Použitie piperidínových derivátov na výrobu farmaceutických prostriedkov, piperidínové deriváty a farmaceutické prostriedky

Číslo patentu: 281748

Dátum: 28.05.2001

Autori: Perregaard Jens Kristian, Moltzen Ejner

Je ešte 13 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Použitie piperidínových derivátov na výrobu farmaceutických prostriedkov s protiúzkostným účinkom, na liečenie psychóz, epilepsie, kŕčových stavov, porúch pohyblivosti, motorických porúch, amnézie, cerebrovaskulárnych ochorení, senilnej demencie Alzheimerovho typu alebo Parkinsonovej choroby
piperidínové deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorom substituent R1 znamená skupinu všeobecného vzorca (II), a farmaceutické prostriedky s ich obsahom.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka použitia piperidínových derivátov na výrobu farmaceutických prostriedkov s protiúzkosmým účinkom. Vynález sa týka aj farmaceutického prostriedku s obsahom týchto látok a použitých účinných látok.Je mámy rad piperidínových derivátov na použitie v lekárstve.V US patentových spisoch č. 3 686 186 a 3 745 165 sa opisujú spiroñalan-l,4-piperidínové a spiroüzochróman-3,4-piperidínovć deriváty, prípadne substituované na atóme dusíka piperidínového kruhu benzylovým zvyškom. Ftalanové deriváty je možné použiť ako antidepresívne látky vzhľadom na ich schopnosť odstrániť zníženú teplotu vyvolanú rezerpínom, izochrómanové zlúčeniny je možné používať ako látky znižujúce koncentráciu triglyceridov v krvnom sére.V DOS č. 2 458 176 a zodpovedajúcom US patentovom spise č. 3 985 889 sa opisujú napríklad l,3-dihydrospiroüzobenzofurán-l,4-piperidínové alebo l,3-dihydrospiroüzobenzofurán-l,3-piperidínové deriváty substituované na dusikovom kruhu nižším alkylovým zvyškom,cykloalkylovým zvyškom alebo fenylalkylovým zvyškom s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a prípadne s oxoskupinou viazanou na íiiránový kruh. Možné použitie týchto látok je v lekárstve ako upokojujúcich prostriedkov vzhľadom na to, že látky sú schopné znižovať reflexy a uvoľniť svalové napätie, okrem toho majú látky aj analgetický účinok, ako je možné preukázať u myší na kfčoeh vyvolaných 2-fenyl-1,4-chinónom. Len pre jediný typ zlúčenín s oxoskupinou na furánovom kruhu, a to pre l,3-dihydro-1 Kmetylspiroüzobenzoñu-án-l,4-piperidín sa uvádzajú farmakologickć údaje a vyslovene sa uvádzajú len štyri zlúčeniny, ktoré majú na atóme dusíka piperidínového kruhu substituent odlišný od metylovej skupiny. Ide o 1-cyklopropylmetylpiperidín, 1-3-(4-íluórbenzoyl)-propylpiperídín, 1-4,4-bis-(4-íluórfenyl)butylpíperidín a 1-acetyl-l,3-dihydrospiroüzobenzoíiirán-1,4-piperidín. Nikde sa neuvádza, že by tieto látky mohli mať nejaký účinok na Sigma-receptor.Vo zverejnenej japonskej patentovej prihláške JP Kokai 55 143 980 sa okrem iného opisuje veľmi široká skupina spirokhrómanpiperidínových derivátov, prípadne substituovaných na dusikovom atóme piperidínového kruhu alkylovou, cykloalkylovou, alylovou, arylovou, aralkylovou alebo arylcykloalkylovou skupinou a prípadne substituovaných na chrómanovom kruhu oxoskupinou. Ale pokiaľ ide o spirocbrómanové zlúčeniny bez oxoskupiny na chrómanovom kruhu, uvádzajú sa len zlúčeniny s metylovou, fenylovou alebo benzylovou skupinou na atóme dusíka piperidínového kruhu. Uvádza sa, že tieto látky majú antialergickú