Perorálna dávková forma zahŕňajúca systém zabraňujúci zneužitiu

Číslo patentu: E 17152

Dátum: 24.05.2006

Autori: Dargelas Frédéric, Soula Rémi, Soula Gérard, Guimberteau Florence

Je ešte 13 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predložený vynález sa týka perorálnych tuhých dávkových foriem, ktoré obsahujú jednu alebo niekoľko účinných zložiek s analgetickým účinkom. pričom zloženie tejto dávkovej formy zabraňuje jej zámernému alebo neúmyselnému nesprávnemu použitiu prostredníctvom kvapalnej extrakcie účinnej zložky (zložiek), ktorá sa v nej nachádza, s použitím bežne dostupných rozpúšťadiel.0002 Konkrétnejšie je analgetická účinná zložka (AAP) v perorálnej tuhej dávkovej forme prítomná vo forme farmaceutický prijateInej soli. V predloženom opise výraz analgeticka účinná zložka znamená farmaceutický prijateľnú soľ analgetickej účinnej zložky.0003 Analgetiká a najmä opiátové a morfinové deriváty, sa často zneužívajú. Takéto zneužívanie môže byt úmyselná alebo neúmyselná konzumácia tuhých perorálnych liekov. ktoré obsahujú analgetickú látku. na iné účely ako tie. ktoré oñciálne schválili kompetentné zdravotnícke autority. Ide o veľmi zložitý a ťažký problém. ktorý je potrebné vyriešiť. Dôvodom je. že ľudia zneužívajúci lieky a žiaľ v súčasnosti aj tlnedžeri našli pomerne jednoduchý spôsob ako ziskat tento liek z tabliet.0004 Dnes si napriklad tlnedžeri pripravujú na sobotné párty kokteil z vodky a oxykodónu, ktorý jednoducho vyextrahujú z tabliet pomocou vody alebo alkoholu. Tento proces pozostáva z rozdrvenia tablety a nasypania prášku do pohára vodky alebo vody a potom sa dostatočne dlho čaká, aby sa takmer úplne vyextrahoval takmer všetok morflnový derivát. Predtým ako liek užijú. si ho zvyknú predpripraviť. Táto prax je značne rozšírená v USA,ale aj v Európe. Stáva sa to skutočným sociálnym problémom. ktorým sa zaoberajú sociálne agentúry. ale aj US Food and Drug Admínisration a európske agentúry, ktorých prianlm je vývoj dávkových foriem, ktoré zabraňujú takémuto zneuživaniu liekov.0005 Existujú aj ine formy zneužívania opiátov. ako je napríklad extrahovanie lieku, ako je oplsané vyššie, a jeho intravenózna injekcia. alebo vysušenie lieku. aby sa ziskal prášok, ktorý sa dá šnupať.0006 V oblasti boli už opísané rôzne riešenia zabraňujúce zneužívaniu opiátov, ktoré sa nachádzajú v dodàvacloh systémoch.0007 Patentovú prihlášku US-A-2003/0224051 chápeme ako opisujúcu osmotické dodávacie dávkové formy na modifikované uvoľňovanie oxykodónu. Dávková forma zahŕňa oxykodónové jadro a/alebo jeho prijateľné soli,semipermeabilnú membránu, ktorá aspoň čiastočne obklopuje jadro, výstupný otvor oez membrànu. ktorý umožňuje uvoľňovanie oxykodónu. Tento typ tablety umožňuje jednoduchú extrakciu vodou, napríklad po 12 alebo viacerých hodinách a preto neposkytuje uspokojivé riešenie zneužívania liekov.0008 Ďalším spôsobom na zabránenie zneužívania opiátu je kombinácia opiátu s jeho antagonistom. ako napriklad naltrexónom. Podľa nás patentová prihláška WO-A- 03/013479 opisuje perorálnu dávkovú formu zahŕňajúcu terapeuticky účinné množstvo opiátového analgetika opiátového antagonistu (nalrexón) a látku zvyšujúcu horkosľ. Keď osoba zneuživajúca liek