Použitie amoxycilínu a klavulanátu draselného a farmaceutický prípravok s ich obsahom

Číslo patentu: 285140

Dátum: 19.06.2006

Autori: Conley Creighton, Storm Kevin, Roush John

Je ešte 13 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Použitie amoxycilínu a klavulanátu draselného na výrobu lieku na liečenie bakteriálnych infekcií u ľudí, pričom podávanie liečiva poskytuje od 1900 do 2600 mg amoxycilínu a také množstvo klavulanátu draselného, že hmotnostný pomer amoxycilínu ku klavulanátu draselnému je od 2 : 1 do 20 : 1, pri intervaloch podávania asi 12 hodín.

Text

Pozerať všetko

vynález sa týka použitia amoxycilínu a klavulanátu draselného a farmaceutických prípravkov, najmä tabletových prípravkov na liečenie bakteriálnych infekcií.Amoxycilín a klavulanát draselný sú známe Š-laktámové antibiotikum a známy B-laktamàzový inhibítor. Produkty obsahujúce amoxycilín a klavulanát draselný sa predávajú pod obchodným menom Augmentiď od SmithKline Beecham. Takéto produkty sú zvlášť účinné na liečenie infekcií prenosných v kolektíve, zvlášť infekcií homého dýchacieho traktu u dospelých a stredného ucha u detí.Na trhu boli schválené rôzne tabletové prípravky amoxycilínu a klavulanátu draselného, obsahujúce viaceré rôzne hmotnosti a pomery amoxycilínu a klavulanátu draselného, napríklad konvenčné prehĺtacie tablety obsahujúce 250/125, 500/125, 500/62,5 a 875/125 mg zmesi amoxycilín/kyselina klavulanová (vo forme klavulanátu draselného). Takéto tablety obsahujú amoxycilín a kyselinu klavulanovú vpomere 2 l, 4 l, 8 1 a 7 1. 875/125 mg tablety boli vyvinuté na to, aby poskytli tabletový prípravok,ktorý by sa mohol podávať v dvojitom (dvakrát denne) režime podávania. Je tiež predávaný na trojité (trikrát denne) podávanie v Taliansku a Španielsku. 500/62,5 mg tableta bola tiež vyvinutá na to, aby poskytla tabletový prípravok,ktorý by sa mohol podávať v dvojítom režime podávania,dve takéto tablety sa berú každých 12 hodín, výhodne oproti jedinej 1000/125 mg tablete. 1000/125 mg ako jediná dávka je tiež dostupná vo Francúzsku, ale skôr ako vrecúško s jednotlivou dávkou než ako tableta. Typicky schválené režimy používajú jedinú dávku 125 mg klavulanátu draselného.Okrem toho W 0 97/09042 (SmithKline Beecham) opisuje tabletové prípravky obsahujúce amoxycilín a kyselinu klavulanovú v pomere V rozsahu 12 1 až 20 l, výhodne 14 1. Ďalej sa navrhuje, že výhodná dávka 1750/125 mg sa môže poskytnúť ako dve tablety, prvá obsahujúca 875/125 mg amoxycilínu a kyseliny klavulanovej a druhá obsahujúca 875 mg amoxycilínu. 14 l pomer sa považuje za užitočný na empirické liečenie bakteriálnej infekcie potenciálne spôsobených na liečivo rezistentnými S pneumaníae (DRSP). Táto patentová prihláška tiež opisuje pediatricke prípravky obsahujúce amoxycilín a klavulanát V 14 1 pomere určené na podávanie amoxycilínových dávok 90 mg/kg/deň. Údaje potvrdzujú, že takáto dávka môže poskytnúť koncentrácie antibiotika dostatočné na zlikvidovanie DRSP s amoxycilínom /- kyselinou klavulanovou MICS 4 g/ml (Bottenfield a spol., Pediatr lnfect Dis J,1998, 17, 963 - 8).W 0 94/16696 (SmithKline Beecham) opisuje všeobecne, že kyselina klavulanová môže neočakávane zvýšiť účinnost amoxycilínu proti mikroorganizmom, ktoré majú mechanizmus rezistencie, ktorý nie je sprostredkovaný B-laktamázouExistujúce predávané tabletové prípravky amoxycilínu a klavulanátu draselného sú konvenčné v tom, že poskytujú bezprostredné uvoľnenie aktívnych zložiek hned ako tableta dosiahne žalúdok. Bol už tiež určitý záujem o vývoj prípravkov, v ktorých je profile uvoľňovanía modiíikovaný tak, aby umožnil