účinnosť, v spise však nie je ani mienka o účinnosti na centrálny nervový systém.Európsky patentový spis č. EP 414 289 A 1 opisuje všeobecne skupinu l,2,3,4-tetrahydrospironaftalén-l ,4-piperidínových a lA-dihydrospiro naíłalćn-l,4-piperídínových derivátov, substiruovaných na atóme dusíka piperidínu uhľovodíkovým zvyškom, uvádza sa, že látky sú selektívnymi antagonistamí Sigma-receptorov. Pod pojmom uhľ vodíkový zvyšok sa v spise uvádzajú najrôznejšie skupiny s priamym reťazcom a tiež s cyklickým, heterocyklickým reťazcom a ďalšie podobné skupiny. špecificky sú uvedené len látky nesúce ako substituent na dusikovom atóme piperidínu benzylovú, fenetylovú, eykloalkylmetylovú, furyl metylovú, tienylmetylovú, nižšiu alkylovú alebo nižšiu alkenylovú skupinu. Uvádza sa, že uvedené látky môžu odstrániť zo Sigma-receptorov di-tolylguanidín (DTG) značený tríciom s účinnosťou vyššou než 200 nM. Ako zvlášť výhodná látka sa uvádza 1-benzyl-1,2,3,4-tetrahydrospironañalén-l,4-piperidín. V európskom patentovom spise č. 445 974 A 2 sa všeobecne uvádza skupina zodpovedajúcich spiroindán-l,4-piperidínových a spirobenzocykloheptén-S,4-piperidínových derivátov. Tiež o týchto zlúčeninách sa uvádza, že sú schopné odstrániť zo Sigma-receptorov DTG značený tríciom s účinnosťou vyššou než 200 nM.V európskom patentovom spise č. 431 943 A 2 sa opisuje ďalšia veľmi široká skupina spiropiperidínových zlúčenín substituovaných na dusikovom atóme piperidínu. Uvádza sa, že tieto látky sú účinné proti arytmii a v prípade narušenej sily sťahu srdcového svalu.Uvedený patentový spis uvádza celý rad zlúčenín, z ktorých väčšina obsahuje ako substituent na spirocyklickom kruhovom systéme oxoskupinu a/alebo sulfonylaminoskupinu Vo zvyšku zlúčenín nesie hlavnú časť zlúčeniny iný polárny substituent, napríklad nitroskupinu, aminoskupínu, kondenzovanú imidazoskupinu a podobne, tieto skupiny sú viazané na spirocyklické jadro a/alebo nesú niektoré polárne substituenty, napríklad sulfonylarninoskupinu,nitroskupinu, amínoskupinu a podobne, ako substituent na dusikovom atóme piperidínu. Okrem toho nesú niektoré z týchto zlúčenín na dusikovom atóme piperidínu heteroarylalkylové substituenty, veľmi malý podiel látok uvedených v príkladovej časti tieto substituenty nenesie, ide napríklad o dva 6-metoxyspiro 2 H-l-benzopyrán-ZA-piperidínové deriváty nesúce na dusikovom atóme piperidínu fenylovú skupinu a o niekoľko spiro 3 H-l-benzopyrán-3,4-piperidínovýeh derivátov, ktoré nesú na dusikovom atóme piperidínu benzylovú, fenetylovú, hcxylovú alebo heptylovú skupinu. V spise sa neuvádza, že by tieto látky mohli mať nejaký účinok na signal-receptory.V US patentovom spise č. 4 420 485 sa opisujú l-3-(6-íluór-l ,2-benzoizoxazol-3-yD-propyl-spírobenzofurán-2(l-l)-4-píperidlny, prípadne nesúce na benzofuránovom kruhu jeden alebo dva substituenty. Uvádza sa, že látky je možné použiť na zníženie zvýšeného krvného tlaku. Možnosť ich použitia na liečenie psychických alebo neurologických porúch sa neuvádza.V DOS č. 28 27 874 a v zodpovedajúcom US patentovom spise č. 4 251 538 sa všeobecne opisuje skupina 3-4-(4-fenylpiperidin-1-yl)butyl alebo 3-4-(4-fenyltetrahydropyridyl-1-yl)butylindolových derivátov, prípadne substituovaných na indolovom, piperidínovom, tetrahydropyridylovom a/alebo fenylovom kruhu. Uvádza sa, že látky sú antagonisty dopamínu a môžu