rozdrví tabletu. uvoInl sa opiát a jeho antagonista a neutralizuje sa opiátový účinok.0009 Tento systém, okrem iného, nezabraňuje extrakcii vodou. pretože, ak sa tableta nerozdrvl, na rozdiel od naltrexónu sa z nej dá vyextrahovať opiát.0010 Podľa nás zverejnená patentová prihláška EP-A-1293209 opisuje tuhú perorálnu farmaceutickú dávkovaciu formu, ktorá sa dá ťažšie zneužlvaľ. Perorálne dávková forma podľa vynálezu je dávková forma s nepretržitým uvoľňovanlm na báze ióncvej výmennej živice, ktorá obsahuje opiátový derivát. Táto dávková forma však nezabraňuje rozpúšľadlovej extrakcii, ked sa aplikuje dlhší čas ako normálny čas uvoIñovania lieku. Ak sa uvedená perorálne dávková fonna nechá v pohári s vodou počas 24 hodin, vyextrahuje sa väčšina lieku.0011 Ako je možne vidiet z vyššie uvedeného rozboru známeho stavu techniky, na prevenciu zneužívania farmaceutických opiátov v tuhých dávkových formách s modifikovaným uvoľňovanlm sú poskytnuté rôzne riešenia.0012 Podľa nášho názoru však žiadne z týchto riešení nie je schopné zabrániť. okrem ineho. extrakcii vodou,alkoholom alebo akýmkoľvek iným typom pitného rozpúšťadla.0013 Za týchto okolnosti je jedným z hlavných cieľov predloženého vynálezu reagovať na nedostatky známeho stavu techniky.0014 Podľa jedného aspektu vynálezu je teda cieľom vynálezu poskytnúť novú tuhú perorálnu analgetickú liekovú/dávkovú formu, ktorá umožňuje prevenciu perorálneho zneužívania po kvapalinovej extrakcii, ako napriklad dlhodobej kvapalinovej extrakcii analgetickej látky. V jednom aspekte bez toho, aby sa použili antagonisti analgetickej zložky.0015 Výraz dlhodobá kvapalná extrakcie znamená, že osoba zneužívajúca liek plánuje kvapalnú extrakciu trvajúcu dlhšie ako 10 minút.0016 V súlade s ďalšími aspektmi vynálezu je jeho cieľom poskytnúť tuhú perorálnu dávkovú formu, ktorá obsahuje analgetickú účinnú latku, pričom táto dávková forma má nasledujúce znakyo V normálnych predpísaných podmienkach podávania by mala mat dávková forma požadovaný terapeutický účinok trvajúci napríklad 12 hodln alebo 24 hodln.o Pri akomkoľvek pokuse o nepatričnú extrakciu analgetika osobou, ktorá sa pokúša o jeho zneužitie,nebude táto perorálna dávková forma schopná poskytnúť rýchlu absorpciu analgetika do krvného obehu. Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť novú tuhú dávkovú formu, ktorá zabraňuje zneužitiu prostredníctvom dlhotrvajúcej kvapalnej extrakcie, ako aj rýchlej kvapalnej extrakcie a/alebo rozdrvením.0017 Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť novú tuhú perorálnu analgetickú dávkovú formu- ktorá sa môže jednoducho podávať pacientom, ktorí majú ťažkosti s prehltanim veľkých tabliet, okrem iného batoľatám, deťom a starším ľuďom- ktorá umožňuje asociáciu niekolkých analgetických účinných látok. alebo aj iných- neanalgetických účinných látok v jedinej dávkovej forme, aj ked uvedené účinné látky nie sú navzájom kompatibilné a/alebo keď majú uvedené účinne látky rôzne kinetiky uvoľňovania- ktorá umožňuje poskytnutie perorálnej farmaceutickej dávkovej formy analgetickej účinnej látky, alebo aj iných, neanalgetických účinných látok, ktorá sa podáva raz denne alebo niekoľkokrát za deň, pričom je možne jednoducho a