Liečenie xantómu s azetidínonovými derivátmi ako inhibítormi absorpcie sterolu

Číslo patentu: E 1454

Dátum: 19.09.2002

Autor: Davis Harry

Je ešte 13 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka použitia inhibitora absorpcie sterolu a/alebo absorpcie Sa-stanolu na prípravu lieku na liečenie a prevenciu xantómov u subjektu.Xantómy sú bežné kožné poruchy spojené s hromadením tukových látok pod povrchom kože. Xantómy sú najbežnejšie v spojení s vysokými hladinami triglyceridov a cholesterolu.Xantómy sa vyznačujú léziou alebo hrčkou, ktorá sa objavi na povrchu kože. Poruchy a hrčky sú zvyčajne nebolestivé a mäkké na dotyk, ale majú žltú farbu a môžu mať rôznu veľkosť od veľmi malých až po veľkosť niekoľkých centimetrov (palcov) a preto sú nevzhľadné. Samotný xantóm môže poukazovať na základné ochorenie ako je diabetes, primáma biliáma cirhóza, niektoré typy rakoviny alebo hypercholesterolémia.Xantómy, bližšie benigné tukové nádory, možno odstrániť chirurgickým zákrokom, ale ak sa neuskutoční ďalšia liečba, zvyknú sa obnoviť.Preto jestvuje potreba spôsobu liečby a terapeutických kombinácií na liečenie xantómov,ktorá by nielen znižovala výskyt xantómov, ale tiež by chránila pred ich vznikom.Vynález zahŕňa použitie najmenej jedného inhibitora absorpcie sterolu, najmenej jedného inhibitora absorpcie SoL-stanolu, alebo ich farmaceutický prípustnej soli alebo solvátu na prípravu lieku na prevenciu alebo zníženie výskytu xantómov u subjektu.Všetky čísla vyjadrujúce množstvá zložiek, reakčné podmienky a podobné, použité v príkladoch uskutočnenia, v opise a v nárokoch, alebo na ďalších miestach, kde sú uvedené, treba chápať tak, že sú vo všetkých prípadoch upravené výrazom približne.Vynález je zameraný na použitie najmenej jedného inhibitora absorpcie sterolu, najmenej jedného inhibitora Su-stanolu, alebo ich farmaceuticky pripustnej soli alebo solvátu na prípravu lieku na prevenciu alebo zníženie výskytu xantómov u subjektu.Výraz terapeutícky účinne množstvo znamená také množstvo terapeutickej látky, ako sú inhibitory absorpcie sterolu a/alebo SoL-stanolu, a ďalších farmakologických alebo terapeutických látok, opísaných nižšie, v zmesi, ktoré vyvolá biologickú alebo liečebnú odozvu tkaniva, systému alebo subjektu ktorá je administrátorem (ako je výskumnik, lekár alebo veterinámy lekár) Očakávaná, a ktorá zahŕňa úľavu v stave príznakov xantómu alebo liečeného ochorenia, prevenciu,spomalenie alebo zastavenie progresie uvedeného stavu, vrátane (ale nie je na ďalej uvedené obmedzený) zníženia počtu xantómov a/alebo veľkosti xantómov.Príklady vhodných subjektov, ktore možno liečiť spôsobmi podľa tohto vynálezu zahŕňajú cicavce ako je človek, alebo pes a ďalšie zvieratá.Výraz kombinovaná terapia alebo terapeutická kombinácia sa tu používajú tak, že znamenajú podávanie dvoch alebo viacerých terapeutických látok ako sú inhibítory absorpcie sterolu alebo Sot-stanolu a ďalšie látky, znižujúce hladinu lipidov, opisovane v ďalšom texte, ako sú inhibitory biosyntézy cholesterolu, na prevenciu alebo liečenie xantómov. Také podávanie zahŕňa spolu podávanie týchto terapeutických látok V podstate simultánnym spôsobom, napriklad v jednej tablete alebo vo forme kapsuly obsahujúcej účinné látky v určitom pomere, alebo viac samostatných kapsúl pre každé liečivo osobitne. Uvedené podávanie ďalej zahŕňa sekvenčne použitie jednotlivých typov terapeutických látok. V liečbe xantómov s použitím kombinovanej terapie sa v každom pripade dosiahnu priaznivé účinky. Potenciálna výhoda kombinovanej terapie podľa tohto vynálezu môže byť v znížení vyžadovaného množstva jednotlivých terapeutických zlúčenin alebo v znížení celkového množstva terapeutických