spôsobiť inhibíciu spätného príjmu serotonínu v centrálnom nervovom systéme, látky je teda možné použiť na liečenie Parkinsonovej choroby a depresie. Táto účinnosť však nie je v opise doložená a nie sú uvedené žiadne farmakologické údaje ani dôkaz alebo len uvedenie možnosti účinku na Sigma-receptory.Okrem toho väčšina zlúčenín, v spise uvedených, z ktorých zrejme len malý počet bol skutočne pripravený, sú tetrahydropyridylové deriváty a/alebo látky nesúce na butylovom reťazci oxoskupinu. Uvádza sa len niekoľko piperidylových derivátov bez oxoskupiny na butylovom reťazci a to 3-4-(4-fenyl-l-piperidyl)butylindol a jeho l-metylový,I-fenylový a 2-metylový derivát a tiež jeho ďalšie deriváty,v ktorých substituentom na fenylovom kruhu V polohe 4 piperidylového jadra je atóm halogénu, motyl alebo triíluónnetyl. Pokial ide o fyzikálne-chemické údaje, uvádza sa len teplota topenia pre jedinú z uvedených látok.Vo zverejnenej patentovej prihláške č. W 0 91/09594(l l. júla 1991) sa opisujú látky schopné sa viazať na Sigmareceptory. Ide o 4-fenylpiperidínovć deriváty, ktoré sú prípadne na atóme dusíka piperidínu substituované heteroarylalkylovou, heteroarylalkenylovou, heteroarylalkinylovou skupinou, heteroarylalkoxyskupinou alebo heteroaiylalkoxyalkylovou skupinou. Pojem heteroaryľíalkyl pritom zahrnuje veľmi širokú skupinu substituentov. Výslovne sa však uvádzajú len štyri z týchto N-substituovaných 4-fenylpiperidínových zlúčenín, ide o l-(fenyl-nižšl alkyl)-4-fenylpiperidín, špeciíicky sa uvádzajú tiež len štyri zlúčeniny s heteroary íalkylovým substituentom, vo všetkých prípadoch ide o piperazínovć a nie o píperidínové zlúčeniny. Pre uvedené látky sa uvádza antipsychotický účinok.Štúdiá biológie a funkcie Sigma-receptorov preukázali,že látky schopné viazať sa na tieto receptory je možné používať na liečenie psychóz a porúch pohyblivosti, ako je dystónia a tardívna dyskinezía a aj na liečenie motorických porúch, ako je Huntingtonova chorea, Tourettov syndróm a Parkinsonova choroba, ako bolo oplsane v publikácii Walker J. M. a ďalší, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355. Známa látka tohto typu, rimcazol, je klinicky účinná pri liečení psychózy podľa publikácie Snyder S. H., Largent B. L., J. Neuropsychiatry 1989, l, 7) a okrem toho bolo preukázanć, že skupina ďalších látok schopných viazať sa na Sigma-receptory má u zvierat antihalucinogénny účinok podľa medzinárodnej zverejnenej prihlášky č. W 0 9103243.Okrem toho sa uvádza, že látky schopné viazať sa na sigma-receptory sa zúčastňujú modulácie javov sprostredkovaných receptormi NMDA v mozgu, takže in vivo majú tieto látky antiischemický účinok, ako bolo opísanć v Rao T. S. a ďalší, Molecular Pharmacology, 1990, 37, 978. Okrem ischémieje možné tieto látky použiť pri liečení ďalších javov sprostredkovaných receptormí NMDA, napríklad pri liečení epilepsie a iných kŕčových stavov.Niektoré látky schopne viazať sa na Sigma-receptory majú na živočíšnom modeli aj antiamnezický účinok podľa publikácie Rarly a ďalší, Brain Research 1991, 546, 281 až 286.