Benzoxazepínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Číslo patentu: 287150

Dátum: 28.12.2009

Autori: Grove Simon James Anthony, Zhang Mingqiang, Shahid Mohammad

Je ešte 13 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Benzoxazepínové deriváty všeobecného vzorca (I), kde X znamená CO alebo SO2
R1, R2, R3 a R4 sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny H, (C1-4)alkyl, (C1-4)alkyloxy, (C1-4)alkyloxy(C1-4)alkyl, halogén, nitro, kyano, NR8R9, NR8COR10 a CONR8R9
R5, R6 a R7 sú vzájomne nezávisle H alebo (C1-4)alkyl
R8 a R9 sú vzájomne nezávisle H alebo (C1-4)alkyl
alebo R8 a R9 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, vytvárajú 5- až 6-členný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm vybraný z O a S alebo skupinu NR11
R10 je (C1-4)alkyl
R11 je (C1-4)alkyl
A znamená zvyšok 4- až 7-členného nasýteného heterocyklického kruhu, ktorý môže obsahovať aj atóm kyslíka a ktorý môže byť substituovaný 1 až 3 substituentmi vybranými z (C1-4)alkyl, (C1-4)alkyloxy, hydroxy, halogén a oxo
alebo farmaceuticky prípustnej soli uvedeného derivátu. Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich uvedené deriváty a použitia týchto benzoxazepínových derivátov na liečenie neurologických chorôb a psychiatrických porúch, ktoré sú odozvou na zvýšenie synaptických odoziev sprostredkovaných AMPA receptormi v centrálnej nervovej sústave.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka benzoxazepínových derivátov, farrnaceutických prostriedkov obsahujúcich uvedene benzoxazepínové deriváty a ich použitia na liečenie neurologických a psychiatrických ochorení.Doteraj ší stav technikyPrenos nervových impulzov v centrálnej nervovej sústave (CNS) cicavcov je riadený interakciou medzi neurotransmiterom, ktorý je uvoľňovaný vysielajúcim neurónom a povrchovým receptorom na prijímacom neuróne, čo spôsobuje excitáciu prijímacieho neurónu. Najrozšírenejším neurotransmiterom v CNS je L-glutamát Glutamát sprostredkuje hlavnú excitačnú dráhu u cicavcov a označuje sa ako excitačná aminokyselina (EAA). Excitačné aminokyseliny sú fyziologicky veľmi dôležité, zúčastňujú sa v rôznych fyziologických procesoch, ako je učenie sa a pamäť, rozvoj synaptickej plastickosti, ovládanie pohybu, dýchanie, srdcovocievna regulácia a senzorické vnímanie.Receptory, ktore reagujú na glutamát, sa nazývajú excitačné aminokyselinové receptory (EAA receptory). Tieto receptory sa zaraďujú do dvoch hlavných typov (l) iónotropné receptory, ktoré sú priamo spojené s otváraním katíónových kanálov v bunkovej membráne neurónov a (2) G-proteínom viazané metabotropné receptory, ktoré sú v spojeni s viacerými sekundárnymi prenášačovými systémami, čo vedie k zvýšenej fosfoinozitovej hydrolýze, aktivácii fosfolipázy D, k zvýšeniu alebo zníženiu tvorby c-AMP a k zmenám funkcie íónových kanálov.Iónolrópne receptory možno z hľadiska farmakológie ďalej rozdeliť na tri podskupiny, ktoré sú určené depolarizujúcimi účinkami selektívnych agonistov N-metyl-D-aspartátu (NMDA), kyseliny (x-amino-Ís-hydroxy-S-metylizoxazol-4-propiónovej (AMPA) a kyseliny kaínovej (KA) (2-karboxy-3-karboxymetyl-4-izopropenylpyrolidín).Aktivácia synaptických AMPA receptorov sprostredkováva napäťovo nezávislý rýchly (zl ms vrchol odozvy) excitačný postsynaptický prúd (rýchly EPSC), zatiaľ čo aktivácia synaptických NMDA receptorov generuje