Spiroazabicyklické heterocyklické zlúčeniny, postupy a medziprodukty na ich prípravu, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie

Číslo patentu: 283484

Dátum: 14.07.2003

Autori: Macor John, Phillips Eifion, Mack Robert, Semus Simon

Je ešte 13 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde n je 0 alebo 1
m je 0 alebo 1
p je 0 alebo 1
X je O alebo S
Y je CH, N alebo NO
W je O, H2 alebo F2
A je N alebo C(R2)
G je N alebo C(R3)
D je N alebo C(R4)
s výhradou, že najviac jedno z A, G a D je N, ale aspoň jedno z Y, A, G a D je N alebo NO
R1 je H alebo C1-4alkyl
R2, R3 a R4 sú nezávisle H, halogén, C1-4alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkinyl, aryl, heteroaryl, OH, OC1-4 alkyl, CO2R1, -CN, -NO2, -NR5R6, -CF3, -OSO2CF3 alebo R2 a R3, respektíve R3 a R4, môžu spolu tvoriť ďalší šesťčlenný aromatický alebo heteroaromatický kruh so spoločným A a G, respektíve G a D, obsahujúci 0 až 2 atómy N a substituovaný jedným až dvoma z nasledujúcich substituentov: nezávisle H, halogén, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkinyl, aryl, heteroaryl, OH, C1-4 alkyl, CO2R1, -CN, -NO2, -NR5R6, -CF3, -OSO2CF3
R5 a R6 sú nezávisle H, C1-4 alkyl, C(O)R7, C(O)NHR8, C(O)OR9, SO2R10, alebo môžu spolu byť (CH2)jQ(CH2)k, kde Q je O, S, NR11 alebo väzba
j je 2 až 7, k je 0 až 2
R7, R8, R9, R10 a R11 sú nezávisle C1-4 alkyl, aryl alebo heteroaryl, alebo ich enantioméry a ich farmaceuticky prijateľné soli. Ďalej je opísaný spôsob ich prípravy a medziprodukty tohto spôsobu, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu psychotických porúch alebo porúch intelektu.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka spiroazabicyklických heterocyklíckých amínov alebo ich farmaceuticky prijateľných solí,postupov a medziproduktov na ich prípravu, farmaceutických kompozícii, ktoré ich obsahujú a ich použitia v terapií. Ďalším cieľom je poskytnúť aktívne zlúčeniny, ktoré sú potentnými ligandmi pre nikotínacetylcholínové receptoryPoužitie zlúčenín, ktoré viažu nikotínacetylcholínovć receptory, v liečbe radu porúch zahŕňajúcich zníženú cholínergnú funkciu, ako je napríklad Alzheimerova choroba,kognitívne poruchy alebo poruchy pozomosti, anxieta, depresla, skoncovanie s fajčením, neuroprotekcía, schizoílćnía,analgćzia, Touretteho syndróm a Parkinsonova choroba,bolo diskutované v práci McDonald a kol. (1995) Nicotinic Acetylcholine Receptors Molecular Bíology, Chemistry and Pharmacology, kapitola 5 v Annual Reports in Medícinal Chemistry, zv. 30, s. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA a vo Williams a kol. (1994) Neuronal Nicotinic Acetylcholíne Receptors, Drug News 8 L Persectives, zv. 7, s. 205-223.Patent USA č, 5 468 875 uvádza l-azabicyklo 2.2.lhept-3-yl estery kyseliny N-alkylkarbamidovej, ktoré sú centräne aktívnymi muskarínovými prostriedkami účinnýmí pri liečbe Alzheimerovej choroby a iných porúch.1-Azabicyklo 2.2.2 oktan-3-yl estery kyseliny N-(2-alkoxyfenynkarbamidovej sú uvedené vo Pharmazíe, zv. 48,465 - 466 (1993) spolu so svojou lokàlnoanestetickou aktivitou. 