Ďalšie látky uvedeného typu môžu ovplyvniť aj koncentráciu acetocholínu v centrálnom nervovom systéme na živočíšnom modeli podľa publikácie Matsuno a ďalší,Brain Research, 1992, 575, 315 - 319 a Junien a ďalší, Eur. J. Pharm., 1991, 200, 343 - 345 a mohli by teda mať svoje potenciálne využitie pri liečení senilnej demencia Alzheimerovho typu.Konečne bolo opísanć, že niektoré guanidínové deriváty s účinnosťou na Sigma-receptory by mohli byť použité ako látky proti úzkosti podľa zverejnenej medzinárodnej patentovej prihlášky č. W 0 9014067.Je teda zrejme, že látky, ktoré majú silný účinok na sigma receptory v centrálnom nervovom systeme, budú mať pravdepodobne potenciálne využitie pri liečení opísaných stavov.Teraz bolo preukázanć, že určitá skupina piperidínových derivátov sa viaže na Sigma-receptory s účinnosťou,ktorá je všeobecne o dva až tri rády vyššia, než je hraničné účinnosť uvedená v EP 414 289 A 1. Okrem toho bol preukázaný protiúzkostný účinok týchto látok na živočíšnom modeli.Podstatu vynálezu tvorí použitie piperidínových derivátov všeobecného vzorca (I)I R kde R znamená skupinu všeobecného vzorca (II)x znamená skupinu CHR°, o, s, so, so, alebo NR°, R znamená atóm vodíka, CC 6 alkyl, Cz-Cs alkenyl,Cg-Cg cykloalkyl, adamantyl alebo C,-Cg cykloalkyl(C,-Cą)alkyl, Cg-Cg cykloalkenyl alebo Cg-cg cykloalkenyl(C 1-Co)alkyl, acyl, amino(C 1-C 2 o)alkyl, mono- alebo di(C.-C,0)alkylamino(C,-Cz)alkyl, sulfonyl alebo aryl(C,-C 1 o)alkyl alebo fenyl, nesubstituovaný alebo substituevaný jedným alebo väčším počtom substituentov nezávisle vybraných zo skupiny atómov halogénu, Q-Cóalkyl,Cj-Cgalkoxy, hydroxyskupina, trífluórmetyl a kyanoskupina alebo R znamená 2-tienyl, 3-tienyl, Z-furanyl, 3-furanyl, 2-tiazolyl, Z-oxazolyl, 2-in 1 idazolyl, Z-pyridyl, 3-pyridyl alebo 4-pyridyljedna alebo dve prerušovanć čiary môžu znamenať väzbu,pričom v prípade, že prerušovaná čiara vychádzajúca z Y mamená väzbu, Y je N alebo CH alebo v prípade, že prerušovaná čiara neznamená väzbu, Y je CHz, NH, CO alebo CSv prípade, že jedna z premšovaných čiar vychádzajúca z U mamená väzbu, U je CH väzba medzi Q alebo Qz a U môže byť aj trojitou väzbou a V tom prípade U je atóm uhlíkaQ je vybraný z väzba, alkylćnová alebo alkenylćnová skupina aQ znamená alkylénovú skupinu s aspoň 2 atómami uhlíka,alkenylénovú skupinu alebo skupinu QTD, v ktorej QT je definovaný ako Q a D znamená skupinu -CRSRÍ kde R 8 a R 9 sú nezávisle vybrané zo substituentov definovaných pre R až R 7, alebo Q-Cgcykloalkylénovâ skupina, Q a Q obsahujú spoločne 2 až 20 atómov uhlíka a sú nesubstituované alebo substituovanć jednou alebo väčším počtom hydroxyskupín, pričom ktorákoľvek z týchto hydroxyskupín je prípadne esteriñkovaná alifatickou kat-boxylovou kyselinou s 2 až 24 atómami uhlíka aR a R nezávisle znamenajú vodík, Cl-Cgalkyl alebo môžu spoločne tvoriť etylénový alebo propylénový mostíkR až R nezávisle znamenajú vodík, halogén, c.-c,a 1 ky 1,Cj-Cgalkoxy, hydroxyskupinu, Cl-Caalkyltioskupinu, C 1-Cgalkyl- alebo di(Cl-Cgalkylaminoskupinu, kyanoskupinu, tritluórmetyl alebo trifluónnetyltioskupínu aZ znamená skupinu, ako je definovaná pre Rl-Rl, Zz znamená vodík a Z 3 je väzbaalebo adičných solí týchto látok s kyselinarni na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie úzkosti, psychóz,epilepsie, kŕčových stavov, porúch pohyblivosti, motorických porúch, amnézie, cerebrovaskulámych ochorení, senilnej demencie Alzheimerovho typu alebo Parkinsonovej choroby.Podstata vynalezu tvorí aj piperidínový derivát všeobecného vzorca (I)na m kde R mamená skupinu všeobecného vzorca (II)X znamená skupinu CHRm, O, S, S 0, S 02 alebo NRW, R znamená atóm vodíka, c.