dlhý interval medzi dávkami, napríklad každých 12 hodín (dvakrát denne, každých 12 hodín), skôr než každých 8 hodín (trikrát denne, každých 8 hodín).Teda napriklad W 0 95/20946 (SmithKline Beecham) opisuje vrstevnaté tablety obsahujúce amoxycilín a voliteľne klavulanát draselný, ktoré majú prvú vrstvu, ktorá je vrstvou bezprostredného uvoľnenia a druhú vrstvu, ktorá je vrstvou pomalého uvoľnenia. Najširší pomer amoxycilínu ku kyseline klavulanovej je 30 l až l l, s výhodným rozsahom 8 l až l l. Amoxycilín je výhodne vo forme trihydrátu amoxycilínu. Poskytnuté príklady takýchto dvojvrstevnatých tabliet majú trihydrát amoxycilínu vo vrstve bezprostredného uvoľnenia a amoxycilín plus klavulanát vo vrstve pomalého uvoľnenia. Multi-vrstevnaté tablety sú opísané viac genericky v W 0 94/06416 (Jagotec AG). Ďalšie dvojvrstevnaté tablety obsahujúce kyselinu klavulanovú a amoxycilín sú opísané vo W 0 98/05305 (Quadrant Holdings Ltd). V takýchto tabletách prvá vrstva obsahuje amoxycilín a druhá vrstva obsahuje klavulanát a ako vehikulum trehalózu na stabilizovanie klavulanátovej zložky.Okrem toho WO 95/28148 (SmithKline Beecham) opisuje tabletové prípravky so zmesou amoxycilín/klavulanát draselný, ktoré majú jadro obsahujúce amoxycilín a klavulanát draselný potiahnuté s činidlom so spomaleným uvoľnenim a obkolesené vonkajšou plášťovou vrstvou amoxycilínu a klavulanátu draselného. Činidlo spomaleného uvoľnenia je enterické potiahnutie, takže existuje bezprostredné uvoľnenie obsahu vonkajšieho jadra, po čom nasleduje druhá fáza uvoľnenia z jadra, ktorá je pozdržaná dovtedy, kým jadro dosiahne črevo. Ďalej, wo 96/049021(SmithKline Beecham) opisuje tabletove prípravky amoxycilín/klavulanát draselný, ktore obsahujú amoxycilín a klavulanát draselný v matrici na bezprostredne uvoľnenie a granuly s formou oneskorenćho uvoľnenia obsahujúce amoxycilín a klavulanát draselný. Takéto granuly sú potiahnuté s enterickým poťahom, takže uvoľnenie je oneskorenć dovtedy, kým granuly dosiahnu črevo. W 0 96/04908(SmithKline Beecham) opisuje prípravky so zmesou amoxycilín/klavulanát draselný s oneskoreným alebo trvalým uvoľňovaním tvorené granulami, ktoré majú jadro obsahujúce amoxycilín a klavulanát draselný, obkolesené vrstvou obsahujúcou amoxycilín. W 0 94/27557 (SmithKline Beecham) opisuje prípravky s riadeným uvoľňovaním amoxycilínu a kyseliny klavulanovej pripravené použitím hydrofóbneho voskového materiálu, ktorý je potom podrobený roztopeniu teplom.Prípravky s riadeným uvoľnenim obsahujúce amoxycilín boli opísané viacerými skupinami. Teda, Arancibia a spol., Int. J. of Clin. Pharm., Ther and Tox, 1987, 25, 97 - 100) opisuje farmakokinetické vlastnosti a biologickú dostupnosť prípravkov s riadeným uvoľnenim obsahujúcich 500 mg amoxycilínu. Žiadne ďalšie detaily prípravku nie sú uvedené. Prípravok však bol upravený na uvoľnenie 21 až 35 počas prvých 60 minút, 5 až 66 počas 4 hodín, 70 až 80 počas 6 hodín, 81 až 90 počas 8 hodín a viac než 94 počas 12 hodín. Zistili však malú, ak vôbec nejakú, koreláciu medzi in vitro rýchlosťou rozpustenia a farmakokinetickým správaním V tele. Hilton a spol., (Intemational Joumal of Pharmaceutics, 1992, 86, 79 - 88) opísali altematívne tablety s riadeným uvoľnenim, ktoré majú hydroñlnú polymćmu matricu a systém na uvoľnenie plynu určený na to, aby sa poskytol intragastrický vztlak, aby sa zvýšil gastrický retenčný čas. To nemá žiadnu výhodu oproti konvenčným kapsulovým prípravkom, pričom biologická dostupnosť je zmenšená. Naproti tomu Hilton a spol.,(Joumal of Pharrnaceutical Sciences, 1993, 82, 737 - 743) opísali 750 mg