,2 nečistôt, iných ako R-citalopram, najmä menej ako 0,1 . Vo výhodnom uskutočnení sa vynález týka kryštalickej voľnej bázy alebo oxalátovej soli, ako sa opisujú hore, ktoré obsahujú menej ako 0,1 akejkoľvek nečistoty, inej ako R-citalopram.Vcelom opise, vrátane nárokov, sa obsahy nečistôt udávajú v -tách plochy, zistenej HPLC..4 Vešte ďalšom uskutočnení sa vynález týka spôsobu výroby solí escitalopramu,vyznačujúceho sa tým, že sa voľná báza escitalopramu vylučuje vtuhej fonne zrozpúšťadla a oddelená od rozpúšťadla sa môže raz alebo viackrát rekryštalizovať a potom premeniť na soľescitalopramu. Vo výhodnom uskutočnení sa vynález týka takého spôsobu, vktorom sa voľná bázaescitalopramu vylučuje zo surového escitalopramu. V ďalšom výhodnom uskutočnení sa vynález týka takého spôsobu, v ktorom sa jedna aleboviac nećistôt vzorca (Il)kde Zje halogén alebo -CONHZ,odstránia z escitalopramu, alebo sa ich obsah v escitaloprame uvedeným spôsobom zníži bližšie, takým spôsobom, v ktorom Z je bróm.V inom výhodnom uskutočnení sa vynález týka spôsobu, v ktorom sa surový escitalopram podrobí počiatočnému čisteníu pred tým, ako sa voľná báza vylúči ako tuhá látka.Ešte v inom výhodnom uskutočnení sa vynález týka takého spôsobu, v ktorom sa voľná báza escitalopramu premení na oxalát escitalopramu.Výrazy surový escitalopram, surová sol a surová zmes sa vzťahujú na skutočnosť, že soľ a zmes obsahuje nečistoty, najmä nečistoty vzorca (ll), ktore sa musia odstrániť alebo ktoré sa žiada odstrániť.Surovú soľ možno oddeliť priamo z reakčnej zmesi, alebo sa surová reakčná zmes môže podrobiť počiatočnemu čisteníu, napríklad jednej rekryštalizácii a/alebo spracovaním s aktívnym uhlím a/alebo gélom oxidu kremićitého, a následne sa pôsobením kyseliny vytvorí soľ spôsobmi,ktoré sú v odbore fannácie známe. Soľ možno izolovat vyzrážanim alebo môže byt v rozpúšťadle,napríklad v zmesi získanej priamo zo syntézy soli.Podobne surovú zmes, ktorá obsahuje escitalopram možno získat priamo zo syntezy zlúčeniny niektorým z hore uvedených spôsobov, alebo sa môže najprv podrobít poćiatočnému alebo simultánnemu čisteníu, napríklad jednou rekryštalizáciou a/alebo spracovaním saktívnym uhlím a/alebo gélom oxidu kremičiteho.Volnú bázu escitalopramu možno zbaviť surovej soli rozpustením surovej soli v zmesi vody a organického rozpúšťadla a potom pridaním zásady na pH 7 alebo na vyššiu hodnotu. Uvedené organické rozpúšťadlo môže byt toluén, etylacetát, dietyléter, metyl-íerc-butyléter, diizopropyléter,hexán, heptán, cyklohexán, metylcyklohexán, alebo niektoré ďalšie vhodné rozpúšťadlo ako aj ich zmesi azásadou môže byt akákoľvek zásada, výhodne NaOH alebo NHg. Podobne, ak je nevyhnutné, voľnú bázu escitalopramu možno zbavit surovej zmesi, obsahujúcej escitalopram,pôsobením zásady.Surovú zmes s obsahom voľnej bázy escitalopramu možno podrobít ďalšiemu čisteníu a extrakcii pred tým, ako sa volná báza vylúči v kryštalickej forme. Volnú bázu escitalopramu možno izolovat oddelením organickej fázy od vodnej fázy, odparením rozpúšťadla aby sa získala volná báza, sveľkou pravdepodobnosťou vo fonne oleja, a potom kryštalizáciou voľnej bázy zrozpúšťadla ako je alkán, vrátane n-heptánu, hexánu, izooktánu, cyklohexánu ametylcyklo« hexánu, 2-metyltetrahydrofuránu, 1-pentanolu apetroléterov s vysokou a nízkou teplotou varu,alebo ako sú ich zmesi ako aj zo zmesi jedneho alebo viacerých horeuvedených rozpúšťadiel s viac polarnymi rozpúšťadlamí ako je etylacetát, izopropylacetát, butylacetát, acetonitril, tetrahydrofurán aalkoholy ako je 2-butanol alebo 2-propanol, aseparáciou voľnej bázy escitalopramu z rozpúšťadla. Kryštalickú voľnú bázu escitalopramu možno rekryštalizovať z rovnakých rozpúšťadiel. Kryštalizáciu možno vyvolať pridaním zárodkov z kryštalického oxalàtu alebo kryštalickej voľnej bàzy escitalopramu.Farmaceutický prípustné soli escitalopramu, ako je oxalát, možno pripraviť spôsobmi, ktore sú vodbore farmácie známe. Tak uvedená voľná báza môže reagovat so stechiometrickým

MPK / Značky

MPK: C07D 307/87

Značky: krystalická, báza, obsahujúce, bázu, escitalopramu, tablety, orodisperzibilné, escitalopramovú

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/21-e8728-krystalicka-baza-escitalopramu-a-orodisperzibilne-tablety-obsahujuce-escitalopramovu-bazu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kryštalická báza escitalopramu a orodisperzibilné tablety obsahujúce escitalopramovú bázu</a>

Podobne patenty