-c, alkyl, crc, alkenyl,Cľcg cykloalkyl, adamantyl alebo Cg-Cg cykloalkyl(C,-C 2)alkyl, Cg-Cg cykloalkenyl alebo Cg-Cg cykloalkenyl(C.-C,o)alkyl, acyl, amino(C,-C 20)alky 1, rnono- alebo di(C 1-C 2 o)alkylamino(C,-C)alkyl, sulfonyl alebo aryl(C,-C 1 o)alkyl alebo fenyl, nesubstituovaný alebo substítuovaný jedným alebo väčším počtom substituentov nezávisle vybraných zo skupiny atómov halogénu, Cl-Cgalkyl,Cl-Cóalkoxy, hydroxyskupinu, uiíluórmetyl a kyanoskupina alebo R znamená 2-tienyl, 3-tienyl, Z-furanyl, 3-furanyl, 2-tiazolyl, Z-oxazolyl, Z-imidazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridy alebo 4-pyridyljedna alebo dve prerušované čiary môžu znamenať väzbu,pričom v prípade, že prerušovaná čiara vychádzajúca z Y znamená väzbu, Y je N alebo CH alebo v prípade, že prerušovaná čiara neznamená väzbu, Y je CH 2, NH, CO alebo CSv prípade, že jedna z prerušovaných čiar vychádzajúca z U znamená väzbu, U je CH väzba medzi Q alebo Qz a U môže byť aj trojitou väzbou a v tom prípade U je atóm uhlíkaQl je vybraný z väzba, alkylénová alebo alkenylénová skupina aQz znamená alkylénovů skupinu s aspoň 2 atómami uhlíka,alkenylénovú skupinu alebo skupinu QTD, V ktorej QT je definovaný ako Q a D znamená skupinu -CRsRÍ kde R a R 9 sú nezávisle vybrané zo substituentov definovaných pre R 4 až R 7, alebo Cg-Cgcykloalkylénová skupina, Q a Qz obsahujú spoločne 2 až 20 atómov uhlíka a sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo väčším počtom hydroxyskupín, pričom ktorékoľvek z týchto hydroxyskupín je prípadne esteriíikovaná alifatickou karboxylovou kyselinou s 2 až 24 atómamí uhlíka aR 2 a R 3 nezávislé znamenajú vodík, Cj-Csalkyl alebo môžu spoločne tvoriť etylénový alebo propylénový mostíkR až R 7 nezávisle znamenajú vodík, halogén, Cj-Cgalkyl,C 1-C 58 lk 0 Xy, hydroxyskupinu, Cl-Cóalkyltioskupinu,Cl-Csalkyl- alebo di(C,-C 5)alkylaminoskupínu, kyanoskupinu, trifluórmetyl alebo trifluónnetyltioskupinu aZ znamená skupinu, ako je definovaná pre R-R 7, Zz znamená vodík a Z 3 je väzbas výhradou, že ak X znamená NH, Y je CH, a prerušovaná čiara vychádzajúca zo symbolu Y znamená väzbu., potom-QĚU-Qz- nemôže byť alkyl s menej ako 5 atómami uhlíka a adičná sol týchto látok s kyselinami.Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (l) môžu existovať vo forme optických izomérov. Tieto izomćry taktiež patria do rozsahu vynálezu.Pod pojmom alkyl sa rozumie alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom, podobne pod pojmom alkenyl sa rozumie alkenylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim jednu alebo väčší počet nenasýtených väzieb. Pojem cykloalkyl označuje uhlíkový kmh, pričom môže ísť tiež o bicyklické alebo tricyklické systémy, napríklad adamantyl.Príkladom alkylových skupín môžu byť metyl, etyl,l-propyl, 2-propyl, l-butyl, 2-butyl, Z-metyl-Z-propyl, 2-metyl-1-propyl, príkladom alkoxyskupín môžu byť metoxyskupina, etoxyskupina, l-propoxyskupina, 2-propoxyskupina, príkladom ďalších zvyškov s obsahom uvedených skupín môžu byť metyltioskupina, etyltioskupina, l-propyltioskupina, 2-propyltioskupina, metylsulfonyl, etylsulfonyl a podobne.Atómom halogénu môže byť atóm chlóru, tluóru, brómu alebojódu.Pod pojmom sulfony , ktorý je používaný v alkylsulfenylových alebo arylsulfonylových skupinách, sa rozumie sulfonylová skupina substituovaná