napäťovo závislý, pomalý (20 ms vrchol odozvy) excitačný prúd. Regionálne rozdelenie AMPA receptorov v mozgu poukazuje na to, že AMPA receptory sprostredkovávajú synaptický prenos v tých oblastiach, ktore sú významné pre kognitívne a pamäťové schopnosti.Usudzuje sa, že aktivácia AMPA receptorov agonistami vedie ku konformačnej zmene receptora, spôsobujúceho rýchle otváranie a zatváranie iónového kanála. Rozsah a trvanie aktivácie kanálu možno znížiť liečivom, ktoré tak pôsobí ako negatívny allosterický modulátor (napríklad GYKI 52466), alebo zvýšiť liečivorn, ktore potom pôsobí ako pozitívny allosterický modulátor.Štruktúrna skupina AMPA receptorových pozitívnych modulátorov, odvodených od aniracetamu (napríklad CX 516) sa označuje ako AmpakínyTM. Pozitívne modulátory AMPA receptora sa tak môžu viazať na glutamátový receptor a po následnej väzbe receptorového agonistu umožňovať dlhšie trvajúci tok iónov receptorom. Poruchy V glutamatergickej neurotransmisii môžu byť v spojení s mnohými ľudskými neurologickými a psychiatrickýrni chorobami. Terapeutický potenciál pozitívnych AMPA receptorových modulátorov na liečenie neurologických a psychiatrických ochorení súhnme opísal Yamada K. A. (Exp. Opin. Invest. Drugs 2, 765 až 777 (2000, Lees G. J. (Drugs Ľ, 33 až 78 (2000 a Grove S. J . A. a ďalší, (Exp. Opin. Ther. Patents Q, 1539 až 1548 (2000.Boli vyhodnotené rôzne skupiny zlúčenín, ktoré zvyšujú AMPA reccptorovú funkciu ich prehľad nedávno podal Grove S. A. a ďalší (pozri skôr). Za AmpakínovýTM prototyp považuje Ito I., a ďalší (J , Physiol,§ 41, 533 až 543 (1990 N-anizoyl-2-pyrolidinón (aniracetarn Roche), krátko potom nasledovalo zistenie, že niektoré sulfónamidy (predstaviteľom je napríklad cyklotiazid Eli Lilly Co.) sú AMPA modulátory (Yamada K. A. a Rothman S. M., J . Physiol, , 385 až 407 (1992. Na základe štruktúry aniracctamu sa vyvinuli jeho deriváty so zvýšeným účinkom a s vyššou stálosťou (Lynch G. S. a Rogers G. A.), ako sa opisuje v prihláške medzinárodného patentu WO 94/02475 (The Regents of the University of California). Ďalšie ampakíny vo forme benzoylpiperidínov a pyrolidínov boli postupne zverejnené vo W 0 96/38414 (Rogers G. A. a Nilsson L. Cortex Pharmaceuticals), následne ako zlúčeniny, v ktorých amidová funkčná skupina bola konformačne obmedzená v benzoxazínovom kruhovom systéme, ako sa opisuje vo W 0 97/36907 (Rogers G. A. a Lynch G., The Regents of the University of Califomia Cortex Pharmaceuticals) alebo v acylbenzoxazínovom kruhovom systéme, ako sa opisuje vo W 0 99/51240 (Rogers G. A. a Johnstrőm P., The Regents of the University of California). Ako kladné modulátory AMPA receptora boli vo WO 99/42456 (Neurosearch A/S) opísané štruktúme príbuzné benzoxazínové deriváty a najmä l,2,4-benzotiadiazín-LZ-dioxidy, štruktúrne deriváty cyklotiaziduTM.Pozitívne AMPA receptorové modulátory majú u človeka veľa možných aplikácií. Napríklad zvyšovanie sily excitačných synapsií by mohlo kompenzovať úbytok synapsií alebo receptorov spojený so stamutim a ochorením mozgu (napríklad pri Alzheimerovej chorobe). Zvýšenie AMPA receptonni sprostredkovanej ak 10tivity môže spôsobiť rýchlej šie spracovanie v multisynaptických obvodoch, nachádzajúcich sa vo vyšších oblastiach mozgu a tak by mohlo vyvolať zvýšenie vnemových pohybových a intelektuálnych vlastností. Ampakíny sa ďalej považujú za