tablety s riadeným uvoľnenim začleňujúce enterický polymér hydroxypropylmetyl-celulóza-acetát-jantaran. To však nemá žiadnu výhodu oproti konvenčným kapsulám. Biologické dostupnosť bola zvlášť znížená na64,6 V porovnaní s kapsulami poskytujúcimi rovnakú dávku. Novšie Hoffman a spol., (Joumal of Controlled Release, 1998, 54, 29 - 37 a W 0 98/22091) opísali tabletu obsahujúcu 500 mg amoxycilínu v matrici obsahujúcej hydroxypropylmetylcelulózu, upravenú na uvoľnenie 50 jej obsahu v prvých troch hodinách a úplné uvoľnenie liečiva pokračuje počas ôsmich hodín. Zistilo sa, že čas nad MIC je významne predĺžený V porovnaní s kapsulovýrni prípravkami, ale nie dost pre 12 hodinový interval podávania. Táto diskusia je v kontexte teoretickej MIC 0,2 g/ml.Súčasť výzvy pri poskytovaní prípravkov amoxycilínu,v ktorých je uvoľnenie liečiva účinne modifikované (a hotové vysvetlenie nedostatočného úspechu V už uvedených štúdiách), je relatívne úzke okno na absorpciu liečiva v tenkom čreve a relatívne krátky polčas rozpadu liečiva. Ďalej,rýchle vylúčenie amoxycilínu (polčas exkrécie je 1,3 hodiny) sťažuje udržanie sérových hladín, pretože vylúčenie z tela je veľmi rýchle.V existujúcich tabletových prípravkoch obsahujúcich amoxycilín a klavulanát draselný je amoxycilín prítomný vo forme trihydrátu amoxycilínu, pretože použitie tejto formy poskytuje tablety s väčšou stabilitou pri skladovaní než tablety, v ktorých je amoxycilín prítomný ako amoxycilín sodný (pozri GB 2005538, Beecham Group Ltd). Amoxycilín sodný sa Však používa ako amoxycilínová zložka V existujúcich prípravkoch amoxycilínu a klavulanátu draselného upravených na intravenózne podávanie. Používaná forma amoxycilínu sodného je striekaním sušená forma. Okrem toho EP Ol 31147-Al (Beecham Group plc) opisuje ďalšiu formu amoxycilínu sodného, takzvaný kryštalický amoxycilin sodný. Ďalšie spôsoby prípravy solí amoxycilínu, vrátane amoxycilínu sodného, sú opísané V W 0 99/62910 (SmithKline Beecham). Amoxycilín sodný je relatívne rozpustný vo vode V porovnaní s trihydrátom amoxycilínu.Prípravky obsahujúce kyselinu klavulanovú a farmaceuticky prijateľnú organickú kyselinu alebo jej soliam príbuzné deriváty, napríklad citran vápenatý, boli opísané V wo 96/07408 (SmithKline Beechaln). Pri takýchto prípravkoch je predpokladané, že prítomnosť citranu vápenatého by mala pomôcť potlačiť gastrointestinálnu netoleranciu spojenú s orálnym podávaním produktov obsahujúcich klavulanát.Ďalej, US patent č. 5051262 (Elan Corp) opisuje začlenenie organickej kyseliny do prípravku s modifikovaným uvoľnením určené na to, aby poskytla mikroprostredie, v ktorom lokálne modifikované pH pomáha chránit aktívnu zložku proti degradácii.Pri protiinfekčných činidlách, takých ako amoxycilín/klavulanát draselný, sa treba zaoberať zvýšenou rezistenciou patogenických organizmov, takých ako sú tie, čo sa vyskytujú pri infekciách respiračného traktu, zvlášť S pneumaniae rezistentné na liečivo. Zvýšená rezístencia na penicilín S pneumoníae (v dôsledku modifikovaných proteínov viažucich penicilín) sa rozvíja po svete a je ovplyvnená klinickými dôsledkami (pozri napríklad Applebaum P C, Ped Inf Dis J, 1996, l 5(l 0), 932 - 9). Tieto na penicilín rezistentné S pneumoniae (PRSP) bolí tiež nazvané DRSP, pretože často majú zníženú citlivosť nielen k penicilínu, ale tiež k širšiemu rozsahu antimikrobiálnych tried, vrátane makrolidov, azalidov, beta-laktámov, sulfónamidov a tetracyklínov. Amoxycilín (s klavulanátom alebo bez klavulanátu) spolu s istými novšimi chinolónmi, zostali medzi najaktívnejšimi orálnymi liečivami proti čoraz rezistentnejším