zlúčenin pri liečbe xantómov. Využitim kombinácie2 terapeutických látok možno znížiť vedľajšie účinky jednotlivých zlúčenín v porovnaní s monoterapiou, čo môže zlepšiť pohodu pacienta. Terapeutické látky možno ďalej vybrať tak, aby sa zabezpečil širší rozsah doplnkových účinkov alebo doplnkových spôsobov pôsobenia.Už bolo uvedené, že zmesi, farmaceutické prostriedky a terapeutické kombinácie podľa tohto vynálezu zahŕňajú jeden alebo viac inhibítorov absorpcie sterolu alebo inhibitorov absorpcie SOL-stanolu, ako je napriklad substituovaný azetidinón alebo substituovane B-laktámové inhibítory absorpcie sterolu, opísane v ďalšom texte. V tomto texte používaný výraz inhibitor absorpcie sterolu znamená zlúčeninu schopnú inhibovať absorpciu jedného alebo viacerých sterolov (ale nie na ďalej uvedené obmedzené), vrátane cholesterolu alebo fytosterolov (ako sú sitosterol,kampesterol, stigmasterol a avenosterol) pri podávaní terapeuticky účinného (sterolovú absorpciu inhibujúceho) množstva subjektu. lnhibitor absorpcie Soustanolu znamená zlúčeninu schopnú inhibovať absorpciu jedného alebo viacerých Sa-stanolov (ako je cholestanol, Sa-kampestanol, 50 Lsitostanol), pri podávaní terapeuticky účinného (Sa-stanolovú absorpciu inhibujúceho) množstva subjektu. Vynález ďalej zahŕňa zmesi inhibítorov absorpcie sterolu s inhibítormi absorpcíe 50 Lstanolu.lnhibítory absorpcíe sterolu alebo Son-stanolu, vhodne do zmesí, terapeutických kombinácií a spôsobov podľa tohto vynálezu sú reprezentovane vzorcom (I)alebo jeho farmaceutický prípustnou soľou alebo solvátom,pričom vo vzorci (I) vyššieAr a Arz sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa aryl a Rĺsubstituovaný arylAr 3 je aryl alebo Rs-substituovaný arylX, Y a Z sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH 2-, -CH(nižší alkyl)- a-C(dí-nižší alkyl) R a R 2 sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -ORÍ -O(CO)R°,-O(CO)OR° a -O(CO)NR°R 7R a R 3 sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, nižší alkyl a arylq je 0 alebo l r je 0 alebo 1 m, n a p sú vzájomne nezávisle vybrané z 0, l, 2, 3 alebo 4 s podmienkou, že najmenej jeden z q a r je 1, a súčet m, n, p, q a r je l, 2, 3, 4, 5 alebo 6 a s podmienkou, že ked pje 0 a rje l, súčet m, q a nje l, 2, 3, 4 alebo 5R 4 je l až 5 substituentov vzájomne nezávisle vybraných zo skupiny, ktorá zahŕňa nižší alkyl, -oni -O(CO)R°, -O(CO)OR°, -O(CH 2)50 R°, -O(CO)NR°R 7, -NR°R 7, -NR°(CO)R 7,-NR°(CO)OR°, -NR°(CO)NR 7 R 3, -Nićsozai .cooaí -CONR°R 7, -COR°, -SO 2 NRGR 7,-S(O)o 2 R°, -O(CH 2),.1 OCOOR°, -O(CHZ),CONR°R 7, -(nižší alkylén)COOR°, -CHCH-CO 0 R°,-CF 3, -CN, -NOz a halogénR 5 je 1 až 5 substituentov vzájomne nezávisle vybraných zo skupiny, ktorá zahŕňa -ORÓ,-o(co)a°, -O(CO)OR°, -O(Cl-I 2)í.sOR°, -O(CO)NR°R 7, -NR°R 7, -NR (Conti -NR°(CO)OR°,-NR°(C 0)NR 7 R, -NR°SOZR°, -cooaí -C 0 NR°R 7, -coRí -sozNaókä -S(O).2 R°, .o(cH,),,Cook, -o(cHz),coNR°R 7, -(nižší alkylén)COOR° a -CHCH-COOR°R 6, R 7 a R 8 sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, nižší alkyl, aryl a aryl substítuovaný nižším alkylom aR 9 je nižší alkyl, aryl alebo aryl substituovaný nižším alkylom.R 4 sú výhodne 1 až 3 vzájomne nezávisle vybrané substituenty a R 5 sú výhodne l až 3 vzájomne nezávislé substituenty.Výraz alkyl alebo nižší alkyl sa tu používa tak, že znamená priame alebo rozvetvené alkylové reťazce s l až 6 atómamí uhlíka a výraz alkoxy znamená skupiny alkoxy, ktoré majú 1 až 6 uhlíkových atómov. Príklady (ktoré ale neobmedzujú rozsah vynálezu) nižších alkylových skupín zahŕňajú napríklad skupiny metyl, etyl, propyl a butyl.Výraz alkenyl znamená priame alebo rozvetvené uhlíkové reťazce s jedným alebo viacerými dvojitými väzbami v