Protilátka anti-VLA-1, kompozície obsahujúce túto protilátku, sekvencie izolovanej nukleovej kyseliny, použitie kompozície, spôsob určovania hladiny VLA-1 in vitro v tkanive, bunka z bunkovej línie hAQC2, haAQC2, hsAQC2 alebo hybridómu mAQC2 a spô…

Číslo patentu: 288124

Dátum: 30.08.2013

Autori: Saldanha José, Karpusas Michael, Lyne Paul, Garber Ellen

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Predmetom vynálezu sú protilátky, ktoré sa špecificky viažu k integrínu VLA-1 a ktoré sú užitočné na liečenie imunologických ochorení. Vynález poskytuje kryštálovú štruktúru komplexov tvorených protilátkami VLA-1 a ich ligandy, a ďalej tiež antagonistov a agonistov identifikovaných spôsobom, keď sa používajú štruktúrne koordináty štruktúr podľa vynálezu.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka protilátok k integrínu VLA-l a týchto protilátok na liečenie zápalových ochorení a ďalších imunologických porúch. Vynález tiež opisuje kryštálovú štruktúru komplexu vytvorenéhojednou takouto protilátkou a (xl-I doménou VLA-l, a použitie týchto štruktúmych ínfonnácií na počítačové navrhovanie liečiv.Integríny tvoria superrodinu receptorov bunkového povrchu, ktoré sprostredkovávajú adhéziu bunka-bunka a bunka-matrix. Tieto proteiny sú známe tým, že poskytujú ukotvenie a tiež signály pre bunkový rast,migráciu a diferencíáciu počas vývoja a regenerácie tkanív. Predpokladá sa, že sa tiež podieľajú na imunitných a zápalových procesoch. Integriny sú heterodiméme proteiny zložené z dvoch nekovalentne spojených polypeptidových reťazcov, a a B. Aminokoniec každého reťazca vytvára guľovitú hlavu, ktorá prispieva k medzireťazcovej väzbe a k väzbe ligandu. Tieto guľovité hlavy sú pripojené k transmembránovým segmentom tzv. stonky. Cytoplazmatické chvostíky sú dlhé zvyčajne menej ako 50 aminokyselinových zvyškov. Integrínové subrodiny boli pôvodne defmované na základe toho, že 3 podjednotka sa použila na vznik heterodimérov. Integríny obsahujúce B 1 sa tiež nazývajú VLA molekuly, čo súvisí so vzťahom k antigénom veľmi neskorej aktivácie (very late activation). Označenia VLA-l až VLA-6 sa týkajú subrodiny obsahujúcej al až (16 (t. j. CD 49 a až CD 49 Í), V danom poradí. (Pre všeobecný prehľad pozri napr. Cellular and Molecular lmnmnology, eds. Abul K. Rbbas et al., W. B. Saunders Company, Philadelphia, PA, 2000.)Kolagén (tak typ I ako aj typ lV) a laminín sú známe ligandy 011131 integrínu (t. j. VLA-l). Predpokladá sa, že VLA-l sa podieľa na bunkovej adhézii a migrácíi na kolagéne (Keely et al., 1995, J. Cell Sci. 108 595 až 607, Gotwals et al., 1996, J. Clin, Invest. 97 469 - 2477), podporuje kontrakcie a reorganizáciu kolagénovej matrice, je rozhodujúcim komponentom pri hojení rán (Gotwals et al., vyššie a Chiro, l 99 l,Cell 67 403 až 410) a zúčastňuje sa riadenia expresie génov zapojených do reorganizácie extracelulámeho matrixu (Riikonen et al., 1995, J. Biol. Chem. 270 l - 5, and Langholz et al., l 995,j. Cell Biol. 131 1903 - 1915). Takže nesprávna regulácia VLA-l môže spôsobiť určité patologické stavy, ako je napríklad ñbróza.Navyše sa tiež navrhlo, že VLA-l by mohol mať úlohu v ochoreniach, ktoré sú spôsobené T lymfocytmi/monocytmi. Anti-VLA-l protilátky blokujú expresiu cytokínu závislú od T lymfocytov (Miyake et al.,1993, J. Exp. Med. 177 863 - 868). Expresia VLA-l je zvýšená pri perzistentne aktivovaných, 2 až 4 týždne starých, kultivovaných T lymfocytoch (Hemler et al., 1985, Eur. J. lmmunol. 15 502 - 508). VLA-l sa tiež exprimuje na vysokom percente T lymfocytov izolovaných zo synovia pacientov s reumatoidnou artritídouUrčilo sa niekoľko kryštálových štruktúr integrínovej podjednotky a, vrátane štruktúry domény 012-1 z 012131 (PDB prístupový kód laox, Emsley et al. , 1997, J. Biol. Chem. 272 28512 - 28517), al-I domény z potkanieho 111131 (PDB prístupový kód lck 4, Nolte et al., 1999, FEBS Lett. 452 379 - 385, W 000/20459), al podjednotky ľudského 411131 (PDB prístupový kód lqc 5, Rich et al., 1999,J. Biol. Chem. 274 24 906 - 24 913), aL-l a aM-I domén a vWF-A 3 (Lee et al., 1995, Cell 80 631 - 635, Lee et al., 1995, Structure 3 