izolátom S pneumoníae, na základe aj MIC hladín aj farmakokinetických vlastností týchto látok. Miera rczistencie (a MIC) však postupne vzrastá. Penicilínová rc zistencia pri S. pneumoniae sa môže vyhodnotiť podľa kritérií vyvinutých v National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), takto citlivé kmene majú MIC s 0,06 g/m 1, stredná rezistencia je definovaná ako MIC v rozsahu 0,12 až 1,0 ug/ml, kým penicilínová rezistencia je definovaná ako MIC 2 g/ml. Ďalej sa zistilo, že asi 10 pneumococci teraz má amoxycilínovú MIC 2 g/ml.Existuje preto potreba poskytnúť nové prípravky so zmesou amoxycilín/klavulanát, ktoré spájajú známy bezpečnostný profil a široké spektrum so zlepšenou aktivitou proti DRSP, vrátane PRSP, s vyššími MIC na empirické liečenie respiračných infekcií, kde sú pravdepodobnými patogénmi S pneumoniae, H ínfluenzae a M catarrhaĺis.Pre B-laktámy, vrátane amoxycilínu, sa zistilo, že čas nad minimálnou inhibičnou koncentráciou (T MIC) je farmakodynamický parameter najtesnejšie zviazaný s účinnosťou. Pre rôzne B-laktámy sa dosiahla miera bakteriologickej liečby 85 až 100 , ked sćrová koncentrácia presiahne MIC počas viac než asi 40 intervalu podávania(Craig a Andes, Ped Inf Dis J, 1996, 15, 255 - 259). Pre 12 hodinový interval podávania je to asi 4,8 hodiny.Ďalší parameter, ktorý môže byť dôležitý, je pomer maximálnej plazmovej koncentrácie (Cmx) k MIC hodnote,pretože ten môže byt vo vzťahu k schopnosti výberu z hľadiska odolnosti. Príliš nízky pomer môže podporovať rozvoj rezistentných kmeňov. Výhodne, hodnota plazmovej CM je značne nad MIC hodnotou, napríklad najmenej dvakrát, výhodnejšie najmenej trikrát, najvýhodnejšie najmenej štyrikrát MIC hodnota.Pri klinickej štúdii použitím existujúcej tablety Augmentin 8751125 mg sa zistilo, že ked sa podávala v 12 hodinových intervaloch, čas nad MIC bol asi 40 pre MIC 2 g/ml, ale len asi 30 pre MIC 4 pg/ml. Existujúca tableta Augmentin 875/125 mg má CW, hodnotu 11,6 i 2,8 ug/mlNa základe predchádzajúcich úvah teda existuje pokračujúca potreba poskytnúť nové režimy podávania pre zmes amoxycilín/klavulanát, ktore poskytujú optimalizované fannakokinetické profily amoxycilínu, pričom sa nezhorší biologická dostupnosť klavulanátu, takže sa maximalizuje liečba, zvlášť proti rezistentnejším baktériám, pričom je(ďalší) rozvoj rezistencie minimalizovaný. Teraz sa zistilo,že sa to môže dosiahnut použitím vyšších dávok amoxycilínu, než sa uvažovalo skôr.Podstatou vynálezu je použitie amoxycilínu a klavulanátu draselného pri výrobe liečiva na liečenie bakteriálnych infekcií u ľudí, pričom podávanie lieku poskytuje od 1900 do 2600 mg amoxycilínu a také množstvo klavulanátu draselného, že hmotnostný pomer amoxycilínu ku klavulanátu draselnému je od 2 l do 20 l, pri intervaloch podávania asi 12 hodín.Výhodne dávkový režim poskytuje strednú plazmovú koncentráciu amoxycilínu 4 g/ml počas najmenej 4,4 hodiny, výhodne najmenej 4,6 hodiny, výhodnejšie najmenej 4,8 hodiny, najvýhodnejšie počas asi 6 hodín alebo dlhšie. Výhodnejšie režim podávania poskytuje strednú plazmovú koncentráciu amoxycilínu 8 g/mI počas najmenej 4,4 hodiny, Výhodnejšie najmenej 4,6 hodiny, najvýhodnejšie najmenej 4,8 hodiny.Výhodne režim podávania poskytne strednú maximálnu plazmovú koncentráciu (Cmax) amoxycilínu, ktorá je naj SK 285140 B 6menej 8 g/ml, výhodne najmenej 12 yml, ešte výhodnejšie najmenej 14 g/ml, najvýhodnejšie najmenej 16 g/ml.Výhodne sa stredná plazmová koncentrácia amoxycilínu a stredná maximálna plazmová koncentrácia amoxycilínu meria po orálnom podávaní prípravku obsahujúceho amoxycilín