1-Azabicyklo 2.2.2 oktan-3-yl estery kyseliny N-fenylkarbamidovej substituované v ortopolohe fenylového kruhu sú oplsané ako lokálne anestetiká v Acta Pharm. Suecica, 7, 239-246 (1970).Furopyridlny užitočné pri kontrole synaptického prenosu sú uvedené vo W 0 97105139.Podľa vynálezu sa zistilo, že spiroazabicyklická heterocykllcká zlúčenina vzorea (l)w říôHzlm o NJĽCHŇů i OWcHzln x Y kde nje 0 alebo l m je 0 alebo 1 p je 0 alebo 1 Y je CH, N alebo NO,X je kyslík alebo síra W je kyslík, H 2 alebo F 2 A je N alebo cazz) G je N alebo C(R 3) D je N alebo C(R 4) s výhradou, že najviac jedno z A, G a D je dusík, ale aspoň jedno z Y, A, G a D je dusík alebo N 0 R je vodík alebo crc. alkyl,R 2, R 3 a R sú nezávisle vodík, halogén, c,.c. alkyl, Cg-Cą alkenyl, Cz-C. alkínyl, aryl, heteroaryl, OH, OCFC., alkyl,COZPJ, -CN, .N 02, -NR 5 R°, -CF 3, OS 02 CF 3 alebo R 2 a R 3, respektíve R 3 a R, môžu spolu tvoriť ďalší šesťčlennýaromatický alebo heteroaromatický kruh so spoločným A a G, respektíve G a D, obsahujúci nula až dva atómy dusíka a substituovaný jedným až dvoma z nasledujúcich substituentov nezávisle vodík, halogén, C.-C 4 alkyl, Cz-C, alkenyl, CTC., alkínyl, aryl, heteroaryl, OH, OC.-C 4 alkyl,C 02 R, -CN, -NO 1, -NRSRG, -CF 3, OSO 2 CF 3R 5 a R sú nezávisle vodík, c.-c,. alkyl, c(o)n 7,C(O)NHR 3, C(O)OR°, 5021 alebo môžu spolu byťR , R, R 9, R a R sú nezávisle Cj-C., alkyl, aryl alebo heteroaryl, alebo jej enantíomér a jej farmaceuticky prijateľne soli sú potentným ligandom na nikotinacetylcholínové receptory.Ak nie je uvedené inak, tu spomínané Cl-C., alkylove skupiny, napr. metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, i-propyl,í-butyl, t-butyl, s-butyl, môžu byť lineárne alebo rozvetvené, a C 3 C 4 alkylove skupiny môžu byť aj cyklické, napr. cyklopropyl, cyklobutyl.Ak nie je uvedené inak, tu spomínané 0.-0. alkylové skupiny, napr. metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, i-propyl, i-butyl, t-butyl, s-butyl, n-pentyl, í-pentyl, t-pentyl, neopentyl,n-hexyl alebo i-hcxyl, môžu byť líneáme alebo rozvetvené,a C 3-C 5 alkylove skupiny môžu byť aj cyklické, napr. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.Ak nie je uvedené inak, tu spomínané C,-C 4 alkoxylovć skupiny, napr. metoxy, etoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, t-butoxy, s-butoxy, môžu byť lineáme alebo rozvetvené.Ak nie je uvedene inak, tu spomínané CTC alkenylové skupiny môžu obsahovať jednu alebo dve dvojité väzby,napr. etenyl, í-propenyl, n-butenyl, i-butenyl, alyl, l,3-butadienyl.Ak nie je uvedené inak, tu spomínané CTC alkinylové skupiny obsahujú jednu trojitú väzbu, napr. etinyl, propinyl, l- alebo Z-butinyl.Tu spomínaným halogćnom môže byť fluorid, chlorid, bromid alebo jodid. Ak nie je uvedené inak, aryl predstavuje fenylový kruh voliteľne substituovaný jedným až troma z nasledujúcich substituentov vodík, halogén, CVC alkyl, C 2-C 4 alkenyl,CTC., alkínyl, OH, 0 c.-C. alkyl, CO 2 R, -CN, -NO 2,-NR 5 R°, -cr, Ak nie je uvedene inak, heteroaryl predstavuje päť- alebo šesťčlenný aromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka, napríklad pyridyl, pyrazinyl, pyrimídínyl, pyridazinyl, pyrolyl, imidazolyl alebo pyrazolyl, príčom atómy uhlíka tohto kruhu sú voliteľne substituované jedným až troma z nasledujúcich substituentov vodík, halogćn, CC 4 alkyl, C 2-C 4 alkenyl, C 2-C 4 alkínyl, OH, OC,-c. alkyl, COR, -CN, -NOZ, -NR 5 R°, -cą, R 5 a R môžu spolu byť (CH)jQ(CH 2)k, kde Q je O, S, NR alebo väzba,akdejje 2 až 7,výhodne 2 až 3,akje 0 až 2, abysavytvoril 3- až 7-členný kruh, výhodne 3- alebo 6-členný kruh,napríklad pyrolidínyl, imidazolidinyl piperazinyl, piperidyl,morfolinyl alebo tiomorfolinyl.R 1 a R 3 môžu spolu tvoriť ďalší šesťčlenný aromatický alebo heteroaromatický kruh so spoločným A a G obsahujúci nula až dva atómy dusíka, čo