reťazci, konjugovanými alebo nekonjugovanými. Podobne výraz alkinyl znamená priame alebo rozvetvené uhlíkové reťazce, ktoré majú jednu alebo viac trojitých väzieb v reťazci. Kde alkylový, alkenylový alebo alkinylový reťazec spája dve iné premenné a je preto dvojväzbový, používa sa najeho označenie výraz alkylén, alkenylén a alkinylén.Výraz cykloalkyl znamená nasýtený uhlíkový kruh s 3 až 6 atómami uhlíka, pričom výraz cykloalkylén sa týka zodpovedajúceho dvojväzbového kruhu v ktorom polohy pripojenia k ostatným skupinám zahŕňajú všetky možné polohové izoméry.Výraz halogén sa týka radikálov fluóru, chlóru, brómu a jódu.Výraz aryl znamená fenyl, nañyl, indenyl, tetrahydronañyl alebo indanyl.Výraz fenylén znamená dvojväzbovú fenylovú skupinu, vrátane orto-, meta- a parasubstitúcie.Vyjadrenie, napríklad že R, R, R 2 a R 3 sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny s.ubstituentov znamená, že R, R, R 2 a R 3 sú nezávisle vybrané, ale aj to, že kde sa v molekule premenná R, R 1, R 2 a R 3 vyskytuje viac ako raz, každý výskyt je vybraný nezávisle od ostatných(napríklad, ak R je -om, pričom R je vodík, R 2 môže byť .oni pričom R je nižší alkyl). Odbomíkom v tejto oblasti je zrejmé, že veľkost a podstata substituenta (substituentov) budú ovplyvňovať možný počet substituentov .Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú najmenej jeden asymetrický Llhlĺk 0 Vý atóm a preto všetky ízoméry, vrátane enantiomérov, stereoizomérov, rotarnérov, tautomérov a racemátov zlúčenin ktoré majú vzorce (I) až (Xll) sa považujú za súčasť tohto vynálezu. Vynález ďalej zahŕňa d a l izoméry v čistej forme ako aj v zmesi, vrátane racemických zmesi. Izoméry možno pripraviť bežnou technikou bud reakciou opticky čistých alebo opticky obohatených východiskových látok,alebo delením izomérov zlúčeniny, ktoré majú vzorce (I) a (ll). Izoméry môžu zahŕňať tiež geometrické izoméry, napríklad v prítomnosti dvojitej väzby.Odbomíkom v tejto oblasti je zrejmé, že u niektorých z uvedených zlúčenin, ktoré majú vzorce (l) a (II) môžu mať niektore izoméry väčšiu farmakologickú účinnosť ako ostatné izoméry.Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré majú aminoskupinu môžu vytvárať fannaceuticky prípustné soli s organickými a anorganickými kyselinami. Príklady vhodných kyselín na tvorbu soli zahŕňajú kyselinu chlorovodíkovú, sírovú, fosforečnú, octovú, citrónovú, šťaveľovú, malónovú,salicylovú, jablčnú, fumárovú, jantárovú, askorbovú, maleínovú, metánsulfónovú, a iné minerálne a karboxylové kyseliny, známe Odbomíkom v tejto oblasti. Soľ sa pripraví privedenim voľnej zásady do styku s dostatočným množstvom vyžadovanej kyseliny za vzniku soli. Forma voľnej zásady sa môže zo soli regenerovat pôsobením zriedeného vodného roztoku zásady, napríklad zriedeného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na soľ. Forma voľnej zásady sa odlišuje od formy jej soli niektorými fyzikálnymi vlastnosťami ako je rozpustnost v polámych rozpúšťadlách, ale inak je soľ na účely tohto vynálezu rovnocenné forme príslušnej voľnej zásady.Niektoré zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú kyslé (napriklad tie zlúčeniny, ktoré majú karboxylovú skupinu). Tieto zlúčeniny tvoria farrnaceuticky prípustné soli s anorganickými a organickými zásadami. Príklady soli zahŕňajú soli sodné, draselné, vápenaté, hlinité, soli zlata a striebra. Zahmuté sú aj soli, ktoré uvedené zlúčeniny tvoria s famiaceuticky prípustnými amínmi ako je amoniak, alkylaminy, hydroxyalkylamíny, N-metylglukaminy a podobné.Výraz solvát sa tu používa tak, že znamená molekulový alebo iónový komplex molekúl alebo iónov rozpúšťadla s molekulami alebo iónmi rozpustenej látky (napríklad s jednou alebo viac zlúčeninami vzorca (l) a (ll), izomérmi zlúčenin vzorca (l) a (ll), alebo prekurzormí zlúčenin vzorca(I) a (ll. Príklady, ktoré neobmedzujú rozsah tohto vynálezu, vhodných rozpúšťadiel zahŕňajú polárne, protické rozpúšťadlá ako je voda a/alebo alkoholy (napríklad metanol).