na začiatok ľahkého jedla.V ďalšom uskutočnení tento vynález poskytuje použitie takého terapeuticky účinného množstva amoxycilínu a klavulanátu draselného, že množstvo amoxycilínu je v rozsahu 1400 až 1900 mg, výhodne 1500 až 1900 mg, a množstvo klavulanátu draselného je také, že hmotnostný pomer amoxycilínu ku klavulanátuje od 2 1 do 14 l, výhodne 7 z 1 až 14 1, výhodnejšie 12 1 až 14 1, pri intervaloch asi 12 hodín, takže režim podávania poskytuje strednú plazmovú koncentráciu amoxycilínu 4 g/ml počas najmenej 4,4 hodiny, výhodne najmenej 4,6 hodiny, výhodnejšie najmenej 4,8 hodiny, najvýhodnejšie počas asi 6 hodín alebo dlhšie výhodnejšie je stredná plazmová koncentrácia amoxycilínu 8 ug/ml počas najmenej 4,4 hodiny, výhodnejšie najmenej 4,6 hodiny, najvýhodnejšie najmenej 4,8 hodiny, a stredná maximálna plazmová koncentrácia (Cmax) amoxycilínu,ktorá je najmenej 8 g/ml, výhodne najmenej 12 ug/ml,ešte výhodnejšie najmenej 14 g/ml, najvýhodnejšie najmenej l 6 g/ml, na liečenie bakteriálnych infekcií ľudí.Bakteriálne infekcie prístupné tomuto vynálezu zahrnujú infekcie spôsobené organizmami S pneumoníae (vrátane na liečivo rezistentných S pneumoniae (DRSP), napríklad na penicilín rezistentné S pneumoníae (PRSP,a/alebo B-laktamázu produkujúce respiračné patogény,najmä H ínfluenzae a M catarrhalís, ako napríklad infekcie respiračného traktu, vrátane vkolektive získanej pneumónie (CAP), akútnych exacerbácií chroníckej bronchítídy(AECB) a akútnej bakteriálnej sinusitídy (ABS), kde vyššie body prerušenia dosiahnuteľné pomocou zlepšeného farmakokinetického profilu budú zvlášť výhodne v porovnaní s existujúcimi antibakteriálnymi činidlami. Väčšina ambulantných pacientov s respiračnými infekciami sú infikovaní bud S pneumoniae, a/alebo ł-laktamázu produkujúcimi baktériami a sú liečení empiricky, takže existuje pokračujúca potreba spôsobu liečenia, ako je napriklad tento vynález,ktorý poskytuje spektrum aktivity, ktore pokrýva všetky takéto patogény. Trvanie terapie bude všeobecne medzi 7 a 14 dňami, typicky bude 7 dní pre také indikácíe ako sú napríklad akútne exacerbácie chroníckej bronchítídy, ale 10 dní pre akútnu bakteriálnu sinusitídu. Typicky sú režimy podávania upravené skôr pre dospelých pacientov, než pre pediatrických pacientov.Pojem amoxycilín sa používa geneticky na označenie amoxycilínu alebo jeho alkalickej soli, zvlášť trihydrátu amoxycilínu a (kryštalizovaného) amoxycilínu sodného bez rozlišovania a ak to nie je označené inak.Ak to nie je označené inak, hmotnosti amoxycilínu a klavulanátu (draselného) sa vzťahujú na ekvivalentnú hmotnost zodpovedajúcich voľných kyselín. Okrem toho si treba všimnúť, že v praxi hmotnosti amoxycilínu a klavulanátu, ktore sa majú včlenit do prípravku, budú ďalej nastavene v zhode s konvenčnou praxou tak, aby sa zohľadnilaV prvom uskutočnení dávka amoxycilínu od 1900 do 2600 mg a zodpovedajúce rrmožstvo klavulanátu draselného môže byť dodané z prípravku na bezprostredne uvoľnenie. Podľa toho v ďalšom uskutočnení tento vynález poskytuje použitie takého terapeuticky účinného množstva amoxycilínu a klavulanátu draselného, že množstvo amoxycilínu je v rozsahu 1900 až 2600, výhodne 1950 až 2550 mg, a množstvo klavulanátu draselného je také, že hmot nostný pomer amoxycilínu ku klavulanátu je od 2 l do 20 l, výhodne 7 l až 20 1, výhodnejšie 14 1 až 20 1,pri intervaloch asi 12 hodín, kde sa dávka dodáva z prípravku na bezprostredne uvoľnenie, na liečenie bakteriálnych infekcií ľudí.V tomto dokumente sa pojem bezprostredne uvoľnenie používa tak, že sa vzťahuje na uvoľnenie väčšiny obsahu aktivneho materiálu