uvedeným zvyškom,podobne je pojem acyl používaný v alkylkarbonylových alebo arylkarbonylových skupinách.Pod pojmom jedna alebo dve prerušované čiary môžu tvoriť väzbu sa rozumie, že každá z prerušovaných čiar môže alebo nemusí predstavovať väzbu, to znamená, že kruh alebo bočný reťazec môžu alebo nemusia obsahovať dvojitú väzbu v polohách, v ktorých sú vo vzorci (II) naznačené, prerušované čiary môžu súčasne znamenať väzbu a že susediace prerušované čiary neznamenajú väzbu súčasne.Prípadné substituenty na fenylových skupinách vo význame R je možné nezávisle voliť z atómu halogénu, alkylových skupín, alkoxyskupin, hydroxyskupín, alkyltioskupín, alkylsulfonylových skupín, alkylarríinoskupín, díalkylaminoskupín, kyanoskupin, triíluórmetylových skupín alebo triíluórmetyltioskupín, pričom jednotlivé väzby obsahujú uvedené rozmedzíe uhlíkových atómov. Každá fenylová skupina môže niesť jeden alebo väčší počet substitúentov.Adičnć soli zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sú farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca(I) vytvorené s netoxickými kyselinami. Príkladom solí S organickými kyselinami môžu byť soli s kyselinou maleínovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, embonovou,jantárovou, šťaveľovou, bis-metylénsalicylovoią metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou,salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablkovou,mandľovou, škorieovou, citrakónovou, asparágovou, stearovou, palmitovou, itakónovou, glykolovou, p-alninobenzoovou, glutámovou, benzérísulfónovou a teofylínoctovou,môže isť aj o B-halogénteofylíny, napríklad s 8-brómte 0 fylín. Príkladom anorganických solí môžu byť soli s kyselínou chlorovodlkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.Poruchami pohyblivosti a motorickými poruchami, ktoré je možné liečiť farmaceutíckými prostriedkami podľa vynálezu, sú napríklad dystónia a tardívna dyskinćzia a poruchy spojené s Huntingtonovou choreou alebo Tourettovým syndrómom. Dystónia môže byť akútna alebo oneskorená a môže byť spôsobená podávaním neuroleptík alebo inou príčinou.Cerebrovaskulárne ochorenia sú poruchy spôsobené mozgovým infarktom, krvácaním do mozgu, mozgovoutrombózou, mozgovou embóliou a podobne, napríklad ischémiou, nedostatkom kyslíka alebo anoxiou.Bolo preukázané, že zlúčeniny podľa vynàlezu sú schopné odstrániť in vivo ditolylguanidín (DTG) značený triciom zo sigma-receptorov s účinnosťou vyššou než 40 nM, vo veľkej väčšine vyššou než l nM, to znamená, že sú schopné sa viazať na Sigma-receptory oveľa účinnejšie než iné látky, napríklad BMY 14802 a rimcazol. Okrem toho sa väčšina zlúčenín podľa vynálezu viaže na Sigmareceptory veľmi selektívne. Napríklad v porovnaní s alfa-adrenoreceptormi a s receptorrni dopamínu D, bolo preukázané, že prevažná časť zlúčenln podľa vynálezu má pomer afrnity väzby (IC 5 o alfa/Sigma a dopamín/sigma) 30 až 10 000. Okrem toho bolo preukázané, že zlúčeniny podľa vynálezu majú veľmi silný protíúzkostný účinok u živočíchov vo veľmi nízkych dávkach, hodnoty EC 50 sa pohybujú v oblasti ng - g/kg.Zvlášť výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú nasledujúce latkyPodstatu vynálezu tvorí aj farmaceutický prostriedok obsahujúci aspoň jeden nový piperidínový derivàt podľa vynálezu alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ skyselinou, alebo jeho prekurzor v kombinácii s jedným alebo väčším počtom farmaceutický prijateľných nosičov alebo riedidiel.Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu je možné podávať alcoukoľvek vhodnou cestou, napríklad perorálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov, sirupov a podobne alebo tiež parenterálne vo forme injekčných roztokov. Tieto prostriedkyje mobré vyrobiť mámymi postupmi a pri ich výrobe je možné použiť akýkoľvek farmaceutický prijateľný nosič,riedidlo, pomocnú látku alebo inú obvyklú prísadu.zlúčeniny podľa vynálezu sa obvykle podávajú v liekovcj forme s obsahom jednotlivej dávky, ktorá sa pohybuje v rozmedzí 0,0 l až 50 mg.Celková denná dávka sa pohybuje obvykle v rozmedzí 0,05 až 100, výhodne 0,1 až 20 mg účinnej látky podľa vynálezu.Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť,n (m) . R 5 RI kde R až R 7 a Z až Z 3 majú uvedený význam a R znamená takú skupinu, že skupina GHz-R patrí do u vedeného významu pre R alebo sab) alkyluje zlúčenina všeobecného vzorca (IV) RR R kde R 2 až R 7 a Z 1 až Z 3 majú uvedený význam,pôsobením alkylačného činidla všeobecného vzorcaR - V,kde R má uvedený význam aV znamená ľahko odštiepiteľnú skupinu, napríklad atóm halogénu, mesylát alebo tosylát alebo sac) vykonáva Iedukiívría alkylácía amínu všeobecného vzorca(IV) pôsobením aldchydov všeobecného vzorca R-CHO alebo karboxylových kyselín so vzorcom R kcooH, alebo ketónových zlúčenín so vzorcom RWCO-R, kdeR 1 až R 7, R a zl až 23 majú uvedený význam aR a R majú taký význam, že skupina Rlz-CO-R patri do významu R alebo sad) redukuje dvojitá väzba V skupine C Y zlúčeniny všeobecného vzorca (V)R až R, x, U, Q, oz, R 1 až R a z až 23 majú uvedený význam aY, znamená skupinu CH alebo atóm dusíka, alebo sae) oxiduje zlúčenina všeobecného vzorca (VI) na oxozlúčeninu všeobecného vzorca (VII)R až R, X, U, Ql, Q, R až R 7 a zl až Z 3 majú uvedený význam alebo sat) alkyluje zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorej X znamená skupinu NR, v ktorej R znamená nižší alkyl, alkenyl, cykloalkyl,cykloalkylalkyl, cykloalkenyl alebo cykloalkenylalkyl, lR až R, Y, U, Q, QZ, R až R 7 a z až Z 3 majú uvedený význam, pôsobením alkylačného činidla všeobecného vzorca R 10 VlRW má uvedený význam aV znamená ľahko odštiepíteľnú skupinu ako atóm halogénu, mesylát alebo tosylát, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) acyluje pôsobením acylačného činidla všeobecného vzorcaHal znamená atóm halogénu aznamená skupinu tvoriacu so skupinou CH skupinu R .a potom sa acylová zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) redukuje alebo sag) aryluje zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X mamená skupinu NR, v ktorom RW mamená fenyl alebo heteroaryl prípadne substituovaný

MPK / Značky

MPK: C07D 491/107, A61K 31/445, C07D 401/06

Značky: použitie, derivátov, piperidínových, farmaceutické, piperidínové, prostriedkov, výrobu, deriváty, farmaceutických, prostriedky

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/21-281748-pouzitie-piperidinovych-derivatov-na-vyrobu-farmaceutickych-prostriedkov-piperidinove-derivaty-a-farmaceuticke-prostriedky.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Použitie piperidínových derivátov na výrobu farmaceutických prostriedkov, piperidínové deriváty a farmaceutické prostriedky</a>

Podobne patenty