Je ešte 13 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka zlúčenín, ktoré modulujú glukokortikoidový receptor ako aj použitia týchto zlúčenín v terapíí.0002 Vnútrobunkové receptory sú triedou štruktúrne príbuzných proteínov zahmutých v regulácii génových proteínov. Steroidné receptory sú podskupinou týchto receptorov, vrátane glukokortikoidového receptora (GR), progesteronového receptora (PR), androgénového receptora (AR),estrogénového receptora (ER) a mineralokortikoidového receptora (MR). Regulácia génu takýmito receptormi alebo faktormi vyžaduje vnútrobunkový receptor a zodpovedajúci Iigand, ktorý má schopnosť selektívne sa viazat na receptor takým sposobom, ktorý ovplyvňuje génovú transkripciu. 0003 Súčasné steroidné glukokortikoidové receptorové modulátory (glukokortikoídy), ako je prednizolón a iné, sú veľmi účinnými protizápalovýml látkami, ktoré sa v súčasnosti používajú priartritídu (RA), zápalové ochorenie čreva (IBD), lupus, alergie, astmu, psoriázu a mnohé ďalšie (JD. Baxter, Advances in lnternal Medicine 45 317-349 2000). Predpokladá sa, že protizápalové účinky týchto zlúčenín sú sprostredkované inhibíciou expresie prozápalových medlátorov, ako sú adhézne molekuly, cytokíny, chemokíny aenzýmy, mechanizmami, ktoré zahŕňajú interakciu ligandovoviazaného GR s transkripčnými faktonni. Tento mechanizmus sa nazýva transrepresia (M. Karin,Cell 93 487-490 1998).0004 Použitie súčasných steroidných glukokortíkoidov je sprevádzané metabollckými a inými vedľajšlmi účinkami (napriklad cukrovkou, hypertenziou, osteoporózou, ničením svalstva, a pod.). Predpokladá sa, že čast týchto vedľajších účinkov je sprostredkovaná priamou interakciou ligandovo viazaného GR s glukokortikoidovými odozvovými prvkami (GREs) na DNA cieľových génov a následnou indukciou génovej expresie (J.D. Baxter, Advances in Internal Medicine 45 317349 2000 M. Karin, Cell 93487-490 1998). Ďalšie časti týchto vedľajších účinkov môžu byt spôsobené krlžovou reaktivitou s inými steroidnýml receptormi, ako je mineralkortlkoíd (MR) alebo progesterónový receptor (PR).0005 Nesteroidné glukokortikoídy nemajú žiadnu molekulovú štruktúrnu podobnosť so steroidmí a preto sa dajú očakávať rozdiely vo fyzikálno-chemických vlastnostiach, farmakokinetických (PK) parametroch, tkanivovej distribúcii (napríklad CNS verzus periférne) a čo je ešte dôležitejšie,nesteroídné glukokortikoídy nevykazujú žiadnu alebo môžu vykazovať len malú krížovú reaktivítu na iné steroidné receptory alebo nevykazujú žiadne alebo vykazujú len malé matabolické alebo iné vedľajšie účinky.receptorovú aktivitu. Tento vynález poskytuje najmä nesteroídné zlúčeniny s vysokou afínitou pre GR viazanie, ktoré vykazujú protizápalove účinky in vitro a in vivo. Podľa tohto vynálezu sú poskytnuté zlúčeniny, ktoré majú všeobecný Vzorec l, alebo ich prekurzory, alebo ich fannaceuticky prijateľné soli.0007 Vynález poskytuje nesteroídné zlúčeniny, ktoré modulujú aktivitu glukokortlkoidového receptora. výhodnejšie vynález poskytuje nesteroídné zlúčeniny svysokou afínitou, ktoré sú agonistami, čiastočnými agonistami alebo antagonístami glukokortikoidového receptora. Podla vynálezu sú poskytnuté zlúčeniny všeobecného vzorca IVzorec l alebo ich farmaceutický prijateľné soli.