Taxány, spôsob ich výroby, použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze

Číslo patentu: 282317

Dátum: 20.11.2001

Autori: Ojima Iwao, Bombardelli Ezio

Je ešte 13 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Taxány všeobecného vzorca (A), kde X znamená atóm vodíka alebo skupinu vzorca (C) a Y znamená R5 alebo skupinu vzorca (C), pričom v zlúčenine všeobecného vzorca (A) len jeden zo symbolov X a Y môže znamenať a skutočne znamená skupinu vzorca C
R1 je fenyl alebo izobutyl
R2 je fenyl alebo terc. butoxy
R3 je H
R4 je H alebo acetyl
R5 a R6 je každý jednotlivo H alebo sú spojené za vzniku cyklickej štruktúry, v ktorej R5 a R6 dokopy znamenajú karbonátový zvyšok, karbonyl, propylidén, butylidén, pentylidén, fenylmetylidén, metoxyfenylmetylidén, dimetoxyfenylmetylidén, dimetylmetylidén, dietyletylidén, dipropylmetylidén, dibutylmetylidén, difenylmetylidén, bis(metoxyfenyl)metylidén, metoxymetylidén, etoxymetylidén, metylén, etylén alebo propylén
R7 je benzonyl
a R8 je H
s vylúčením 13-[(2R,3S)-3-benzonylamino-2-hydroxy-3-fenyl-propanoyl]-14beta- hydroxybakatín-1,14-karbonátu a 13-[(2R,3S)-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropanoyl]- 14beta-hydroxybakatín-1,14-karbonátu. Spôsoby výroby zlúčenín vzorca (A) a ich použitie na liečenie nádorov zvolených zo súboru zloženého z rakoviny vaječníkov, prsníka, nemalých pľúcnych buniek a rakoviny hrubého čreva, ako aj farmaceutické prostriedky na báze zlúčenín vzorca (A).

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka nových taxánov, ktoré majú silnú protinádorovú účinnosť, prekurzorov týchto zlúčenín, spôsobov výroby týchto nových taxánov a farmaceutických prostriedkov na ich báze. Práca na tomto vynáleze bola čiastočne subvencovaná grantom od National Institute of Health GM 42798.Taxol je v súčasnosti považovaný za vysoko zaujímavú zlúčeninu, ktorá predstavuje vedúcu zlúčenínu v odbore chemoterapie rakoviny. Taxol je zložitý diteipén izolovaný z kôry Taxus brevifolia. Taxol má vysokú cytotoxicitu a silnú protinádorovú účinnosť proti rôznym druhom rakoviny, ktoré až doteraz nebolo možné liečiť pomocou existujúcich protinádorových liečiv. Tak napriklad bol taxol schválený FDA (Americký ústav na kontrolu liečiv), koncom roku 1992 na liečenie pokročilej rakoviny vaječníkov a v súčasnosti sa nachádza vo fáze II klinických skúšok liečby rakoviny prsníka a rakoviny pľúc.Napriek tomu, že je taxol dôležitou vedúcou zlúčeninou pri chemoterapii rakoviny, okolnosť, že je obmedzene rozpustný vo vodných médiách, predstavuje vážne obmedzenie jeho použitia. Je tiež obvyklé, že z vedúcich zlúčenín,ktoré sa vyskytujú v prírode, je možné derivatizáciou získať lepšie liečivá. Francúzski vedci vyvinuli nové protinádorové liečivo modiíikáciou bočnćho reťazca V polohe C-13 taxolu.Táto zlúčenina, ktorá sa nevyskytuje v prírode, bola označená názvom Taxot re. Taxot re obsahuje v aminoskupine (2 R,3 S)-fenylizoserínového zvyšku v polohe C-13 terc.butoxykarbonylskupinu namiesto benzoylskupiny a v polohe C-l 0 hydroxyskupinu namiesto acetoxyskupiny. Taxot re má lepšiu protinádorovú účinnosť ako taxol a je lepšie biologicky dostupný. V súčasnosti sa taxot re nachádza vo fáze ll klinických skúšok v USA, Európe a Japonsku.Taxol a taxot re majú túto chemickú štruktúruo O o HO