nezávisle nastavit rýchlosť uvoľňovania a čas uvoľňovania uvedených účinných látok.0018 Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť perorálnu farmaoeutickú dávkovú formu analgetickej účinnej látky,ktorej in vitro rozpúšťací protíl nie je závislý od dávky analgetickej účinnej látky.0019 Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť perorálnu farmaoeutickú dávkovú formu analgetickej účinnej látky,ktorá sa dá podávať napr. raz denne a ktorá znižuje riziká tkanivového poškodenia spôsobené nadmernou lokálnou koncentráciou uvedenej účinnej látky.0020 Ešte ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť perorálnu farmaoeutickú dávkovaciu formu analgetickej účinnej látky, ktorú je možné formulovat do rôznych galenických foriem, ako napriklad tabliet, práškov, cukrikov, kapsúl a podobne.0021 Cieľom vynálezu je poskytnúť nový tuhý perorálny liek, ktorý zabraňuje jeho zneužitiu, pričom to nemá vplyv na liečenie pacienta, ktorý sa normálne lieči, najmä pokiaľ ide o potrebnú dávku účinnej látky pre takéhoto pacienta.0022 Ešte dalším cieľom vynálezu je poskytnúť nový tuhý perorálny liek, ktorý zabraňuje jeho zneužitiu,jednoducho sa pripravuje a spôsob prípravy nevyžaduje neprimerané zvýšenie výrobných nákladov.0023 Na dosiahnutie týchto cieľov pôvodcovia vynálezu objavili prostriedok vhodný na utlmenie analgetickej účinnej latky, ako napríklad opiátu, ked sa extrahuje z dávkovej formy s úmyslom zneužíťju. 0024 Podľa jedneho aspektu vynálezu má dávková forma nasledujúce znaky- V normálnych predplsaných podmienkach podávania má dávkovà forma požadovaný terapeutický účinok trvajúci napríklad 12 hodin alebo 24 hodín.- Pri akomkoľvek pokuse o extrakciu analgetika, s alebo bez rozdrvenia, sa analgetikum utlml in vitro prostrednictvom bezpečnej látky, ktorej bezpečnost je aj všeobecne uznávaná (GRASS), aby sa zabránilo rýchlej absorpcii do krvného obehu, a tým sa neutralizuje rýchly účinok lieku.- Tlmiaca látka vytvára komplex, ktorý je slabo rozpustný vo vode pri akomkoľvek fyziologickom pH, od pH,ktoré je v žalúdku, po pH, ktoré je v hrubom čreve.0025 Podľa tohto aspektu vynález poskytuje tuhú perorálnu dávkovú formu, ktorá obsahuje aspoň jednu tlmiacu látku, ktorá je vhodná na indukciu vytvárania komplexov analgetickej účinnej látky, keď sa analgetická soľ uvoľní do roztoku z tuhej perorálne dávkovej formy. V rámci tohto vynálezu výraz tlmiaca látka označuje látku, ktorá sa v dávkovej forme nachádza vo voľnej forme, tzn. v nezkomplexovaneľ forme. Výraz nezkomplexovaná znamená, že tlmiaca látka nevytvára komplexy ani chemicky neinteraguje s analgetickou účinnou látkou nachádzajúcou sa vo vnútri dávkovej formy. Len v prípade, že sa analgetická účinná látka a tlmiaca látka dostanú do kontaktu v roztoku, napr. v prípade pokusu o nezákonnú extrakciu, je tlmiaca látka schopná indukovať vytváranie komplexu alebo chemickú interakciu s analgetickou účinnou látkou v spoločnom rozpúšťadle, ako je tu oplsané. Tlmiaca látka je považovaná za vhodnú na indukovanie vytvárania komplexov analgetickej účinnej látky. V rámci predloženého vynálezu je látka vhodná na indukciu vytvárania komplexov (analgetiolej účinnej látky), ak je schopná indukovat vytváranie takýchto