-4 Prekurzory zlúčenín vzorca (I) a (II) sa považujú za súčasť tohto vynálezu. Výraz prekurzor znamená látky, ktore sú prekurzormi liečiv a ktoré po podaní pacientovi niektorými chemickými alebo fyziologickými procesmi uvoľňujú hore uvedenú zlúčeninu in vivo (napríklad, ak sa upraví pH prostredia na fyziologické hodnoty alebo účinkom enzýmov sa prekurzor premení na vyžadovanú formu liečiva).Výhodné zlúčeniny vzorca (l) sú tie zlúčeniny, V ktorých Ar je fenyl alebo R 4 substituovaný fenyl, výhodnejšie (4-Rą)-substituovaný fenyl. Ar je Výhodne fenyl alebo R 4 substituovaný fenyl, výhodnejšie (4-R 4)-substituoVaný fenyl. Ar 3 je Výhodne Rs-substituovaný fenyl, výhodnejšie (4-R 5)-substituovaný fenyl. Keď Arl je (4-R)-substituovaný fenyl, R 4 je výhodne halogén. Keď Arz a Ar 3 sú R 4- a R -substituované fenyly, R je výhodne halogén alebo-ORó a R 5 je Výhodne -ORÓ, pričom R 6 je nižší alkyl alebo vodik. Osobitne výhodne sú zlúčeniny, V ktorých každý z Ar a A 12 je 4-fluórfenyl a Ar je 4-hydroxyfenyl alebo 4-metoxyfenyl.Výhodné x, Y a z je každé z nich -CH-. R 1 a R 3 je každé Výhodne vodik. R a R 2 sú Výhodne -ORÍ pričom R 6 je Vodik, alebo skupina ľahko metabolizovateľná na hydroxyl (napriklad skupiny -O(CO)R°, -0(CO)OR° a -O(CO)NR°R 7, určené hore).Výhodne sú tiež zlúčeniny vzorca (l), V ktorých p, q a nje každé 0, r je l a m je 2 alebo 3. Výhodnejšie sú zlúčeniny, V ktorých m, n a r je každé 0, q je l, p je 2, Z je -CHz- a Rje -ORő,najmä ked R 5 je vodik.Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny vzorca (l), V ktorých p, q a n je každé 0, rje l, m je 2, X jeĎalšia skupina výhodných zlúčenín vzorca (I) je tá, V ktorej Ar je fenyl alebo R 4 substituovaný fenyl, Ar je fenyl alebo Rĺsubstituovaný fenyl a Ar 3 je Rs-substituovaný fenyl. Výhodné sú tiež zlúčeniny, V ktorých Ar je fenyl alebo Ri-substituovaný fenyl, Ar je fenyl alebo R -substituovaný fenyl, Ar 3 je Rs-substituovaný fenyl,a súčet m, n, p, q a r je 2, 3 alebo 4,výhodnejšie 3. Výhodnejšie sú zlúčeniny, V ktorých Arl je fenyl alebo Ri-substituovaný fenyl, Ar je fenyl alebo R 4-substituovaný fenyl, Ars je Rs-substituovaný fenyl, pričom m, n a r je každé 0, q je 1 a pje 2, alebo pričom p, q, a nje každé O, rje l a mje 2 alebo 3.Vo výhodnom uskutočnení inhibítor absorpcie sterolu alebo Son-stanolu vzorca (l), Vhodný do zmesi, terapeutíckých kombinácii a spôsobov podľa tohto vynálezu, má vzorec (II) (ezetimib)alebo jeho farmaceutický prípustná soľ alebo solvát. Uvedená zlúčeniny vzorca (II) môže byťZlúčeniny vzorca (l) možno pripraviť rôznymi spôsobmi, známymi odbomikom V tejto oblasti, napríklad tak, ako sa opisuje V patentoch US 5,631,365, 5,767,l lS, 5,846,966, 6,207,822 a V prihláškach US 10/ 105,710 podanej 25. marca 2002 a V PCT prihláška W 0 93/02048 a V Prikladoch uskutočnenia vynálezu V ďalšom texte. Napriklad, Vhodné zlúčeniny vzorca (l) možno pripraviťspôsobom, ktorý zahŕňa reakčné kroky(a) reakciu silnej zásady s laktónom vzorca A alebo B

MPK / Značky

MPK: A61K 45/00, A61P 17/00, A61K 31/397

Značky: xantómu, absorpcie, azetidínonovými, liečenie, sterolů, inhibítormi, derivátmi

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/21-e1454-liecenie-xantomu-s-azetidinonovymi-derivatmi-ako-inhibitormi-absorpcie-sterolu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Liečenie xantómu s azetidínonovými derivátmi ako inhibítormi absorpcie sterolu</a>

Podobne patenty