ďljH oo na oo 0 g s .V nedávnej správe vzťahujúcej sa na klinické skúšky s produktmi taxol a taxot re sa uvádza, že taxol vykazuje vedľajšie účinky, ktoré spočívajú v poškodení nervov,svalovej bolesti a poruchách srdcového rytmu. Tiež taxot re má vedľajšie účinky. Tak napriklad taxot re vyvoláva bolesti v ústach a pokles počtu bielych krviniek. Existujú aj iné menšie vedľajšie účinky týchto dvoch liečiv.Nízka rozpustnosť taxolu vo vode vyvoláva praktické problémy s jeho farmaceutickými aplikáciami. Tak napríklad farmaceutické prostriedky obsahujúce taxol môžu vyžadovať špeciálne nosiče. Maximálne dávky taxolových liečiv sú tiež obmedzené rozpusmosťou taxolu.Taxot re má oproti tomu pomeme lepšiu, rozpustnosť vo vode a teda lepšie farmakologické vlastnosti ako taxol,no napriek tomu, rozpusmosť je pri tomto protinádorovom liečive takisto problematická.(III), má podstatne vyššiu rozpusmosť ako obvyklý IO-deacetylbakatín III. IO-Deacetylbakalín III sa v súčasnosti používa na výrobu taxolu a taxot re. Vyššia rozpustnosť l 4-OH-DAB je dôsledkom pridavnej hydroxyskupiny v polohe C-14. Preto sa očakáva, že nové protinádorové taxány odvodené od l 4-0 H-DAB budú mať podstatne zlepšenú vodorozpustnosť a farmakologické vlastnosti ako terapeutické činidlá. Predpokladá sa, že zlepšenie farmakologických vlastností má vzťah k modiflkáciám toxicity a spektra aktivity proti rôznym typom rakoviny.Ulohou tohto vynálezu bolo teda vyvinúť nové protinádorové činidlá z triedy taxolov a taxot re s určitými štruktúmymi odlišnosťami, ktoré by sa prejavili zvýšením rozpusmosti.Úlohou tohto vynálezu bolo ďalej vyvinúť sériu nových taxánov odvodenim od 14-OH-DAB, ktoré by mali silnú protinádorovú účinnosť a zlepšený terapeutický profil. Ďalšou úlohou vynálezu bolo vyvinúť syntézu týchto nových taxánov, ktorá by prebiehala vo vysokom výťažku a s minimálnym počtom syntetických krokov.Predmetom vynálezu sú nové taxány všeobecného vzorca (A)(A),kde X znamená atóm vodíka alebo skupinu vzorca O nH O na onpričom V zlúčenine všeobecného vzorca (A) len jeden zo symbolov X a Y môže znamenať a skutočne znamená skupinu vzorcaR predstavuje fenylskupinu alebo izobutylskupínuR 2 predstavuje fenylskupínu alebo terebutoxyskupinuR predstavuje atóm vodíka alebo acetylskupinuR 5 a R 6 predstavuje každý jednotlivo atóm vodíka alebo sú spojené za vzniku cyklickej štruktúry, v ktorej R 5 a R spolu znamenajú karbonátový zvyšok, karbonyl, propylidćn, butylidćn, pentylidén, fenylmetylidén, metoxyfenylmetylidćn, dímetoxyfenylmetylidén, dimetylmetylidén, dietyletylidén, dipropylmetylidén, díbutylmetylidón, difenylmetylidćn, bis(metoxyfenyl)metylidén, metoxymetylídćn,etoxymetylidén, metylén, etylén alebo propylćnZistilo sa, že tieto taxánové zlúčeniny sú užitočné ako protínádorové činidlá alebo ich prekurzory.Pri porovnávacej skúške eytotoxicity, oplsanej V článku Structure Activity Relationshíps of New Taxoíds Derived from 14 B-hydroxy-IO-deacetylbaccatin III v Joumal of Medicína Chemistry 1994, 37, str. 1408 až 1410 bolí v prípade zlúčenín podľa vynálezu vyrobených podľa príkladov 59 a 60, totiž l 4-hyclroxydocetaxel-l,14-karbonàtu(zlúčenina 5 h) zistené hodnoty cytotoxicity voči bunkovým líniáln ľudskej rakoviny prsníka, ne-malých buniek pľúc,vaječníkov a hrubého čreva uvedené v nasledujúcej