komplexov aspoň v jednom bežnom rozpúšťadle, ktoré je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje vodu, vodné rozpúšťadlové systémy, ako napríklad zmesi voda-etanol,alkohol. alkoholické nápoje, Iimonády, ocot a/alebo peroxid vodíka a ich zmesi. Výhodne je tlmiaca látka vhodná na indukciu vytvárania komplexov (soli analgetickej účinnej látky) vo viac ako jednom z týchto bežných rozpúštadieI.0026 Ďalším aspektom vynálezu je poskytnúť tuhú perorálnu dávkovú formu, pri ktorej nie je možné zo systému odstrániť tlmiacu látku.0027 Inak povedané, podľa jedného aspektu sa vynález týka perorálne tuhej dávkovej formy, ktorá obsahuje najmenej jednu soľ najmenej jednej analgetickej účinnej látky, a systém proti zneužitiu, ktorý zahŕňa najmenej jednu tlmiacu látku, ktorá je vhodná na indukovanie vytvárania komplexu uvedenej soli analgetickej aktívnej látky,keď sa sol analgetickej účinnej látky nesprávne extrahuje, najmä osobou zneužívajúcou liek, in vitro v roztoku, z uvedenej perorálne tuhej dávkovej formy.0028 Toto riešenie nebolo zrejmé, pretože bolo nutné definovat účinnú, ale bezpečnú látku a zároveň látku,ktorá sa vo všeobecnosti za bezpečnú považuje, ako aditívnu tlmiacu látku pre prípad, ked osoba zneužlvajúca liek má úmysel tento liek vyextrahovať. Zároveň by mal tento systém umožniť uvolňovanie látky do tela v súlade s cieľovým fannakokinetickým profilom. Inak povedané, nedochádza k negatlvnemu vplyvu tlmiacej látky na požadovaný farmakologický účinok analgetickej účinnej látky, ked sa táto dávková forma nezneužíva. Tento nový system sa tu bude označovat ako Trigger Lock systém.0029 vynález poskytuje tuhú dávkovú formu, ktorá zahŕňa enkapsulovanú analgetickú účinnú látku vo fonne soli a najmenej jednu tlmiacu látku, ako napríklad enkapsulovanú tlmiacu látku. V prípade enkapsulovanej tlmiacej látky sa táto tlmiaca látka uvoľňuje takou rýchlosťou, že môže vytvárať komplex s analgetickou účinnou látkou,ked je táto uvoľnená prostredníctvom extrakcie z perorálne tuhej dávkovej formy. Tlmenie sa uskutočňuje, ked sa tlmiaca látka a analgetikum (napr. opiát) extrahujú in vitro prostredníctvom rozpúšťadla, čim sa vytvára komplex,ktorý je slabo rozpustný v žalúdočnom médiu. Koncentrácia analgetickej účinnej látky, ktorá zostáva v roztoku je teda po extrakcii nízka, tzn. množstvo účinnej látky, ktoré zostáva v roztoku nepostačuje na to, aby poskytol účinky. ktoré si praje osoba zneuživajúca liek.0030 Alternatívne môže byt tlmiacou látkou iónová výmenná živica. V takom prípade analgetická účinná látka nevytvára komplex s iónovou výmennou živicou, ked sa používa správne. Tlmiacou látkou môže byt napríklad soľ aniónovej výmennej živice, ktorej katiónom je H, kovový katión a/alebo NH 4. Presnejšie, podľa tohto aspektu vynálezu iónová výmenná živica zahŕňa prvú fázu, ktorá je oddelená od druhej fázy, pričom táto druhá fáza zahŕňa analgetickú účinnú látku.0031 Podľa jedného aspektu dávková forma zahŕňa mikročastice analgetickej účinnej látky a mikročastice tlmiacej látky, ako napríklad mikročastice iónovej výmennej živice, a uvedené mikročastice majú rovnakú distribúciu velkosti, rovnakú hustotu a nie je možné ich preosievať, tzn. nedajú sa jednoducho oddeliť.0032 