za relatívne krátky čas, napríklad za 1 hodinu, výhodne za 30 minút, po orálnom užití. Príklady takýchto prípravkov na bezprostredne uvoľnenie zahmujú konvenčně tablety na prehltnutie, dispergovateľné tablety, žuvacie tablety, jednodávkove vrecúška a kapsuly.Reprezentativne dávky zahmujú 2000/ 125, 2250/125 a 2500/125 mg amoxycilínu a klavulanátu draselného. Výhodná dávka je 2000/125 mg amoxycilínu a klavulanátu draselného.Dávka prípravku na bezprostredne uvoľnenie sa môže poskytnúť ako jediná tableta, napríklad dispergovateľná tableta, žuvacia tableta, ktorá môže tiež byt šumivá a/alebo dispergovateľná, jednodávková kapsula alebo jednodávkové vrecúško, obsahujúce napríklad 2000, 2250 alebo 2500 mg amoxycilínu a 125 mg klavulanátu draselného. Alternatívne sa dávka môže upravit do početných menších tabliet alebo kapsúl, napríklad 2, 3 alebo 4, z ktorých niektoré môžu byť rovnaké a niektoré z nich môžu obsahovať len amoxycilín a žiaden klavulanát draselný. Reprezentativne takéto menšie tablety zahmujú tablety na prehltnutie, dispergovateľné tablety a žuvacie tablety, ktoré môžu tiež byť šumivé a/alebo dispergovateľné. Teda napríklad dávka 2000 mg amoxycilínu a 125 mg klavulanátu draselného sa môže poskytnúť kombináciou troch tabliet obsahujúcich 500 mg amoxycilínu a jednej tablety obsahujúcej 500 mg amoxycilínu a 125 mg klavulanátu draselného. Altemativne sa takáto dávka môže poskytnúť ako dve tablety obsahujúce 1000/62,5 mg zmesi amoxycilín/klavulanát draselný. Okrem toho dávka 2250 mg amoxycilín a 125 mg klavulanát draselný sa môže poskytnúť kombináciou štyroch tabliet obsahujúcich 500 mg amoxycilínu a jednej tablety obsahujúcej 250 mg amoxycilínu a 125 mg klavulanátu draselného alebo dve tablety obsahujúce 875 mg amoxycilínu a jedna tableta obsahujúca 500 mg amoxycilínu a 125 mg klavulanátu draselného. Ďalej dávka 2500 mg amoxycilínu a 125 mg klavulanátu draselného sa môže poskytnúť kombináciou štyroch tabliet obsahujúcich 500 mg amoxycilínu a jednej tablety obsahujúcej 500 mg amoxycilínu a 125 mg klavulanátu draselného. Tablety obsahujúce 500 a 875 mg amoxycilínu a 250/125, 500/125 a 875/125 mg zmesi amoxycilín/klavulanát draselný sú už komerčne dostupne.Možno si všimnúť, že tablety na bezprostredne uvoľnenie obsahujúce 1000/62,5 mg sú nové. Podľa ďalšieho aspektu tento vynález poskytuje farmaceutické tabletové prípravky na bezprostredne uvoľnenie obsahujúce 1000 mg i 5 amoxycilínu a 62,5 mg i 5 klavulanátu draselného, v nominálnom pomere asi 16 l, v spojení s farmaceuticky prijateľnými vehikulami alebo nosičmí. Tablety na bezprostredne uvoľnenie obsahujúce 1000/62,5 mg sa môžu ľahko pripraviť upravením zmesí skôr opísaných pre 875/125 a 1000/125 mg tablety (pozri napriklad W 0 95/28927 a W 0 98/35672, SmithKline Beecham).Možno si tiež všimnúť, že jednodávkové vrecúška na bezprostredne uvoľnenie obsediujúce 2000/125 mg,2250/125 mg alebo 2500/125 mg, alebo zodpovedajúce polovičné množstvá, sú nové. Podľa toho V ďalšom aspekte tento vynález poskytuje farmaceutický prípravok na bezprostredne uvoľnenie vo fon-ne jednodávkovćho vrecúška obsahujúceho 2000, 2250 alebo 2500 mg i 5 amoxycilínu a 125 mg i 5 klavulanátu draselnćho, v nominál SK 285140 B 6nom pomere asi 16 l, 18 1 alebo 20 1, alebo zodpovedajúce polovičné rrmožstvá, v spojení s farrnaceuticky prijateľnými vehikulami alebo nosičmi. Takéto vrecúška sa môžu ľahko pripraviť upravením zmesí skôr opísaných vrecúšok 875/125 a 1000/125 mg (pozri napríklad W 0 92/ 19277 a W 0 98/35672, SmithKline Beecham).Možno si ďalej všimnúť, že žuvacie tablety na bezprostredné uvoľnenie obsahujúce 