tabuľkeCytotoxicita nových taxánov (lCsu, nM)hunkavł línia pakllhnxcl zlúš. 5 alňä. 5 h A 133 S, | 2.4 6.280,41 105° Koncentrácía zlúčeniny inhibujúca z 50 rast ľudskej nádorovej bunkovej línie (1050)Bunkovč línie boli exponované zlúčenináln počas 72 hodín, spôsobom opísaným v Skehan, P. et al., New Colorirnetric Cytotoxicity Assay for Anticancer Drug Screening,.l, Natl. Cancer lnst. 1990, 82, 1107 - 1112. Dáta predstavujú stredné hodnoty z aspoň troch separàtrlych pokusov.Z taxánov všeobecného vzorca (A) sa dáva mimoriadna prednosť takým zlúčenínám, kde R 5 a R sú spojené za vzniku cyklickej karbonátovej štruktúry a ostatné substitúenty majú definovaný význam.Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob výroby taxanov všeobecného vzorca (A), ktoreho podstata spočíva v tom, že sa a) bakatín všeobecného vzorca (B)Z predstavuje atóm vodíka alebo G 3G predstavuje chràniacu skupiny hydroxyskupinyG 2 predstavuje acetylskupinu alebo chrániacu skupinu hydroxyskupínyG 3 predstavuje acylskupinu alebo chrániaeu skupinu hydroxyskupínyG predstavuje atóm vodíka alebo chrániacu skupinu hydroxyskupínypričom chrániaca skupina hydroxyskupiny je zvolená zo súboru zloženého z metoxymetylskupiny, metoxyetylskupiny, l -metyl- 1 -metoxyetylskupiny, 1 -etoxyetylskupiny,benzyloxymetylskupiny, (B-trimetylsiIyletoxy)metylskupiny, tetrahydropyranylskupiny, 2,2,Z-trichlóretoxykarbonylskupiny, benzyloxykarbonylskupiny, tercbutoxykarbonylskupiny, 9-Íluorenylmetoxykarbonylskupíny, 2,2,2-trichlóretoxymetylskupiny, trimetylsilylskupiny, trietylsilylskupiny, trípropylsilylskupiny, dimetyletylsílylskupíny, dimetyl(terc.butyl)sílylskupiny, dietylmetylsílylskupiny, dimetylfenylsílylskupiny a difenylmetylsilylskupiny, pričom acylskupina je zvolená zo súboru zahŕňajúceho acetylskupíny, chlóracetylskupíny, dichlóracetylskupiny,Irichlóracetylskupiny a trifluóracetylskupínyG 3 a G 4 môžu tiež byť spojené za vzniku cyklickej Cj-C 7 alkylacetalovej, Q-Clgarylacetalovej, Cj-Cl 3 díalkylketalovej,Cjj-Qsdíarylketalovej a Cg-Czoalkylarylketalovej, karbonátovej alebo Cl-Cgalkylénovej štruknhy aG predstavuje chrániacu skupinu hydroxyskupiny, zvolenú zo súboru zloženého z metoxymetylskupiny, metoxyetylskupiny, l-metyl-1-metoxyetylskupiny, 1-etoxyetylskupíny, benzyloxymetylskupíny, (B-trímetylsilyletoxy)metylskupiny, tetrahydropyranylskupiny, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylskupíny, benzyloxykarbonylskupiny, terebutoxykarbonylskupiny, 9-iluorenylmetoxykarbonylskupiny, 2,2,2 SK 282317 B 6-trichlóretoxymetylskupiny, trimetylsilylskupiny, trietylsilylskupiny, tripropylsilylskupiny, dimetyletylsilylskupiny,dimetyl(terc.butyl)silylskupiny, dietylmetylsilylskupiny, dimetylfenylsilylskupiny, difenylmetylsilylskupiny, acetylskupiny, chlóracetylskupiny, dichlóracetylskupiny, trichlóracetylskupiny a trifluóracetylskupiny a R a R 2 majú uvedený význam pričom báza je zvolená zo súboru zloženého z nátriumhexametyldísilazidu, káliumhexametyldisilazidu, lítiumhexametyldisilazidu, nátriumdiizopropylamidu, káliumdiizopropylamidu, lítiumdiizopropylamidu, nátriunlhydridu, káliumhydridu, lítiumhydridu, kalciumhydridu, magnéziumhydridu, fenyllítia, metyllítia a butyllítia potom sa b) odštiepia chrániace skupiny hydroxyskupin a pripadne sa výsledné zlúčeniny všeobecného