potenciálne použiteľné na podporu pamäti, na zlepšenie vlastností subjektov so senzoricko-motorickými problémami a subjektov so zníženou kognitivnou schopnosťou, závíslou od mozgových sietí využívajúcich AMPA receptory, na liečenie depresie, alkoholizmu a schizofrénie a na zlepšenie zotavenia post-traumatických subjektov.Na druhej strane sa zistilo, že udržateľná AMPA receptorová aktivácia pri pokusných zvieratách (napríklad pri vysokých dávkach niektorých AMPA modulátorov, najmä takých, ktoré sú potenciálnymi inhibitormi znecitlivenia receptorov) môže spôsobiť záchvaty a potenciálne aj iné prokonvulzné vedľajšie účinky(Yamada K. A., Exp. Opin. Invest. Drugs 2, 765 až 777 (2000. Z hľadiska potenciálnej excitotoxickosti na AMPA receptorovú aktiváciu (najmä modulátormi zo skupiny tiadiazidov) stále pretrváva potreba vývoja pozitívnych modulátorov s vhodným terapeutickým indexomPodstatou vynálezu sú benzoxazepinové deriváty všeobecného vzorca (I) kdeRl, R 2, R 3 a R 4 sú vzájomne nezávisle H alebo (C 14)alkyl, (C.,4)alkyloxy, (C 14)-alkyloXy(C 14)alkyl, CF 3, halogén, nitro, kyano, NRBRŽ NRSCOR a CONRSRR 5, R 6 a R 7 vzájomne nezávisle znamenajú H alebo (Cl 4)alkylR 5 a R 9 sú vzájomne nezávisle H alebo (C 14)alkyl alebo R 8 a R 9 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané tvoria 5- až 6-členný nasýtený heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať aj ďalší heteroatóm vybraný z O, S alebo NRHA znamená zvyšok 4- až 7-členného nasýteného heterocyklického kruhu, ktorý môže obsahovať atóm kyslíka, a ktorý môže byť substituovaný l až 3 substituentmi vybranými z (C 14)alky 1 u, (Clsgalkyloxyskupiny,hydroxyskupiny, halogénu a oxo-skupinyalebo jeho farmaceutický prípustné soli- zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých X je CO R 1 až R 7 všetky sú H a A znamená (CH 2)3 alebo- zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej X je CO, R 1 je H, RZ je metyl, R 3 až R 7 všetky sú H a A znamená ĺcHýsš- zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej X je CO, R a R 2 sú H, R 3 je metyl, R 4 až R 7 každé je H a A znamená (CHZ)3- zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej X je CO, R až R 3 je H, R 4 je metyl, R 5 až R 7 každé je H a A znamená (CH 2)3 a- zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej X je CO, R až R 4 každé je H, R 5 je metyl, R 6 a R 7 je každé H a A znamená (CH 2)3.Uvedené benzoxazepiny, ktoré sú samy osebe bez ochrannej skupiny opísané Schultzom (Schultz A. G. a ďalší, J . Am. Chem. Soc. 1 lQ, 7828 až 7841 (1988, kde sa tieto benoxazepínové deriváty opisujú ako syntetické medziprodukty bez akejkoľvek farrnakologickej aktivity.Zistilo sa, že benzoxazepiny všeobecného vzorca (I), vrátane v tejto oblasti známych benzoxazepinónových derivátov, opisaných Schultzom a ďalšími (pozri skôr), sú pozitívnymi AMPA receptorovými modulátormi, ktoré môžu byť užitočné na liečenie neurologických a psychiatrických ochorení, pri ktorých sa vyžaduje zlepšenie synaptických reakcii sprostredkovaných AMPA receptormi.V určení všeobecného vzorca (I) používaný výraz (C 14)alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 4 atómy uhlíka, ako je butyl, izobutyl, terc-butyl, propyl, izopropyl, etyl a metyl.Výraz (C 14)alkyloxy(C,4)alkyl znamená (C 14)alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná skupinou (CM)alkyloxy, pričom