Kryštalický (R)-(E)-2-(4-(2-(5-(1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)etoxy)-1H-indazol-3- yl)vinyl)-1H-pyrazol-1-yl)etanol a jeho použitie ako inhibítora FGFR

Číslo patentu: E 20319

Dátum: 29.09.2011

Autor: Diseroad Benjamin Alan

Je ešte 13 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Fibroblastický rastový faktor (FGF) je dôležitým mediátorom v mnohých fyziologických procesoch ako je morfogenéza v priebehu vývoja a angiogenéza. Receptorová rodina pre frbroblastický rastový faktor (FGFR) pozostáva zo štyroch členov (FGFR 1 - FGFR 4), ktoré sú glykoproteíny pozostávajúce z domén podobných extracelulárnemu imunoglobulínu (lg),hydrofóbnej transmembránovej oblasti a cytoplazmatickej oblasti, ktorá obsahuje tyrozínkinázovú doménu. FGF väzba vedie k FGFR dimerizácii, po ktorej nasleduje receptorová autofosforylácia a aktivácia sígnálnych dráh. Receptorová aktivácia je dostatočné na začatie a na aktiváciu špecifických signalizačných partnerov, ktoré participujú na regulácii rôznych procesov ako je bunkový rast, bunkový metabolizmus a prežitie buniek. Takto má FGF/FGFR signalizačná dráha pleiotropné účinky na rad metabolických procesov, ktoré sú kritické pre proliferáciu nádorových buniek, migráciu, inváziu a angiogenézu.0002 Vinylindazoly sú známe zdoterajšieho stavu techniky pre svoje využitie v liečbe rakoviny. Napríklad W 0 200210137 a W 0 2003101968. FGFR inhibítory sú taktiež známe zdoterajšieho stavu techniky. Napríklad W 0 2002022598.0003 PCT/US 2010/033487 opisuje amorfnú formu (R)-(E)-2-(4-(2-(5-(1-(3,5 dichlórpyridín-4-y|)etoxy)-1 H-indazoI-3-yI)vinyl)-1 H-pyrazol-1-yl)etanoIu, ktorá zle kryštalizuje a ktorá je užitočná ako inhibítor FGFR.0004 Predložená prihláška vynálezu poskytuje kryštalický R)-(E)-2-(4-(2(5-(1-(3,5-dichlórpyridín-4-yI)etoxy)-1 H-indazol-3-yl)viny|)-1 H-pyrazol-1-yI)etanol monohydrát, ktorý je účinným inhibítorom FGFR a ktorý má rad výhodných vlastností vo vzťahu kpredchádzajúcej forme ako je lepšia manipulácia s pevnou formou, jednoduchšie čistenie pomocou kryštalizácie a lepšia termodynamická stabilita v podmienkach, ktoré sa používajú pri farmaceutickom0005 Predložená prihláška taktiež poskytuje kryštalický (R)-(E)-2-(4-(2-(5(1-(3,5-dichlórpyridín-4-yI)etoxy)-1 H-indazoI-3-y|)viny|)-1 H-pyrazol-1-yI)etanol monohydrát, ktorý sa vyznačuje röntgenovým práškovým difraktogramom (Cu žiarenie, A 1,54059 Ä) s píkom pri 14,65, a s jedným alebo viacerými píkmi pri 3,54, 12,51 alebo 19,16 (29 /- 0,1 °).0006 Je tu opísaný postup liečby rakoviny, ktorá sa zvolí zo skupiny, kam patrí rakovina prsníka, nemalobunková rakovina pľúc (NSCL), rakovina močového mechúra, rakovina žalúdka, rakovina pankreasu, rakovina prostaty,rakovina hrubého čreva, mnohopočetný myelóm, rakovina pečene, melanóm,rakovina v ORL oblasti, rakovina štítnej žľazy, rakovina obličky, glíoblastóm a rakovina semenníkov u cicavca, pričom postup pozostáva z podania cicavcovi,ktorý túto liečbu potrebuje, účinnej dávky zlúčeniny alebo soli podľa predloženej prihlášky vynálezu.0007 Predložená prihláška vynálezu poskytuje farmaceutické kompozície,ktoré obsahujú zlúčeninu alebo soľ podľa predloženej prihlášky vynálezu v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi,rozpúštadlami alebo excipientami. Zvláštne uskutočnenie predloženej prihlášky vynálezu poskytuje kompozíciu, ktorá ďalej obsahuje jedno alebo viacero ďalších terapeutických činidiel.0008 Predložená prihláška vynálezu taktiež poskytuje zlúčeninu alebo soľ podľa predloženej prihlášky vynálezu na použitie v liečbe. Navyše predložená prihláška vynálezu poskytuje použitie zlúčeniny alebo soli podľa predloženej prihlášky vynálezu na výrobu lieku, ktorý sa použije pri liečbe rakoviny. Navyše predložená prihláška vynálezu poskytuje zlúčeninu alebo soľ podľa predloženej prihlášky vynálezu na použitie na liečbu rakoviny. Obzvlášť sa rakovina zvolí zo skupiny, kam patrí rakovina prsníka, rakovina pľúc, rakovina močového mechúra, rakovina žalúdka, rakovina pankreasu, rakovina prostaty, rakovina hrubého čreva, mnohopočetný myelóm, AML, rakovina pečene, melanóm,rakovina v ORL oblasti, rakovina štítnej žľazy, rakovina obličky, glíoblastóm arakovina semenníkov. Ešte viac špecificky sa rakovina zvolí zo skupiny, kampatrí rakovina