vzorca (A),kde R 3, R, R 5, R 6 a R 3 predstavujú atómy vodíka, obmenia za vmiku iných zlúčenín všeobecného vzorca (A), kde R 3,R 4, R 5, R a R majú význam uvedený v ktoromkoľvek z nárokov 1 alebo 2.Vo výhodnej realizácii spôsobu podľa vynálezu sa použlva bakatín všeobecného vzorca (B), kde G predstavuje skupinu zvolenú zo súboru zloženého z acetylskupiny, chlóracetylskupiny, dichlóracetylskupiny,trichlóracetylskupiny a triiluóracetylskupiny, benzoylskupiny, fenylacetylskupíny, akryloylskupiny, krotylskupiny,cinnamoylskupiny, alylskupiny, benzylskupiny, metoxymetylskupiny, metoxyetylskupiny, l-etoxyetylskupiny, tetrahydropyranylskupiny, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylskupíny, benzyloxykarbonylskupiny, terebutoxykarbonylskupiny, 9-fluorenylmetoxykarbonylskupiny, trimetylsilylskupíny, trietylsilylskupiny a (terc.butybdímetylsilylskupiny G 2 predstavuje acetylskupinu alebo G 2 G 3 predstavuje skupinu zvolenú zo súboru zloženého z acetylskupiny, chlóracetylskupiny, alylskupiny, benzylskupiny, alcryloylskupiny, lcrotylskupiny a cinnamoylskupiny G 4 predstavuje atóm vodíka alebo G 3 a G 4 môžu byť spojené za vzniku cyklickej štruktúry, v ktorej zoskupenie G G 4 je zvolené zo .súboru zloženého z karbonylskupiny, propylidénskupiny, butylidénskupiny,pentylidénskupiny, fenylmetylidénskupiny, dimetylmetylidénskupiny, dietylmetylidénskupiny, dipropylmetylidénskupiny, dibutylmetylidénskupiny, metoxymetylidénskupiny, etoxymetylidénskupiny, dimetylsilylénskupiny, dietylsilylénskupiny, dipropylsilylénskupiny, díizopropylsilylénskupiny, diterc.butylsilylénskupiny, difenylsilylénskupiny,metylénskupiny, etylénskupiny a propylénskupiny a B-lalctám všeobecného vmrca (V), kde G predstavuje skupinu zvolenú zo súboru zloženého z l-etoxyetylskupiny, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylskupiny, trimetylsílylskupiny, trietylsilylskupiny, terc.butyldimetylsilylskupiny a triizopropylskupiny.Mimoriadne výhodne sa používa bakatín všeobecného vzorca (B), kde G 1 predstavuje trietylsilylskupinu alebo 2,2,2-trichlóretoxykarbonylskupinu G 2 predstavuje acetylskupinu alebo 2,2,2-trichlóretoxykarbonylskupinu G 3 predstavuje acetylskupínu G predstavuje atóm vodíka alebo G 3 a G sú spolu spojene za vzniku karbonátu a B-laktátn všeobecného vzorca (V), kde G predstavuje l-etoxyetylskupinu, trietylsilylskupínu, terc.butyldímetylsilylskupinu alebo triizopropylskupinupričom báza je zvolená zo súboru zloženého z nátriumhexarnetyldisilazidu, káliumhexametyldisilazidu, lítíumhexametyldisilazidu, nátriumdiizopropylamidu, káliumdiizop ropylamidu, lítiumdiizopropylamidu nátriumhydridu, káliumhydridu, lítiumhydridu, fenyllítia, metyllítia a butyllítia.Pri altematívnej výhodnej realizácií spôsobu podľa vynálezu sa používa bakatín všeobecného vzorca (B), kde G 1 predstavuje trietylsilylskupinu alebo 2,2,2-trichlóretoxykarbonylskupínuG 2 predstavuje acetylskupinu alebo 2,2,2-trichlóretoxykarbonylskupinuG predstavuje atóm vodíka aleboG 3 a G sú spolu spojené za vzniku karbonátupričom báza je zvolená zo súboru zloženého z nátriumhexametyldisilazidu, káliumhexametyldisilazidu, lítiumhexarnetyldisilazidu a lítiumdiizopropylamidu.Predmetom vynálezu je ďalej tiež farmaceutický prostriedok majúci antineoplastickú účinnosť, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje taxán vzorca (A) a farmaceuticky vhodný nosič.Napokon sú predmetom vynálezu tiež taxány vzorca(A) s použitím na liečenie nádorov zvolených zo súboru zloženého z rakoviny vaječníkov, prsníka, nemalýeh pľúenych buniek a rakoviny hrubého čreva.V prípade nových taxánov podľa vynálezu bola dokázaná silná protinádorová účinnosť proti rakovinovým bunkám v humánnom prsnlku a nemalým rakovinovým bunkám v pľúcach, vaječnikoch a hrubom čreve. Vývoj nových protirakovinových liečiv, ktoré by boli zaťažené menšími nežiaducimi vedľajšími účinkami a ktoré by mali zlepšené farrnakologické vlastnosti a/alebo spektrum účinnosti proti rôznym typom nádorov na inej báze než na báze taxolu a taxotere, je preto veľmi užitočný.Nasleduje podrobnejší opis tohto vynálezu.Nové taxány všeobecného vzorca (A), ktoré boli uvedené, sú užitočnými protinádorovými činidlami alebo ich prekurzormi. Taxány podľa vynálezu majú silnú protinádorovú účinnosť proti humánnym rakovinovým bunkám prsníka, ne-malým rakovinovým bunkám pľúc, vaječníkov a hrubého čreva.Ako už bolo uvedené, nové taxàny všeobecného vzorca(A) sa syntetizujú modiñkáciou bakatínu všeobecného vzorca (B), Prekurzory všeobecného vzorca (B) sú ľahko dostupné a je možné ich vyrobiť chemickou modifikáciou l 4 B-hydroxy-IO-deacetylbakatinu (l 4-OH-DAB), čo je látka vyskytujúca sa v prirode v himalájskom tise. Spôsoby izolácie l 4-OD-DAB sú opísané v publikácii Appendino et al. l 4 B-hydroxy-IO-deacetylbaccatin Ill, a New Taxane from Himalayan Yew, J. Chem. Soc., Perkin trans I, 2525 až 2529 (1992). Celý obsah tejto citácie je relevantný pre opis tohto vynálezu.B-Lalctámy všeobecného vzorca (V) sa ľahko pripravujú z ł-laktárnov všeobecného vzorca (VI). Posledné uvedené B-lalctámy sa ľahko získajú cyklokondenzáciou chirálneho enolátu s imínom. Tento spôsob bol vyvinutý v jednom z laboratórií, v ktorých pracujú pôvodcovia tohto vynàlezu, a je znázomený v schéme 1. Cyklokondenzàcia je opísaná v publikácii Ojima et al., Tetrahedron, 1992, 48,6985 Ojima I. et al., J. Org. Chem. 56, 1681 (1991) a v US patentovej prihláške č. 07/842 444, podanej 27. februára 1992. Všetky uvedené citácie sú tu uvedené náhradou za prenesenie ich celého obsahu do opisu tohto vynàlezu. Pri tejto príprave sa B-lalttámy všeobecného vzorca (Vl) získajú vo vysokých výťažkoch a s extrémne vysokou enantiomerickou čistotou. Schéma l ilustruje syntézu chirálneho B-lalctámu. Symbol R v schéme l predstavuje chirâlnu po SK 282317 B 6mocnú skupinu, ktorou môže byť (J-trans-Z-fenyl-l-cyklohexylskupina, (-)-10-dícyklohexylsulfamoyl-D-izobornylskupina alebo (-)-metylskupina. TMS predstavuje trimetylsilylskupinu ako báza sa môže použiť lítiumdiizopropylamid alebo lítiumhexametyldisilazid a G a R 1 majú uvedený význam. Odštiepenie 4-metoxyfeny 1 skupiny z N-polohy (VI) s cieľom získania B-lalctámu všeobecného vzorca (VI) sa uskutočňuje pôsobením dusíčnanu ceritoamónneho (CAN).Nasleduje opis schémy 2. B-Laktámy všeobecného vzorca (Via), kde G predstavuje triizopropylsilylskupinu(TIPS), sa môžu previesť na 3-hydroxy-j 3-laktámy všeobecného vzorca (VII), ktore sa prevedú chránením takými skupinami, ako je etoxyetylskupina (EE) alebo trietylsilylskupina (TES), na B-laktámy všeobecného vzorca (VI). Chrániace skupiny je možné pripojiť k