obidve sú určené skôr.Výraz halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.V určení všeobecného vzorca (I) môžu R 3 a R 9 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, vytvoriť 5- alebo ő-členný nasýtený heterocyklický louh, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm, vybraný z O, S,alebo skupinu NR. Príklady takých heterocyklických substituentov kruhu sú píperidino, pyrolidino, morfolino, N-metyl-piperazino, N-etylpiperazíno a podobné.V určení všeobecného vzorca (I) A znamená zvyšok 4- až 7-členného nasýteného heterocyklického kruhu, ktorý môže obsahovať atóm kyslíka, pričom A je dvojväzbový radikál obsahujúci 2 až 5 uhlíkových atómov, ako je etylén, 1,3-propylén, 1,4-butylćn, LS-pentylén, pričom jeden z atómov uhlíka môže byť nahradený kyslíkom. Príklady 4- až 7-členných heterocyklických kruhov, tvorených zvyškom A spolu s atómom dusíka a uhlíkovým atómom, ku ktorým je A viazané sú azetidin, pyrolidín, piperidín, oxazolidín, izoxazolidín, morfolín a azacykloheptán.Výhodne sú tie benzoxazepinové deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorých X je CO tieto zlúčeniny sú benzoxazepinóny.Výhodnej šie sú benzoxazepínové deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorých X je CO a kde R 5, R 6 a R 7 sú H a A znamená (CH 2)3Veľmi výhodné sú benzoxazepínové deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorých X je CO, jeden alebo viac zo substituentov R 1, R 2, R 3 a R 4 je halogén, výhodne íluór a V ktorých R 5, R 5 a R 7 sú každé H a A znamená (CH 2)3.Výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu súUvedené benzoxazepínové deriváty podľa tohto vynálezu možno pripraviť spôsobmi, ktoré sú v oblasti organickej chémie všeobecne známe. Bližšie, uvedené zlúčeniny možno pripraviť spôsobmi, ktoré opísal Schultz (Schultz A. G. a ďalší, J. Am. Chem. Soc. Q, 7828 až 7841 (1988 alebo úpravou týchto spôsobov.Benzoxazepiilové deriváty všeobecného vzorca (I) možno pripraviť napríklad cyklizáciou zlúčeniny Všeobecného vzorca (II), v ktorej X, A a R až R 7 sú určené skôr, akákoľvek funkčná skupina s kyslým vodíkom je chránená vhodnou ochrannou skupinou, a kde Q znamená hydroxy, halogén alebo (Clagalkyloxy, pričom každú ochrannú skupinu, ak je prítorrmá, možno potom odstrániť. Cyklizačnú reakciu zlúčenín, V ktorých Q je halogén alebo (C 1.4)a 1 kyloxy možno uskutočniť v pritorrmosti zásady, ako je hydrid sodný alebo uhličitan cézny v prostredi rozpúšťadla, ako je dimetylforrnamid pri teplotách 0 až 200 °C, výhodne pri 25 až 150 °C.Pri zlúčeninách všeobecného vzorca (II), v ktorých Q je skupina hydroxy, možno Cyklizačnú reakciu uskutočniť v podmienkach podľa Mitsunobu (Mitsunobu O., Synthesis l, (1981 s použitím triarylfosñnu,napríklad trifenylfosñnu, a dialkylazodikarboxylátu, ako je diizopropylazodikarboxylát, v prostredi rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán.Vhodné ochranné skupiny pre funkčné skupiny, ktoré treba počas syntézy dočasne chrániť, sú V tejto oblasti známe, napríklad skupiny uvádzané Wutsom (Wuts P. G. M. a Greene T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vydanie, Wiley, New York 1999).Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) možno pripraviť kondenzáciou zlúčeniny vzorca (III), v ktorej R 1 až R 4 a Q sú určené skôr a M znamená karboxylowí kyselinu alebo jej aktivovaný derivát, ako je ester karboxylovej kyseliny alebo halogenid karboxylovej kyseliny, výhodne chlorid alebo brornid, alebo M znamená sulfonylhalogenid, ako je tluorid, chlorid alebo bromid, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV), v ktorej R 5 až R 7 a A sú určené skôr.Ked M znamená karboxylovú kyselinu, potom kondenzačnú reakciu, to znamená acyláciu možno uskutočniť pomocou kopulačného činidla, ako je napríklad karbonyldiimidazol, dicyklohexylkarbodiimid a podobné činidlá, v prostredí rozpúšťadla, ako je dimetylforrnamid alebo dichlórmetán.Ked M znamená halogenid karboxylovej kyseliny alebo sulfonylhalogenid, potom kondenzačnú reakciu s derivátom arnínu IV možno uskutočniť v prítomnosti zásady, napríklad trietylamínu, v prostredí rozpúšťadla ako je metylénchlorid.Ked M znamená esterový derivát karboxylovej kyseliny, potom možno s derivátom arnínu všeobecného vzorca (IV) uskutočniť priamu kondenzáciu pri zvýšenej teplote, napríklad pri približne 50 až 200 °C. Kondenzáciu možno uskutočniť tiež s použitím Lewisovej kyseliny, napríklad s použitím chloridu hlinitého ako to opisuje Barn Głarn D. R. a ďalší, Biorg. Med. Chem. Lett. 2, 1329 až 1334 (1999.Prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (l) možno uskutočniť spôsobmi opísanými ako dvojstupňový postup v jednej násade to znamená, že zlúčenina všeobecného vzorca (II), ktorá je produktom kondenzačnej reakcie medzi zlúčeninou všeobecného vzorca (III) a zlúčeninou všeobecného vzorca (IV), sa z reakčnej zmesi neizoluje, ale spracuje sa ďalej so zásadou za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (l).Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) možno pripraviť tiež reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V), v ktorej R až R 5, X a A sú určené rovnako ako skôr a T znamená vodík, (C,4)alky 1 alebo (Clsgalkyloxy, s(C 4)alkylkovovým činidlom, napriklad s Grignardovým činidlom, v prostredí rozpúšťadla ako je tetrahydrofurán.Zlúčeninu všeobecného vzorca (II), v ktorej R 6 znamená vodík a R 7 znamená (C 14)alkylovú skupinu,možno pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (V), v ktorej T znamená. (C,4)alkylovú skupinu, redukciou, napriklad bórhydridom sodným, v prostredí rozpúšťadla, ako je etanol.Zlúčeninu všeobecného vzorca (V), v ktorej X je CO a T znamená skupinu alkyloxy, možno pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorej M znamená chlorid karboxylovej kyseliny a z alkanolamínimínu, odvodeného od alkylglykolátu, ako to opisuje Thurston (Thurston D. E. a ďalší, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 874 až 876 (1990.Zlúčeninu všeobecného vzorca (V) možno pripraviť väzbovon reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca(III), v ktorej R až R 4 , M a Q sú určené skôr, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI), v ktorej R 5, A a T sú určené, využitím spôsobov opísaných pre väzbu zlúčenín všeobecného vzorca (III) a (IV).

MPK / Značky

MPK: A61P 25/00, A61K 31/554, C07D 515/00, A61K 31/553, C07D 498/00

Značky: obsahom, deriváty, použitie, benzoxazepínové, farmaceutický, prostriedok

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/21-287150-benzoxazepinove-derivaty-farmaceuticky-prostriedok-s-ich-obsahom-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Benzoxazepínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie</a>

Podobne patenty