predstavuje skupiny ako chinolín, l,5-, l,6-, 1,7- alebo LS-diazanaťtalén.R 3 a R môžu spolu tvoriť ďalší šesťčlenný aromatický alebo heteroaromatický kruh so spoločným G a D obsahujúci nula až dva atómy dusíka, čo predstavuje skupiny ako izochinolín, 2,5-, 2,6-, 2,7- alebo Lłš-diazanaftalén.Výhodné zlúčeniny podľa vynálczu sú zlúčeniny vzor~ ca (I), kde mje 1 nje 0 pje 0 Xje kyslík W je H 2 Aje C(R 2) G je C(R 3) D je C(R).Medzi výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patria nasledujúce spirol-azabicyklo 2.2.2 oktàn-CLZ-(3 H)-furo 2,3-bpyridínOsobitne výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), kde m je l n je O p je O X kyslík W je H 2 A CH D CH a G C(R 3), vrátane nasledujúcich zlúčenínAk nic je uvedené inak, V nasledujúcich reakčných schémach a texte majú A, G, D, X, W, Y, Z, m, n a p význam ako vo vzorci (I).(A) zlúčeniny, kde p je 0 a Y je N zlúčeniny vzorca (I), kde p je 0 a Y je N, možno pripraviť podľa spôsobov načnnutých v schéma I.zlúčeniny vzorca (I), kde W H 2 a p je 0, možno pripraviť odstránením chrániacej skupiny zo zlúčeniny (HA) pomocou kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle. Medzi vhodné kyseliny patria minerálne, organické a Lewisove kyseliny,napríklad kyselina chlorovodíková a bromovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluóroctová, kyselina metánsulfónová a bórtrifluorid ćterát. Výhodnou kyselinou je kyselina bromovodíková. Medzi vhodne rozpúšťadlá patri acetón,butanón, etanón a pinakolón. Výhodným rozpúšťadlom je acetón. Reakcia sa obyčajne uskutočňuje pri teplote od približne -10 °C do asi 100 °C, výhodne asi 0 C až asi 60 °C. Alternatívne možno odstránenie chrániacej skupiny uskutočniť zahrievanim boránovćho komplexu v alkoholických rozpúšťadlách. Výhodným spôsobom je retluxovanie etanoliekćho roztoku komplexu.Zlúčeniny vzorca (í), kde W O (kyslík) a p je 0, možno pripraviť oxidáciou zlúčenín vzorca (IIA), napríklad pomocou oxidu seleničitého, alebo reakciou najprv s N-brómsukcínimidom, potom s hydrogenuhlíčitanom sodnýnn a metylsulfoxidom a potom odstránením boránovej skupiny, ako je opísanć, Zlúčeniny vzorca (1), kde W F a p je 0, možno pripraviť zo zlúčenin vzorca (1), kde W O, reakciou s íluoračným činidlom, napríklad dietylaminosulfurtriíluoridom.Zlúčeniny vzorca (HA) možno pripraviť cyklizáciou zlúčeniny vzorca (Ill), kde L je tluór, chlór, bróm, jód,-OCH 3, -SPh, -SCH -SO 2 Ph alebo SOZCH za prítomnosti bázy v inertnom rozpúšťadle. Medzi vhodné bázy patrí hydrid sodný, amid sodný, hydrid draselný, t-amylát draselný, t-butoxid draselný a bis(trimety 1 sily 1)amid draselný. Výhodnou bázou je hydrid sodný. Medzi vhodne inertné rozpúšťadlá. patrí NN-dimetylformamid, N-metylpyrolidin-Z-ón, étery ako napriklad dietylćter, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán a dimetylsulfoxid. Výhodným ínertným rozpúšťadlom je NN-dimetylformamid. Reakcia sa obyčajne uskutočňuje pri teplote od približne 10 °C do asi 100 °C,výhodne asi 20 °C až asi 66 °C.Zlúčeniny vzorca (III), kde Lje íluór, chlór, brórn, jód,-OCH 3, -SPh, -SCH 3, -SO 2 Ph alebo -SOCH 3, možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (IV) so zlúčeninou vzorca(V), kde L má uvedený význam, v inertnom rozpúšťadle. Medzi vhodne inertne rozpúšťadlá patri dietylćter, tetrahydroñirán a lA-dioxán. Výhodným inertným rozpúšťadlom je tetrahydroñirán. Reakcia sa obyčajne uskutočňuje pri teplote od približne -100 °C do asi 0 °C, výhodne