2000, 2250 alebo 2500/125 mg sú nové. Podľa toho vynález ďalej poskytuje farmaceutický prípravok na bezprostredné uvoľnenie Vo forme žuvacej, voliteľne šumivej, tablety obsahujúcej 2000,2250 alebo 2500 mg amoxycilínu a 125 mg i 5 klavulanátu draselného, V nominálnom pomere asi 16 l, 18 1 alebo 20 l, alebo zodpovedajúce polovičné množstvá, V spojeni s žuvacím základom a, ak je šumivý, so šumivým párom, a ďalšími farmaceuticky prijateľnými vehikulami alebo nosičmi. Takéto žuvacie tablety sa môžu ľahko pripravit upravením zmesí skôr opísaných pre žuvacie tablety obsahujúce amoxycilín a klavulanát draselný (pozri napríklad EP-A-0396335, Beecham Group a W 0 98/35672,SmithKline Beecham).V druhom uskutočnení sa dávka amoxycilínu od 1900 do 2600 mg a zodpovedajúce množstvá klavulanátu draselného môže dodávať ako prípravok na modifikované uvoľnenie. Podľa toho V ďalšom aspekte tento vynález poskytuje spôsob liečenia bakteriálnych infekcií u ľudí, ktorý zahmuje podávanie terapeuticky účinného množstva amoxycilínu a klavulanátu draselného, ako napríklad množstvo amoxycilínu v rozsahu 1900 až 2600 mg, Výhodne 1950 až 2550 mg, a klavulanát draselný je prítomný v pomeme spočítanom množstve, ako napríklad hmotnostný pomer amoxycilinu ku klavulanátu draselnému je od 2 1 až 20 l,výhodne 7 l až 20 1, výhodnejšie 14 1 až 20 1, pri intervaloch asi 12 hodín, V ktorých je dávka dodávaná z prípravku na modifikované uvoľnenie.V treťom uskutočnení sa dávka amoxycilínu od 1400 do 1900 mg a zodpovedajúce množstvo klavulanátu môže dodávať ako prípravok na modifikované uvoľnenie. Podľa toho V ďalšom aspekte tento vynález poskytuje spôsob liečenia bakteriálnych infekcií ľudí, ktorý zahmuje podávanie terapeutícky účinného množstva amoxycilínu a klavulanátu draselného, napríklad množstvo amoxycilínu je V rozsahu 1400 až 1900 mg, výhodné 1500 až 1900 mg, a klavulanát draselný je prítomný V pomeme vypočítanom množstve,napríklad hmomostný pomer amoxycilínu ku klavulanátu je od 2 1 do 14 1, výhodne 7 1 až 14 l, výhodnejšie 12 l až 14 1, pri intervaloch asi 12 hodín, V ktorých je dávka dodávaná z prípravku na modifikované uvoľnenie.V tomto dokumente sa používa pojem modifikované uvoľnenie tak, že sa vzťahuje na uvoľnenie liečivej látky z farmaceutického prípravku, ktoré je pomalšie, než z prípravku na bezprostredné uvoľnenie, ako napríklad konvenčné prehltacie tablety alebo kapsuly a môže zahmovať fázu bezprostredného uvoľnenia a fázu pomalého uvoľnenia. Prípravky na modifikované uvoľnenie sú dobre známe V odbore, pozri napríklad Remington The Science and Practice of Phamiacy, 19. Vydanie, 1995, Mack Publishing Co, Pensylvánia, USA.Výhodne sú prípravky na modifikované uvoľnenie podľa tohto vynálezu upravene tak, že napríklad uvoľnenie amoxycilínu sa uskutočňuje prevládajúco V žalúdku a tenkom čreve, takže absorpcia pomocou miesta špecifickej amoxycilínovej absorpcie v tenkom čreve je maximalizovaná. Výhodne je profil uvoľnenia amoxycilínu vytvorený z príspevku zložky na bezprostredne uvoľnenie, ktorý je potom doplnený a predĺžený pomocou pokračujúceho prispevku od zložky pomalého uvoľnenia. Výhodne sa klavu lanát draselný uvoľňuje V podstate bezprostredne z prípravku, keď prípravok dosialme žalúdok a je odtiaľ absorbovaný, čím sa minimalizuje riziko degradácie počas predĺženej expozície V žalúdku. Takéto prípravky sú výhodne upravené tak, že uvoľnenie amoxycilínu a klavulanátu draselného sa prejavuje prevládajúco v 3 hodinách od užitia prípravku.Typicky bude dávka poskytovať 125 mg klavulanátu draselného, množstvo schválené v existujúcich režimoch,kde sa podávajú