Způsob výroby substituovaných imidazopyridinových derivátů

Číslo patentu: 268687

Dátum: 11.04.1990

Autor: Browne Leslie

Je ešte 13 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

vynález popisuje substituované imidazopyridinové deriváty obecného vzorce IR znamená kyanoskupinu alkylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku, atom halogenu,aminoskupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku v alkylová části nebo formylovou skupinu, stereoisomery shora uvedených sloučenin, směsi těchto stereoisomerů nebo soli shorazmIněných látek, způsobvýroby těchto sloučenin a jejich použitíjako inhibitorů aromatasy.Sloučeniny obecného vzorce I obsahují nejméně jeden asymetrický atom uhlíku amohou se vyskytovat jako R- nebo S-enantiomery, jakož i jako směsi enantíomerů,. například jako racemáty. Vynález zahrnuje všechny tyto formy, stejně jako i dalši iso mery a směsi nejméně dvou isomerů, například směsi diastereomerů nebo enantiomerů,pokud mohou tyto isomery existovat vzhledem k případné přitomnosti dalšího nebo dalších center asymetrie v molekule.Shora uvedenými alkylovými skupinami jsou například skupina n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek. butylová a terc. butylová, s výhodou skupina ethylová a zejména pak skupina methylová.Halogenem je například bram nebo jod, s výhodou fluor a zejména pak chlor.Sloučeniny podle vynálezu tvoří adiční soli s kyselinami, zejména farmaoeuticky upotřebitelná soli s oüvyklými kyselinami, například s minerálnimi kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sirovou nebo kyselinou fosforečnou, nebo s organickýml kyselinami, napriklad s alifatickými nebo aromatickými karboxylovými či sulfo A Aovými kyselinami, jako 5 kyselinou mrayenňI kyselinou octovou, kyselinou propíonovou kyselinou jantarovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mláčnou, kyselinou jablečnou,kyselinou vinnou, kyselinou citronovou, kyselinou askorbovou, kyselinou meleinovou,kyselinou fumarovou, kyselinou hydroxamaleinovou, kyselinou pyrohroznovou, kyselinou fenyloctovou, kyselinou benzoovou, kyselinou 4-aminobenzoovou, kyselinou anthranilovou, kyselinou A-hydroxybenzoovou, kyselinou salicylovou, kyselinou 4-aminosalicylovou,kyselinou pamovou, kyselinou glukonovou, kyselinou nikotinovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulionovou, kyselinou halogenbenzensulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou naftalensultonovou, kyselinou sulfanilovou nebo kyselinou cyklohexylsulfamovou. Soli se mohou tvořit rovněž s aminokyselinami, jako s argininem a ly sinem.V případě přitomnostl několika solitvorných skupin mohou vznikat mono- nebo polysoli. Výhodná jsou shore zmíněné farmauceticky upotřebitelná soli. K izolaci nebo čiš tění je možno použit rovněž jiná soli než soli terapeuticky upotřebitelné, například pikráty.Sloučeniny podle vynálezu vykazují cenné iarmakologické vlastnosti, napríklad lnhíbici arometeey u eavců, včetně člověka. Tak napriklad tyto sloučeniny inhibují metabolickou konverzi endrogenü na esterogany. Sloučeniny obecného vzorce I jsou tedy uži~ tečne pri léćbe gynekomastie, tj. vývoje mláćne Zlázy u mužů tím, že 1 nhibujIaromet 1 zaci steroidů u těch mužů, u nichž může tento stav vzniknout. Mimo to jsou sloučeniny obecného vzorce I užitečné napriklad pri láčbě chorob závislých na tvorbě eetrogenu včetne nádoru mlećná žlázy závislého na astnogenu, zejména v postnenopauze tím, že inhibuji syntézu eatrogenu. Tyto účinky lze doložit testy in vitro nebo testy in vivo na pokusných zviratech, s výhodou za použití savců, napriklad morčet, myši, krys, koček,psů nebo opis jako pokusných zvířat.Inhibicí aktivity aromatasy in vitro je možno doložit například za použití metody popsane v J. Éiol. Chem. 352, 5364 (1974). Dále je možno z klnetických enzymatických studii týkajícich se inhibice přeměny hląc-androstendionu na A-lAC~stron v lidských placentárnich mikrosomech získat hodnoty IC 5 D pro inhiběci aromgtasy. Hodnoty IC 50 pro sloučeniny podle vynálezu se pohybují zhruba od 10 do 1 D mnl/litr.Konkrétní hodnoty nameraných minimálnich koncantraoí-pri ínhibicí aromatasy jsousloučenina z prikladu Č. minimální inhibicni koncentrace (nmol/litr)Inhibici eromatasy in vivo je možno doložit napriklad snižením obsahu overiainiho estrogenu u krysích samic, jim byl nejprve injekčně podán serový gonadotropín březich klisen a po dvou dnech pak lidský choriový gonadotropin, následující den potom orálně sloučenina podle vynálezu a po jedné hodině adrostendion. Minimální účinná dávka sloučer nin podle vynálezu se pohybuje zhruba mezi 0,01 a 10 mg/kg nebo je ještě nižší. Protinádorovou aktivitu, zejména pokud jde o.nádory závisejíci na tvorbě estrogenu, je možno doložit in vivo, například na krysich samicioh (Sprague-Hanley) s nádorem mléčné žläzy vyvoleným DMBA. Sloućeniny podle vynálezu zpüsobují téměř úplnou regresi a potlačení vzniku nových nâdorů pri orální aplikaci denních dávek pohybujíckh ee zhruba od 1 do 20 mg/kg nebo dávek ještě nižších.S prekvapením bylo zýištànoý žai když eiowčenłný podle vynálezu jsou účinnými 5, inhibitory aromatasy in vitro a in vivo, nevykazují zřejmě in vivo inhibični účinnost na štěpení cholaerolového postranniho řetězce, protože nevyvolávají hypertrofíí nadledvinek, jak bylo ověřeno vyhodnocenim endokrinních orgánů.Vzhledem ke svým fermekologickým vlastnostem (inhibitory aromatasy) se slouče-niny podle vynálezu mohou používat jako láčíva, například ve formě farmaceutickýchprostředků, k léčbé hormonálnich chorob, například nádorů závisejíoích na tvorbě ostro» genu, zejména karcinomu mléčná žlázy, a různých anomálii, například gynekomastie, u gép 1 gkrevných živočichů včetně člověka. Popisované nové sloučeniny jsou ovšem rovněž cennými meziprodukty pro výrobu jiných farmaceutický účinných sloučenin.Zvlášť výhodnými látkami spadajicimi do rozsahu vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R 1 představuje kyanoskupinu nebo atom halogenu, zejména kyanoskuoinu.Zvláště se vynález týká sloučenin obecného vzorce Ib1 V znamená kyanoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až A atomy uhlíku, jejich stereoisomerů, směsi těchto stereoísomerů a solí shora uvedených sloučenin.5,6,7,8-tetrahydroderíváty obecného vzorce Ib obsahují v poloze 5 chirální atom uhlíku. Do rozsahu vynálezu spadají jak príslušná SR- a 55-enantiomery, tak 5(R,S)racemát.Obecné výrazy používané u popisu sloučenín obecného vzorce Io mají s výhodou ná sledující významy.Alkylovou skupinou 5 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu R 1 je například skupina ethylová, n-propylová, lsopropylová, n-butylová, sek.buty 1 ová nebo terc. butylováVynález se zejména týká těch sloučenin obecného vzorce Ib, v němž R 1 znamená kyanoskupínu a farmaceuticky upotřebitelných adičních solí sloučenin obecného vzorce Ib s kyselinaml.Úplně nejvýhodnější jsou sloučeniny podle vynálezu popsané v příkladech provedení a jejích farmaceutlcky upotrebitelná solí, přičemž nejvýhodnější jsou rovněž farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeníny. Zmíněná sloučeniny se také nejlépe hodí k použití jako farmaceutické činidla nebo pro výrobu tarmaceutických prostředků.V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, jejích stereoisomery, směsi stereoísomerů a farmaceutícky upotřebítelná soli těchto látek vyrábějí tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce IAve kterém R má význam jako R v obecném vzorci I, nebo znamená hydroxymethylovou skupinu.nebo Její 7,8-dihydroderivét, poprípade se soućasnou redukcí hydroxymethylové skupiny ve významusymbo 1 uRí na methylovou skupinu ve významu symbolu R 1, nočež se poprípade získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R 1 znamená karbamoylovou nebo shore detinuvanou alkylkarbemoylovou skupinu, dehydratací, nebo získané sloučenine obecného vzorce I, ye kterém R 1 znamená otom halogenu, reakcí se solí kyanovodíkové kyseliny,nebo získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R 1 znamená íarmylovou skupinu,oxidací, nebo získané eloučenine obecného vzorce I, ve kterém R 1 znamená aminoskupinu. reakcí s dusltanem alkolického kovu a se solí kyanovodíkové kyseliny, převeda na odpovídající eloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R 1 znamená kyanoskupinu, nebo/a se získaná sol poprípade převede na volnou eloučeninu nebo na jinou súl, nebo/a ee volná slnučenina pŕevede ne súl, nebo/a se získaná směs iaomerů nebo racemátů rozdělí na jednotlivé isomery nebo racemáty, nebo/a se směs enantiomerů, jako racemát, rozštěpí na optické isomery.Sloučeniny obecného vzorce Ib se vyrébějí analogicky, tj. tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce IaR 1 má význam jako v obecném vzurcl Ib, nebo její 7,8-dihydroderivát.Rěüukćepod 1 e vynálezu se účelně provádí vodíkem V prítomnosti hydrogenaoniho katalyzátoru, například platíny či paladia, za kyselých podmínek, například v prítomnosti minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, nebo v přítomnceti paladia na uhlí za atmosfârickáho tlaku v inertním rczpcuštědle, například v ethanclu či ethylacetátu.Výchozí látky obecného vzorce IA je možno vyrobit například tak, že se

MPK / Značky

MPK: C07D 471/04, C07D 487/04

Značky: substituovaných, imidazopyridinových, výroby, derivátů, způsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/21-268687-zpusob-vyroby-substituovanych-imidazopyridinovych-derivatu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Způsob výroby substituovaných imidazopyridinových derivátů</a>

Podobne patenty