-2 0008 V tomto vzorci má skupina R nasledovné významy(1-6 C)aIkyI, (2-6 C)aikenyI alebo (2-6 C)aIkiny|, všetky tri voliteine substituované s OH, halogénom alebo NHg(1-6 C)alky|, (2-6 C)a|keny|, (2-6 C)a|kinyI alebo -O(1-6 C)aIkyi, všetky voiiteľne substituované aminoskupinou, hydroxylom a|ebo halogénom(hetero)aryl, voiiteľne substituovaný skupinami kyano, halogén, (1-4 C)a|ky|, (1-4 C)a|koxy, (1-4 C)aikoxy(1-4 C)alky|(1-6 C)a|kyI, (2-6 C)alkenyl, (2-6 C)a|kinyi, -O(2-6 C)a|ky|, -0(2-6 C)a|kenyi aiebo -0(2-6 C)a|kinyi,všetky voliteľne substituované jednou alebo viacerými skupinami OH, halogén, kyano alebo(1-6 C)aIky| a|ebo (2-6 C)aikeny|, obidva voliteľne substituované s halogénom, O(1-6 C)aiky|om,(hetero)aryIom, voliteľne substituovaným (1-4 C)aiky|om alebo halogénom,0009 Teraz bolo zistené, že predchádzajúca trieda ziúčenin vzorca a|ebo ich farmaceutický prijateľných soli majú modulačnú aktivitu giukokortikoidového receptora.0010 Výraz (1-6 C)a|ky| ako je použitý v definícii tohto vynáiezu znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkyiovú skupinu s 1-6 atómami uhlika, ako je napríklad metyi, etyl, propyi, izopropyi,butyi, sek-butyl a fero-butyi, pentyl a hexyi. Výhodný je (1-4 C)a|ky|. Výraz (1-4 C)aIkyi ako je použitý v definícii tohto vynáiezu znamená rozvetvenú a|ebo nerozvetvenú alkyiovú skupinu s 1-4 atómami uhlíka, ako je napríklad metyi, etyi, propyi, izopropyi, butyi, sek-butyl a terc-butyl. Výhodné sú metyl a etyl. Najvýhodnejší je metyl.0011 Výraz (3-6 C)cykIoaIkyi znamená cyklickú alkyiovú skupinu s 3-6 atómami uhiika.0012 Výraz halogén znamená fiuór, chlór, bróm alebo jód.3 0013 Výraz (2-6 C)alkenyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkenylovú skupinu s 2-6 atómami uhlíka, ako je etenyl, 2-butenyl, pentenyl a hexenyl. Výhodný je (2-4 C)aIkenyl.0014 Výraz (241 C)aIkenyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkenylovú skupinu s 2-4 atómami uhlíka, ako je etenyl a 2-butenyl.0015 Výraz (2-6 C)alkinyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkinylovú skupinu s 2-6 atómami uhlíka, ako je eiinyl, propinyl, butinyl, pentinyl a hexinyl. Výhodnýje (2-4 C)a|kinyI.0016 Výraz (2-4 C)alkinyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkinylovú skupinu s 2-4 atómami uhlíka, ako je etinyl a propinyl.0017 Výraz -O(l-6 C)alkyl znamená (1-6 C)alky|oxy, kde (1-6 C)alkyl má vyššie definovaný význam. 