Deriváty 3,3-difenylpropylamínov a spôsob ich výroby

Číslo patentu: 288384

Dátum: 20.06.2016

Autor: Meese Claus

Je ešte 13 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísané sú deriváty 3,3-difenylpropylamínov vo forme ich soli všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená C1-C6 alkylovú skupinu, C3-C10 cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu a X- je zvyšok fyziologicky kompatibilnej anorganickej kyseliny za predpokladu, že zlúčenina nie je 2-(3-diizopropylamino-1-fenylpropyl)-4-hydroxymetylfenyl ester hydrochlorid R-(+)-izobutánovej kyseliny a spôsob ich výroby.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa zaoberá vysoko čistými, kryštalickými, stabilnými zlúčeninami derivátov 3,3-difenylpropylamínov vo forme ich soli a spôsobom výroby týchto vysoko čistých, stabilných derivátov.Nové deriváty sú známe z dokumentu PCTHÉP/OSZIZ.Tieto hodnotné proliečivá pri liečbe močovej inkontinencie a ďalších občasných a prudkých zdravotných komplikácií, ktoré prekonávajú nevýhodu doteraz účinných látok, menovite nedostačujúcu absorpciu aktívnej látky biologickými membránami alebo ich nepriaznivým metabolizmom.Navyše tieto nové proliečivá majú vylepšené farmakokinetické charakteristiky oproti oxybutinínu a tolterodínu.Vhodné zlúčeniny zo skupiny týchto nových derivátov 3,3-difenylpropylamínov sú estery alifatických alebo aromatických karboxylových kyselín so všeobecným vzorcom (A) opísaným nižšie, HO OĺRv ktorom R symbolizuje Cl-CĎ alkylovú skupinu, C 3-Cm cykloalkylovú skupinu alebo nesubstituovanú alebo substituovanú fenylovú skupinu. Tieto zlúčeniny sa môžu vyskytovať vo svojich optických izomérnych formách alebo ako racemické zmesi a vo formách jednotlivých enantiomérov.Zlúčeniny so štruktúrou všeobecného vzorca (A) majú malú rozpustnosť vo vode. To obmedzuje ich orálnu biologickú dostupnosť.Nakoniec monoestery štruktúry, ktorá je ukázaná na všeobecnom vzorci (A), majú tendenciu k intermolekulárnej transesteritikácii.Počas dlhej doby skladovania môže preto množstvo zlúčenín so štruktúrou všeobecného vzorca (A) klesať a môže byť detegovaný nárast v diesteroch a voľných dioloch.Soli zlúčenín všeobecného vzorca (A) sa môžu v podstate získať z roztokov zlúčenín všeobecného vzorca(A) (základné zložky) prečistením roztokov kyselín vo vhodných rozpúšťadlách, ale soli získané vo forme pevnej látky sa môžu prejaviť ako úplne amorfné a/alebo hygroskopické a nemôžu byť priamo kryštalizované ani z normálnych rozpúšťadiel. Také soli majú neadekvátnu chemickú stabilitu na to, aby boli vyvíjané na prirodzený liek ako hodnotné farmaceutický aktívne látky.V súčasnosti bolo objavené, že spomenutým nevýhodám je možné sa vyhnúť, pokiaľ sa zlúčeniny so štruktúrou všeobecného vzorca (A) pripravia špeciálnym reakčným procesom, premenila sa na príslušnú soľ so všeobecným vzorcom (I) pomocou fyziologicky kompatibilnej anorganickej alebo organickej kyseliny všeobecného vzorca (H-X), v ktorom X vyjadruje príslušný zvyšok kyseliny.Problémom pre predložený vynález je preto zaistiť vysoko čisté, kryštalické, stabilné zlúčeniny nových derivátov 3,3-difenylpropylamínov vo forme ich soli, pomocou ktorých sa zabráni opísaným nevýhodám a ktoré sú vhodné na použitie vo farmaceutických technických uskutočneniach a môžu sa v nich spracovať.Ďalším problémom pre predložený vynález je zaistiť spôsob výroby týchto vysoko čistých, kryštalických,stabilných zlúčenín vo forme ich soli a rovnako tak zaistiť vysoko čisté, stabilné medziprodukty.Posledným problémom pre predložený vynález je zaistiť spôsob výroby spomínaných zlúčenín, ktorýmbudú získané chemicky alebo regioselektívne vysoké výťažky produktov spracovania a príslušných medziproduktov.Tento problém je vyriešený tým, že sú zaistené tieto vysoko čisté, kryštalické, stabilné zlúčeniny 3,3-dífenylpropylamínov vo forme ich soli so všeobecným vzorcom (I), O ia/l X (I) , kde R znamená Cl-Cô alkylovú skupinu, C 3-C 10 cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu a X je zvyšok fyziologicky kompatibilnej anorganickej kyseliny za predpokladu, že zlúčenina nie je Z-(S-diizopropylamino-l-fenylpropyl)-4-hydroXymetylfenyl ester chlorid R-()-izobutánovej kyseliny.V súlade s návrhom vynálezu soli všeobecného vzorca (I) môžu obsahovať príslušný zvyšok kyseliny X kyselín spomínaných nižšie kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírovodíková, kyselina dusičná.V súlade s ďalšou navrhovanou formou vynálezu sú zaistené R-konfigurované zlúčeniny so všeobecným vzorcom (2),vzorec 2 ,kde R znamená Cl-Cô alkylovú skupinu, C 3-C 10 cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu a X je zvyšok fyziologicky kompatibilnej anorganickej kyseliny.V súlade s výhodne navrhnutou formou vynálezu môžu zlúčeniny vo forme svojich solí všeobecného vzorca (2) obsahovať príslušný zvyšok kyseliny X kyselín spomínaných nižšie kyselina chlorovodíková,kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírovodíková, kyselina dusičná.Výhodne zlúčeniny predloženého vynálezu sú soliĎalej sú preferované zlúčeniny, v ktorých R predstavuje skupinu cyklopropánovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, 4-(1-cyklopropyl-metanoyloxy)fenylovú, 4-(1-cyklobutyl-metanoyloXy)fenylovú,4-(l-cykloheXyl-metanoyloxy)fenylovú alebo 4-(2,2-dimetyl-propanoyloxy)-fenylovú a X vyjadruje chlorid.Zvláštna preferencia je pre (R)-3-(2-1-4-(1-cyklopropyl-metanoyloxy)-fenyl-metanoyloxyj-5-hydroXymetylfenyl)-3-fenylpropyl-diizopropylamćniumchlorid, (R)-3-(2- 1-4-(1-cyklobutyl-metanoyloxy)-fenyl -metanoyloxy -5 -hydroXymetylfenyD-S-fenylpropyl -diizopropylamóniumchlorid, (R) -3-(2- l- 4-( 1 -cyklo heXyl-metano yloxy) -fenyl -metano yloXy -5 -hydroxymetylfenyb -3 -fenylpropyl -diizopropylamóniumchlorid, (R)-3-(2-ł 1- 4-(2,Z-dimetyl-propanoyloxy)-fenyl -metano yloXy j -5 -hydroxymetylfenyl)-3-fenylpropyl -diizopropylamóniumchlorid, i (R)-3-2-(1 -cyklobutyl-metanoyloxy) -5 -hydroxymetylfenyl -3 -fenylpropyl ł -diizopropylamóniumchlorid, i (R)-3-2-(1-cyklopentyl-metanoyloxy)-S-hydroxymetylfenyl-S-fenylpropyl ł -diizopropylamóniurnchlorid.Pri zlúčeninách podľa predloženého vynálezu výraz alkylová skupina výhodne predstavuje priamy alebo rozvetvený reťazec s 1 až 6 atómami uhlíka. Špeciálna preferencia je pre metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, pentylovú a hexylovú skupinu. Výraz cykloalkylovú skupina vyjadruje cyklickú vodíkovú skupinu, ktora má 3 až 10 atómov vodíka, ktoré tiež môžu obsahovať vhodné substituenty na mieste vodíkových atómov.Výraz fenylová skupina predstavuje skupinu -C 5 H 5-, ktorá môže byť substituovaná alebo nesubstituovaná. Vhodné substituenty môžu byť napríklad alkylová, alkoxylová, halogénová, nitroskupina alebo aminoskupina. Výraz alkoxylová skupina má vzhľadom na alkylovú zložku rovnaký význam ako už uvedená alkylová skupina. Vhodné halogény sú atómy Íluóru, chlóru, brómu a jódu.Predložený vynález tiež poskytuje spôsoby výroby zlúčenín V súlade s vynalezorn zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako aj hodnotných medziproduktov. Spôsob je charakterizovaný chemo- a regioselektivitou. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I)5 j X (l), kde R znamená C 1-C 6 alkylovú skupinu, C 3-C 10 cykloalkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu a X je zvyšok fyziologicky kompatibilnej anorganickej kyseliny organickej kyseliny, sa vyrábajú tak, žea) zlúčenina všeobecného vzorca (III)sa rozštiepi hydrogenačným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V)b) sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (V) premení redukčným činidlom za poskytnutia zlú 15 Čeniny všeobecného vzorca (VI).c) sa premení acylačným činidlom za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (A), ° O ÍL O R N20 kde R má význam uvedený vyššie,d) a ktora sa premení fyziologicky kompatibilnou anorganickou alebo organickou kyselinou, aby vznikla zlúčenina všeobecného vzorca (I)k x- , kde R znamená Cl-Cő-akylovú, C 3-C 10-cykloalkylovú skupinu substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinou a X je zvyšok kyseliny fyziologicky kompatibilnej anorganickej alebo organickej kyseliny.V súlade s vynálezom na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (l) sú používané kyselina chlorovodíková, 5 kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírovodíková, kyselina dusičná.V súlade s výhodným rozvojom vynálezu sú ďalej opísané spôsoby výroby R-konfigurovaných zlúčenín(2 ) kde R vyjadruje C 1 C 6 alkylovú, C 3-C 10 cykloalkylovú skupinu substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú 10 skupinou a X je zvyšok kyseliny fyziologicky kompatibilnej anorganickej alebo organickej kyseliny, tak že a) zlúčenina všeobecného vzorca (3)(3) sa rozštiepi hydrogenačným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (5)b) sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (V) premení redukčným činidlom za poskytnutia zlúčeniny všeobecného vzorca (6),

MPK / Značky

MPK: C07C 215/54

Značky: spôsob, výroby, 3,3-difenylpropylamínov, deriváty

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/21-288384-derivaty-33-difenylpropylaminov-a-sposob-ich-vyroby.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty 3,3-difenylpropylamínov a spôsob ich výroby</a>

Podobne patenty