asi -78 °C až asi -25 °C.Zlúčeniny vzorca W), kde L má uvedený význam,možno pripraviť zo zlúčeniny vzorca (VIII), kde L má uvedený význam, pomocou lítiovej bázy a protón prenášajúceho činidla V inermom rozpúšťadle. Medzi vhodné lítiovć bázy patrí diizopropylamid lítny, n-butyllitium, sec-butyllítium, terc-butyllítium a fenyllítium. Výhodnou lítiovou bázou je fenyllítium. Medzi vhodné činidlá prenášajúce protón patria stéricky bránene sekundárne aminy ako napriklad diizopropylamin a 2,2,6,6-tetrametylpiperidin Výhodným činidlom prenášajúcim protón je diizopropylamin. Medzi vhodné inertnć rozpúšťadlá patrí dietylćter, tetrahydrofurán a lA-dioxán. Výhodným inertným rozpúšťadlom je tetrahydrofurán. Reakcia sa obyčajne uskutočňuje pri teplote od približne -100 °C do asi 0 °C, výhodne asi -78 °C až asi -25 °C. Zlúčeniny vzorca (V) sa obyčajne berú priamo do reakcie so zlúčeninami vzorca (IV) bez čistenia.Zlúčeniny vzorca (IV) možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (Vl) s boránom (BH, alebo B 2116) v inertnom rozpúšťadle. Výhodný je boran v tetrahydroñiràne. Medzi vhodné inertnć rozpúšťadlá patri dietyléter, tetrahydroíiirán a lA-dioxán. Výhodným inertným rozpúšťadlom je tetrahydroíiirán. Reakcia sa obyčajne uskutočňuje pri teplote od približne -10 °C do asi 0 °C, výhodne asi -78 °C až asi 20 °C.Zlúčeniny vzorca (V 111) sú známe, napr. bud komerčne dostupné, alebo ich možno pripraviť spôsobmi známymi odborníkom (pozrite napriklad The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Pyridíne and Its Derivatives. Part l, E. Klingsberg, Ed., lnterscience Publishers, Inc, NY, 1960).Zlúčeniny vzorca (Vl) možno pripraviť zo zlúčenín vzorca (V 11) spôsobmi známymi odbomikom. Napríklad zlúčeniny vzorca (VI), kde X predstavuje kyslík, možno pripraviť z príslušnej zlúčeniny vzorca (VII), kde X predstavuje kyslík ketónu, pomocou činidiel známych v danej oblasti techniky na prípravu oxiránov z ketónov (pozrite napríklad reakcie uvedene v J. March, Advanced Organic Chemistry (1985) 3. vydanie, strana 1161). Zlúčeniny vzorca (VI), kde X predstavuje síru, možno pripraviť z príslušnej zlúčeniny vzorca (VII), kde X predstavuje bud kyslík alebo siru, pomocou jedného zo spôsobov znamych v danej oblasti techniky na pripravu episulñdov z ketónov alebo tioketónov (pozrite napriklad reakcie uvedené v J. March, Advanced Organic Chemistry (1985) 3. vydanie,strany 866 - 867).Zlúčeniny vzorca (VII) sú máme, napr. bud komerčne dostupné, alebo ich mďmo pripraviť spôsobmi známymi odbomikom (pozrite napríklad The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Heterocyclic Systems with Bridgehead Nitrogen Atoms, časť 2, W. L. Mosby, Ed., Interscience Publishers, Inc. NY, 1961).(B) zlúčeniny, kde p je l, Yje N Zlúčeniny vzorca (l) (p l) možno pripraviť podľa metód opisaných v uvedenej schéme II alebo v schéme III.

MPK / Značky

MPK: C07D 491/22, A61K 31/4353, A61K 31/44

Značky: kompozície, spiroazabicyklické, použitie, zlúčeniny, heterocyklické, obsahom, farmaceutické, postupy, medziprodukty, přípravu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/21-283484-spiroazabicyklicke-heterocyklicke-zluceniny-postupy-a-medziprodukty-na-ich-pripravu-farmaceuticke-kompozicie-s-ich-obsahom-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spiroazabicyklické heterocyklické zlúčeniny, postupy a medziprodukty na ich prípravu, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie</a>

Podobne patenty