Tieto posledné vlastnosti systému Trigger Lock zabezpečujú to, že požitie komplexu nevedie k žiadnej rýchlej regenerácii a/alebo rýchlej extrakcii analgetickej účinnej látky potom ako ju osoba zneužlvajúca liek požije. Zabráni sa tým teda masívnej absorpcii analgetika a následnej masívnej koncentrácii analgetika v kwi. čo je prianím osoby, ktorá liek zneužíva.0033 Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sú aj analgetická účinná látka aj tlmiaca látka vo forme s modifikovaným uvoľňovaním. Analgetikum aj tlmiaca látka sa napríklad môžu uvoľňovať v súlade s kinetikami pre nepretržite uvolňovanie. Takže nie je možné, alebo prinajmenšom je veľmi ťažké, oddelene in vitro extrahovat analgetickú účinnú látku a tlmiacu látku. Inak povedané, analgetioká účinná látka a tlmiaca látka sa nevyhnutne musia extrahovat spolu a tým vytvárajú slabo rozpustný komplex.0034 Keď sa dávková forma podľa predloženého vynálezu podáva perorálne v súlade s predpismi zdravotníckych inštitúcií, uvedená dávková forma pomaly uvoľňuje aj analgetickú účinnú látku. aj tlmiacu látku dožalúdočných štiav, kde sa obe nariedia, aby vôbec nedošlo k vytváraniu komplexov. Potom sa môže analgetická účinná látka správne biologicky absorbovať.0035 Podľa jedného aspektu vynálezu dávková forma obsahuje veľa rôznych mikročastic.0036 Pôvodcovia vynálezu navrhli mikročasticový system, ktorý zahŕňa prvú mikročasticovú populáciu s liekom a druhú mikročasticovú populáciu s tlmiacou látkou. Obe mikročasticové populácie zahŕňajú viacero rôznych mikročastlc, ako napriklad viac ako 1 000 mikroćastíc. Verime, že to umožňuje rýchlu disperziu všetkých mikročastlc, čím sa zabraňuje interakcii tlmiacej látky a analgetickej účinnej látky v tele.0037 Bez toho, aby sme chceli týmto vynález obmedziť, podľa vynálezu je výhodné. aby potiahnuté mikročastice PA mali priemer menšl alebo rovný 1 000 m, výhodne v rozsahu od 50 do 800 m a ešte výhodnejšie v rozsahu od 100 do 600 m a ešte lepšie v rozsahu od 100 do 300 m.0038 Podľa jedného aspektu vynálezu je poskytnutý aj jeden prvok podľa vynálezu na oddialené uvoľňovanie tlmivej látky, aby malo telo dostatok času na dispergovanie mikročastic predtým ako tlmiaca látka neutralizuje analgetickú účinnú látku.0039 Podľa ďalšieho aspektu vynálezu, hneď potom ako sa dávková fomia podá v súlade s predpismi zdravotníckych inštitúcii sa analgetikum pomaly uvoľňuje. ale uvoľňovanie tlmiacej látky začína až po určitom čase, typicky po 0,25 až 3 hodinách. Počas oneskorovacieho časového intervalu sa mikročastice analgetika a mikročastice obsahujúce tlmiacu látku v širokom rozsahu dispergujú v gastroinestinálnom trakte a tlmiaca látka už nie je schopná analgetikum neutralizovať.0040 Takéto modifikované uvoľňovanie tlmiacej látky v žalúdku, voliteľne po modifikovanom oneskoreni sa dá jednoducho dosiahnut potiahnutím mikročastlc, ktoré obsahujú tlmiacu látku, s filmovým potahom, ktorého zloženie je podrobne uvedené nižšie. Podľa ešte ďalšieho aspektu vynálezu sa mikročasticové dávkové formy dajú ťažšie rozdrvit alebo rozžuvatí0041 výhodne je komplex tlmiacej látky a analgetika slabo rozpustný v bežných rozpúšťadlách, ako je napriklad zmes vody a etanolu. Inými