0018 Výraz -0(2-6 C)alkenyl znamená (2-6 C)aIkeny|oxy, kde (2-6 C)alkenyl má vyššie definovaný vyznam.0019 Výraz -O(2-6 C)alkinyI znamená (2-6 C)alkinyloxy, kde (2-6 C)alkinyl má vyššie uvedený význam.0020 Výraz (1-4 Cjalkyloxy znamená alkyloxyskupinu s 1-4 atómami uhlíka. kde alkylová skupina má ten istý význam, ako je definované vyššie. Výhodné sú (1-2 C)aIkyloxyskupiny.0021 Výraz (1-4 C)alkoxy(1-4 C)aIkyl znamená (1-4 C)alkoxyskupinu naviazanú na (1-4 C)alkylovú skupinu, kde obe skupiny majú vyššie uvedené významy.0022 Výraz (di)(1-4 C)alkylamino znamená aminoskupinu, s najmenej jedným, voliteľne dvoma vodíkmi nahradenými s (1-4 C)alkylovou skupinou ako je definovaná vyššie.0023 Výraz -S(1-4 C)alkyl znamená (1-4 C)alkyItioskupinu, kde (14 C)aIkylová skupina má vyššie uvedený význam.0024 Výraz (1-4 C)aIkyltio(1-4 C)alkyl znamená (1-4 C)aIkyltioskupinu naviazanú na (1-4 C)alkyIovú skupinu, kde obidve skupiny majú významy uvedené vyššie.0025 Výraz aryl znamená 6 členný aromatický kruhový systém.0026 Výraz heteroaryl znamená 5 alebo 6 členný aromatický kruhový systém obsahujúci najmenej jeden heteroatóm vybratý zo skupiny N, O a S v 5 člennom kruhu a N v 6 člennom kruhu, ako je pyridyl, pyrimidyl, tetrazolyl alebo tiadiazolyl.0027 Výraz (hetero)aryI znamená aryl alebo heteroaryl ako je deñnované vyššie.0028 Výraz farmaceuticky prijaterná sol znamená také soli, ktoré sú, v rámci rozsahu medicinskeho posúdenia, vhodné na použitie v kontakte s tkanivom ludí a nižších živočíchov bez nepripustnej toxicity, dráždenia, alergickej odpovede a podobne, a zodpovedajú prípustnému pomeru prínos/riziko. Farmaceuticky prijateľné soli sú známe vdanej oblasti techniky. Môžu sa získat počas konečnej izolácie ačistenia zlúčenín podľa vynálezu, alebo jednotlivo reakciou funkčných skupín voľnej bázy svhodnou minerálnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodiková,kyselina fosforečná alebo kyselina sírová, alebo s organickou kyselinou, ako je napriklad kyselina askorbová, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina maleínová, malónová,kyselina fumárová, kyselina glykolová, kyselina jantárová, kyselina propiónová, kyselina octová,kyselina metánsulfónová, a podobne. Kyslá funkčná skupina môže reagovať s organickou alebo minerálnou bázou, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid Iítny.0029 Zlúćeniny podľa predkladaného vynálezu majú najmenej dva chirálne atómy uhlíka a môžu byt preto získané ako čisté enantioméry alebo ako zmes enantiomérov alebo ako zmes diastereomérov. Spôsoby na získanie čistých enantiomérov sú dobre známe vdanej oblasti techniky, ako je napríklad kryštalizácia solí, ktoré sú získané z opticky aktívnych kyselín a racemickej zmesi, alebo Chromatografia použitím chirálnych stĺpcov. Na separáciu diastereomérov sa môžu použit kolóny s priamou alebo reverznou fázou.0030 Vynález sa tiež týka zlúčenín vzorca l, kde R 7 je H, halogén alebo -OR 1 G.0031 Vynález tiež poskytuje zlúčeniny vzorca l, kde R je C(O)R 15.0032 V ešte ďalšom aspekte sa vynález týka zlúčenín vzorca I, kde Ryje H.0033 Vynález sa ďalej týka zlúčenín, kde R 10 vo vzorci l je metyl.0034 Vynález sa tiež týka tých zlúčenín, kde R 4 vo vzorci l je H alebo (1 -4 C)aIkyI.0035 Další aspekt vynálezu poskytuje zlúčeniny vzorca l, kde R 15 je H alebo (1-6 C)alkyI.0036 V inom aspekte sa vynález týka zlúčenín, kde Ruje (1-4 C)alkyl.0037 Vešte ďalšom