hydroxyskupinám B-laktámov všeobecného vzorca (VI) spôsobmi, ktoré sú všeobecne známe odbomíkom v tomto odbore. B-Lalctámy všeobecného vzorca (V I), kde G predstavuje (terc.butyl)dimetylsilylskupinu (TBDMS) je mohié priamo získať pri cyklokondenzáeii chirálneho enolátu s imínom, ktorá bola opísaná. B-Laktámy všeobecného vzorca (VI) je možné nechať reagovať s acylchloridmi, chlórfonniátmi a karbarnoylchlorídmi v prítomnosti bázy na B-laktámy všeobecného vzorca (V). B-Laktámy všeobecného vzorca (V) sa môžu použiť na kondenzáciu s bakatínom všeobecného vzorca (Ill) alebo (IV).V schéme 3 a 4 sú ilustrované kondenzačné reakcie B-lalctámu všeobecného vzorca (V) s bakatínom všeobecného vzorca (Ill) alebo (IV) (vzorca (III) a (IV), ako je zrejmé, predstavujú mimoriadnu realizáciu vzorca (B v prítomnosti bázy, po ktorej sa uskutočňuje deprotekcia za vzniku nových taxánov všeobecného vzorca (I) alebo (II)(vzorce (I) a (Il), ako je zrejmé, predstavujú mimoriadnu realizáciu vzorca (A vo vysokom výťažku, Schéma 2pal-sam k zhünu pan pon N60, 9 GD HV EY tv-t ° (w) °Takto získané taxány majú štruktúru zodpovedajúcu všeobecnému vzorcu (l) alebo (II). Významy swnbolov R a R sú všeobecne definované. Každý zo symbolov R a R 2 a R nezávisle predstavuje priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s 2 až O atómami uhlíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkinylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, cykloalkenylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka,heterocykloalkenylovú skupinu s 3 až O atómami uhlíka,polycykloalkylovú skupinu s 6 až 20 atómami uhlíka, arýlovú skupinu s 6 až 20 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu s 3 až 15 atómami uhlíka alebo R predstavuje tiež skupinu R 0-, RS- alebo RRN-, kde R má uvedený výzľľaľnaR predstavuje atóm vodíka alebo tiež R, ktorý je definovaný, R a R môžu byť tiež spojené za vzniku cyklickej štruktúry obsahujúcej 2 až 10 atómov uhlíka.R 3, R 4, R 5 a R nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo aeylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, R, ktorý je definovaný alebo chrániacu skupinu hydroxyskupiny.R 7 predstavuje acylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka.R 8 predstavuje atóm vodíka alebo chrániacu skupinu hydroxylovej skupiny.Heteroaromatícké skupiny môžu tiež obsahovať atómy kyslíka, dusíka a siry. Pokiaľ ide o všeobecný vzorec (I) a(II), môže ďalej R 3 predstavovať atóm vodíka alebo G 1, R môže ďalej predstavovať atóm vodíka alebo G 2, R 6 môže tiež predstavovať atóm vodíka alebo G 3, R môže tiež predstavovať atóm vodíka alebo G., a R 3 môže tiež predstavovať atóm vodíka alebo G, kde G, G., G 2, G 3 a G 4 majú uvedený význam.

MPK / Značky

MPK: A61K 31/44, A61K 31/445, A61K 31/40, C07D 409/00, C07D 315/00, A61K 31/38, A61K 31/34, C07D 213/02, A61K 31/35, C07D 407/00, C07D 305/14, C07D 307/02, C07D 207/08, C07D 203/04, A61K 31/335

Značky: výroby, báze, farmaceutické, taxány, spôsob, prostriedky, použitie

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/21-282317-taxany-sposob-ich-vyroby-pouzitie-a-farmaceuticke-prostriedky-na-ich-baze.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Taxány, spôsob ich výroby, použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze</a>

Podobne patenty