prsníka, nemalobunková rakovina pľúc, rakovina močového mechúra, rakovina žalúdka, rakovina pankreasu, rakovina prostaty, rakovina hrubého čreva. mnohopočetný myelóm, rakovina pečene, melanóm, rakovina v ORL oblasti, rakovina štítnej žľazy, rakovina obličky, glioblastóm a rakovina semennikov. Najviac špecificky je rakovinou nemalobunková rakovina pľúc. Najviac špecificky je rakovinou rakovina žalúdka. Najviac špecificky je rakovinou mnohopočetný myelóm. Ďalej predložená prihláška vynálezu poskytuje farmaceutickú kompozíciu na použitie na liečenie rakoviny, ktorá sa zvolí zo skupiny, kam patrí rakovina prsníka, nemalobunková rakovina pľúc,rakovina močového mechúra, rakovina žalúdka, rakovina pankreasu, rakovina prostaty, rakovina hrubého čreva, mnohopočetný myelóm, rakovina pečene,melanóm, rakovina v ORL oblasti, rakovina štítnej žľazy, rakovina obličky,glioblastóm a rakovina semennikov. ktorá obsahuje ako účinnú látku zlúčeninu alebo soľ podľa predloženej prihlášky vynálezu.0009 Odborník v odbore vie, že všetky zlúčeniny podľa predloženej prihlášky vynálezu môžu tvoriť soli. Zlúčeniny podľa predloženej prihlášky vynálezu sú amíny a v zhode stým reagujú s celým radom anorganických a organických kyselín za účelom tvorby farmaceuticky prijateľných kyslých adičných solí. Tieto farmaceuticky prijateľné kyslé adičné soli a bežne používaná metodológia ich prípravy je známa odborníkovi v odbore. Pozri napr. P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS PROPERTIES,SELECTION AND USE,(VCHA/Wiley-VCH, 2008) S.M. Berge, et al.,PharmaceuticaI Salts, Journal of Pharmaceutical Sciences, zväzok 66, č. 1,január 1977.0010 V tu použitom význame zodpovedá termín izolovaný kryštalickémuPríklady uskutočnenia vynálezu 0011 Zlúčeniny podľa predloženej prihlášky vynálezu sa môžu pripraviťpodľa nižšie uvedených postupov prípravy a príkladov. Nomenklatúra, ktorá sapoužije v nižšie uvedených postupoch prípravy a príkladoch vychádza zo StructName, pre ktorý sa použije ChemDraw ® Ultra 10.0.0012 Do gulatej banky s troma hrdlami s objemom 12 I sa pridá tetrahydrofurán (THF, 3 I) a diizopropylamín (DlPA, 315 ml, 2,24 mol) a ochladí sa na teplotu -78 °C. Pomaly sa pridá n-butyllítium (1,6 mol/l v hexánoch, 1400 ml, 2,24 mol). Po dokončení pridávania a po stabilizácii teploty na teplotu -78 °C sa pomaly pridá roztok 3,5-dichIórpyridínu (296,7 g, 2,00 mol), ktorý ihned vytvorí žltý roztok, ktorý sa zmení na hrdzavo sfarbenú suspenziu. Po dokončení pridávania a po stabilizácii teploty na teplotu -78 °C sa pomaly pridá acetaldehyd (230 ml, 4,05 mol) v THF (600 ml). V miešaní sa pokračuje pri teplote -78 °C. Po uplynutí 3 hodín sa odstráni suchý ľadový kúpel a začne sa s hasením reakcie pridávaním po kvapkách nasýteného roztoku chloridu amónneho (1 I). Reakcia sa nechá cez noc zahriať na izbovú teplotu (RT) za súčasného miešania. Zmes sa zriedi metyI-terc-butyléterom (MTBE, 2 l),nasýteným vodným chloridom amónnym (1 l) a vodou (2 I). Uskutoční sa delenie vrstiev a organická časť sa premýva nasýteným vodným chloridom sodným (sorným roztokom). Vodná fáza sa extrahuje MTBE (1,5 l). Organické vrstvy sa delia, sušia sa na sírane sodnom, filtrujú sa a koncentrujú sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou silikagélovej chromatograñe 25 etylacetát(EA) v hexánoch za účelom získania zlúčeniny v názve vo forme červeného oleja. výťažok 352 g (90). MS (ES) m/z 192 M 1.0013 Zmes stereoizomérov, ktorá sa získa v postupe prípravy 1, sa oddelí na CHIRALPAK® AD-H kolóne s použitím vymývania zmesou 90 heptánov/10 etanolu. Pík 2 je požadovaným enantiomérom. Za účelom

MPK / Značky

MPK: C07D 401/14, A61K 31/4439, A61P 35/00

Značky: inhibítora, yl)vinyl)-1h-pyrazol-1-yl)etanol, r)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)etoxy)-1h-indazol-3, použitie, krystalický

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/21-e20319-krystalicky-r-e-2-4-2-5-1-35-dichlorpyridin-4-yletoxy-1h-indazol-3-ylvinyl-1h-pyrazol-1-yletanol-a-jeho-pouzitie-ako-inhibitora-fgfr.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Kryštalický (R)-(E)-2-(4-(2-(5-(1-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)etoxy)-1H-indazol-3- yl)vinyl)-1H-pyrazol-1-yl)etanol a jeho použitie ako inhibítora FGFR</a>

Podobne patenty