aspekte sa vynález týka zlúčenín, kde R 15 je (1-4 C)alkyl voliteľne substituovaný s halogénom, kyanoskupinou, nitroskupinou alebo aminoskupinou.0038 V ešte ďalšom aspekte sa vynález týka zlúčenín, kde R 15 je (1-4 C)alkyl voliteľne substituovaný s halogénom, 0039 Vešte ďalšom aspekte sa vynález týka zlúčenín vzorca I, kde R 15 je trifluórmetyl alebo.4 0040 vynález sa týka zlúčenln vzorca l, kde R 15 je (hetero)aryI, volitelne substituovaný s (1-4 C)alkylom.0042 vynález sa tiež týka zlúčenin vzorca I, kde R 5 je H, halogén, kyano, nitro, -C(0)R 1 a,-NHC(O)R 2 alebo (hetero)ary|, volitelne substltuovaný s kyanoskupinou, (1-4 C)alky|om, (1-4 C)alkoxyskupinou, (1-4 C)aIko×y(1-4 C)aIkylom alebo (hetero)aryIom.0043 vynález sa týka aj zlúčenin vzorca l, kde R 11 je H, halogén, kyano, nitro, -C(O)R 15,-NHC(0)R alebo (heterojaryl, voliteľné substituovaný s kyanoskupinou, (1-4 C)alkyIom, (1 ~ 4 C)alkoxyskupinou alebo (1-4 C)aIkoxy(1-4 C)aIkylom.0044 Vynález sa dalej týka zlúčenln, kde R 3 je H, kyano, pyridyl alebo nitro.0045 V dalšom aspekte sa vynález týka zlúčenln, kde R 3 je kyano, pyridyl alebo nitro. vynález sa týka aj zlúčenln, kde R., je kyano.0046 V ešte inom aspekte sa vynález týka zlúčenin vzorca l, kde R 1, R 3, R 4, R 5, R 7, R 9, R 11, R 12,R 13 a R 14 SÚ0047 Ešte iný aspekt vynálezu poskytuje zlúčeniny, kde všetky špecifické definície skupin R 1 až R 21, ako sú deñnované vyššie, sú v zlúčenine vzorca l kombinovane.0048 Vynález sa týka aj zlúćenín vzorca l, ktoré sú vysoko špecifické pre glukokortikoidový receptor. Špeciñckost sa môže určit testovaním zlúčenín, ako je uvedené nižšie, pre glukokortikoidový receptor, s inými dobre známymi receptormi, ako je progesterónový receptor,androgénový receptor, mineralokortikoidový receptor alebo estrogénový receptor.0049 Sekvencia krokov pre syntézu zlúčenin podľa vynálezu je opísaná v Scheme 1.0050 zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť pomocou počiatočnej kopulácie 2-halogénnitroarylov všeobecného štruktúrneho vzorca 1, kde X má význam definovaný vyššie pre halogény,s (N-alkyl)anillnovými derivátmi.0051 Vyššie uvedená reakcia sa typicky uskutočňuje pri zvýšenej teplote v prítomnosti uhličitanu draselného a s alebo bez použitia organického rozpúštadla. Z-Halogénnitroaryly všeobecnéhoštruktúrneho vzorca 1 sú bud komerčne dostupné alebo lahko získatelné syntetickými spôsobmi,ktoré sú dobre zdokumentované v literatúre. Táto reakcia je opísaná vliteratúre od GW. Rewcastle, akol. J. Med. Chem., 30, 1987, 843. Alebo sa tieto reakcie môžu uskutočniť v prítomnosti uhlićitanu cézneho, octanu paládnatého a BlNAP za vzniku analogického produktu.

MPK / Značky

MPK: C07D 471/00, A61K 31/551, A61P 29/00

Značky: glukokortikoidového, nesteroidné, modulátory, receptora

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/21-e5458-nesteroidne-modulatory-glukokortikoidoveho-receptora.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Nesteroidné modulátory glukokortikoidového receptora</a>

Podobne patenty