menšie množstvá amoxycilínu.Reprezentatívne dávkovanie s modifikovaným uvoľnením zahmuje 1500/125, 1750/125 a 2000/125 mg amoxycilínu a klavulanátu draselného. Výhodná dávka je 2000/ l 25 mg amoxycilínu a klavulanátu draselného.Dávka v prípravku na modifikované uvoľnenie sa môže vhodne poskytnúť ako viaceré tablety na prehltnutie alebo kapsuly, napríklad dve, tri alebo štyri. Z nich niektoré môžu byť rovnaké a niektoré z nich môžu obsahovať len amoxycilín a žiaden klavulanát draselný. Teda napríklad dávka 2000 mg amoxycilínu a 125 mg klavulanátu draselného sa môže poskytnúť pomocou dvoch tabliet, ktoré obsahujú 1000/62,5 mg zmesi amoxycilín/klavulanát draselný, jedna tableta obsahuje 1000 mg amoxycilínu a jedna tableta obsahuje 1000/125 mg zmesi amoxycilín/klavulanát draselný,dve tablety, ktoré obsahujú 500 mg amoxycilínu a jedna tableta obsahuje 1000/125 mg zmesi amoxycilín/klavulanát draselný alebo štyri tablety, ktoré obsahujú 500/32,25 mg zmesi amoxycilín/klavulanát draselný. Okrem toho dávka 1750 mg amoxycilínu a 125 mg klavulanátu draselného sa môže poskytnúť pomocou dvoch tabliet, každá obsahuje 875/62,5 mg zmesi amoxycilín/klavulanát draselný alebo jedna tableta obsahuje 875 mg amoxycilínu a jedna tableta obsahuje 875/125 mg zmesi amoxycilín/lçlavulanát draselný. Výhodná tableta zahmuje l 000/62,5 mg zmesi amoxycilin/klavulanát draselný.Dávka V prípravku na modifikované uvoľnenie sa môže tiež poskytnúť ako jediná tableta. Vzhľadom na používané množstvá liečivej látky by mohla byt výhodne iná než tableta na prehltnutie, napríklad dispergovateľná tableta alebo žuvacia tableta, ktorá môže tiež byť šumivá a/alebo dispergovateľná, alebo dispergovateľná tableta. Samostatná jednotková dávka môže tiež byt vhodne poskytnutá ako vrecko jednotlivej dávky. Možno si všimnúť, že dávka sa môže tiež poskytnúť ako viaceré menšie iné tablety než na prehltnutie alebo vrecúška, napríklad 2 x 1000/62,5 mg alebo 4 x 500/32,25 mg zmesi amoxycilín/klavulanát draselný.Výhodne je V prípravku na modifikované uvoľnenie všetok klavulanát draselný poskytnutý vo fáze bezprostredného uvoľnenia pričom amoxycilín sa poskytuje aj vo fáze bezprostredného uvoľnenia aj Vo fáze pomalého uvoľnenia.Podľa toho V ďalšom uskutočnení tento vynález poskytuje farmaceutický prípravok na modifikované uvoľnenie obsahujúci arnoxycilín a klavulanát draselný V pomere od 2 l do 20 l, Výhodne 7 l až 201, výhodnejšie 121 až 20 1, najvýhodnejšie 14 1 až 16 1, V ktorých Všetok klavulanát draselný a prvá časť amoxycilínu sú upravené s farmaceuticky prijateľnými vehikulami, ktoré umožňujú bezprostredne uvoľnenie klavulanátu draselného a prvej časti amoxycilínu, čím sa tvorí fáza bezprostredného uvoľnenia, a ďalšia obsahuje druhú časť amoxycilínu upraveného s farmaceuticky prijateľnými vehikulami, ktoré umožňujú pomalé uvoľnenie druhej časti amoxycilínu, čím sa tvori fáza pomalého uvoľnenia.Ako sa používa V tomto dokumente, pojem pomalé uvoľnenie zodpovedá postupnému, ale stálemu alebo trvalému uvoľneniu obsahu aktívneho materiálu počas relatívne predlženého času (v tomto prípade amoxycilínu) po orálnom užití, ktoré začína vtedy, keď prípravok dosiahne ža

MPK / Značky

MPK: A61K 31/429, A61K 31/42, A61K 9/20

Značky: amoxycilínu, obsahom, draselného, prípravok, klavulanátu, farmaceutický, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/21-285140-pouzitie-amoxycilinu-a-klavulanatu-draselneho-a-farmaceuticky-pripravok-s-ich-obsahom.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie amoxycilínu a klavulanátu draselného a farmaceutický prípravok s ich obsahom</a>

Podobne patenty