slovami, koncentrácia analgetickej účinnej látky, ktorá zostáva v roztoku, tzn. množstvo analgetickej účinnej látky v roztoku nepostačuje na to, aby poskytla účinok, ktorý si praje osoba zneuživajúca liek.0042 Výhodne nová perorálne tuhá dávková forma podľa predloženého vynálezu neobsahuje antagonistov analgetickej účinnej látky.0043 Základom vynálezu je myšlienka zahrnút tlmiacu látku, konkrétne soľ do tuhej perorálne dávkovej formy. Táto sol zahŕňa ión. ktorý má opačný náboj ako analgetická účinná látka v roztoku. Výhodne je to organický ión,ako napriklad iónová výmenná živica. Môže to byt aj kovový ión.0044 Keď je táto látka v roztoku, uvedený ión nahrádza počiatočný protiión analgetickej účinnej látky, čoho výsledkom je v podstate nerozpustný komplex. V dôsledku toho už analgetická účinná látka nie je v roztoku vo voľnej forme. výrazom už nie je v roztoku vo voľnej forme alebo nizka koncentrácia sa mieni to, že koncentrácie analgetickej účinnej látky v roztoku je nižšia ako koncentrácia požadovaná osobou zneužívajúcou liek alebo nepostačuje na vyvolanie účinku, ktorý očakáva osoba zneuživajúca liek.0045 Naopak, keď sa perorálna dávková forma podáva sposobom predpísaným zdravotnými inštitúciami,tlmiaca látka je v tekutinách gastrointestinalneho traktu nariedená tak, že to postačuje na zabránenie jej reakcie s analgetickou účinnou látkou. Dochádza teda k terapeutickému účinku analgetickej účinnej látky.0046 výhodne sú účinnými látkami podľa predloženého opisu analgetické účinné látky. Zahrnuté môžu byt aj iné ako analgetická účinné látky. V tomto opise sa výrazom účinná látka označuje aj jednotné, aj množné ćíslo,aj zmes rôznych účinných látok.0047 To isté platí pre výraz tlmiaca látka. Zahŕňa aj jednotné, aj množné člslo, aj zmesi rôznych tlmiacich látok.0048 výrazom perorálne dávková forma sa v tomto opise mysli akákoľvek dávková forma, v ktorej sa účinná látka nachádza v tabletách (monolitická dávková forma) alebo v mikročasticiach (multimikročasticová dávková fomia). Týmito dávkovými formami môžu byt dávkcve formy s okamžitým uvoľňovaním alebo dávková formy s modifikovaným uvoľňovaním. V pripade dávkovej formy s modifikovaným uvoIňovanlm sa tableta alebo mikročasticové jadro obsahujúce účinnú látku môžu potiahnut polymérnym poťahom, ktorý riadi rýchlosť uvoľňovania účinnej látky po perorálnom podani.0049 výrazom ,dávková forma s okamžitým uvoľňovaním sa mieni, že hlavná čast účinnej látky sa z dávkovej formy uvoľňuje v krátkom čase, napriklad 70 účinnej látky sa uvoľňuje do 1 hodiny, výhodne do 30 minút, pri akomkoľvek pH od 1.4 do 6,8, v priebehu in vitro rozpúšťacieho testu.0050 výrazom dávková forma s modifikovaným uvoľňovaním sa mieni akákoľvek dávková forma, v ktorej sa aspoň čast účinnej látky uvoľňuje pomalšie ako v dávkovej forme s okamžitým uvoľňovaním. Táto časť môže

MPK / Značky

MPK: A61K 9/51, A61K 9/62

Značky: forma, zahŕňajúca, systém, zneužitiu, perorálna, dávková, zabraňujúci

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/21-e17152-peroralna-davkova-forma-zahrnajuca-system-zabranujuci-zneuzitiu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Perorálna dávková forma zahŕňajúca systém zabraňujúci zneužitiu</a>

Podobne patenty