1333 až 1340, Qu et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 10277 - 10281, Qu et al., 1996, Structure 4 931 až 942). Zistilo sa, že štruktúra (12131 je závitnica (helix) (t. j. C-helix), ktorá tvorí zárez alebo ryhu na jednej strane proteínu vo väzbovom mieste pre ión kovu (Emsley et al., supra).Kryštálová štruktúra (x 2-I domény v komplexe s krátkym trojzávimicovým peptidom na báze kolagénu odhalila, že peptid na báze kolagénu sa viazal k zárezu, kde aminokyseliny a 2-I, ktoré vytvárali intermolekulove kontakty alebo kontakty s kovom, boli Asp 151, Asnl 54, Tyrl 57, G 1 n 2 l 5, Asp 2 l 9, Leu 220, Thr 221,Asp 254, G 1 u 256, His 258, Tyr 285, Leu 286, Asn 289, Leu 291, Asn 295 a Lys 298 (PDB prístupový kód ldzi,Emsley et al., 2000, Cell 101 47 - 56, WO 01/73444). Bezprostredne uvedené číslovanie aminokyselín je založené na sekvencii s PDB prístupovým kódom ldzi, a v tomto texte sa naň ďalej odkazuje ako na kryštálové číslovanie. Kryštálové štruktúry al-I domén laboratórneho potkana a človeka mali podobné zárezy.Množstvo výskumníkov opisuje protilátky anti-VLA-l. De Fougerolles et al. (J. Clin. Invest., 2000, 205 721 - 729) opisuje dôležitosť kolagén viažucich integrínov pri zápalovom ochorení a uvádza jednu monoklonálnu protilátku pri škrečkovi vytvorenú proti myším integrínovým reťazcom. Mendrick et al. (Lab. Invest.,1995, 72 367 - 375) opisuje niekoľko anti-VLA-l protilátok, ktoré rozpoznávajú ľudský a potkaní VLA-l. US-A 5 788 966 opisuje dve anti-VLA-l protilátky, jedna z nich rozpoznáva ľudský a potkaní VLA-l. Druhá anti-VLA-l protilátka neovplyvňuje viazanie aktivovavných lymfocytov na kolagénom IV ošetrených doštičkách, ako opisuje Fabbri et al. (Tissue Antigens, 1996, 48 47 - 5 l). J P-A 08-13118 opisuje monoklonálnu protilátku schopnú reagovať s myším VLA-l. Fabbri et al (loc. cit.) opisuje anti-VLA-l monoklonálnu protilátku označenú FB 12. FBl 2 inhibuje viazanie aktivovaných lymfocytov na kolagénom ošelrených doštičkách. Inhibičný účinok protilátok dosiahol asi 10 g/mL FB 12.Predkladaný vynález sa týka nasledujúcich aspektovl. Protilátka anti-VLA-1 alebo jej fragrnent viažuci antigén, ktorých úseky určujúce komplementaritu ľahkého reťazca sú defmované aminokyselinovými zvyškami 24 až 33, 49 až 55 a 88 až 96 zo SEQ ID N 0 l, a ktorých úseky určujúce komplementaritu ťažkého reťazca sú definované aminokyselinovými zvyškami 31 až 35, 50 až 65 a 98 až 107 zo SEQ ID NO 2.2. Protilátka podľa bodu l, ktorá obsahuje vo svojom ťažkom reťazci aspoň jeden z nasledujúcich zvyškov V 12, F 29, A 49, T 93 a R 94.3. Protilátka podľa bodu l, ktorá obsahuje vo svojom ľahkom reťazci aspoň jeden z nasledujúcich zvyškov Ql, L 4 a Y 7 l.4. Protilátka alebo jej fragment viažuci antigén podľa bodu l, ktorá obsahujea) variabilnú doménu ľahkého reťazca so sekvenciou SEQ ID NO l, a variabilnú doménu ťažkého reťazca so sekvenciou SEQ ID N 0 2 alebob) rovnaké polypeptidové sekvencie ťažkého a ľahkého reťazca ako protilátka produkovaná hybridómom mAQC 2 s ATCC prístupovým číslom PTA 3273.5. Protilátka alebo jej fragment viažuci antigén podľa bodu l, pričom protilátkou alebo fragmentom je humanizovaná protilátka.6. Protilátka alebo jej fragment viažuci antigén podľa bodu 5, pričom protilátka alebo fragment obsahuje a) vo svojom ľahkom reťazci aspoň jeden z nasledujúcich zvyškov Ql, L 4, P 46, W 47 a Y 7 l alebo vo svojom ťažkom reťazci aspoň jeden z nasledujúcich zvyškov D 1, V 12, S 28, F 29, A 49, T 93, R 94 s číslovaním podľa Kabata alebo b) sekvenciu variabilnej domény ľahkého reťazca deñnovanú aminokyselinovými zvyškami 1 až 106 zo sekvencie SEQ ID NO 3 a sekvenciu variabilnej domény ťažkého reťazca definovanú aminokyselinovými zvyškami l až l 18 zo sekvencie SEQ ID NO 4 alebo c) rovnaké polypeptidové sekvencie ťažkého a ľahkého reťazca ako protilátka produkovaná bunkovou líniou hAQC 2 s ATCC prístupovým číslom PTA 3275 alebo d) rovnaké polypeptidové sekvencie ťažkého a ľahkého reťazca ako protilátka produkovaná bunkovou líniou hsAQC 2 s ATCC prístupovým číslom PTA 3356 alebo e) rovnaké polypeptidové sekvencie ťažkého a ľahkého reťazca ako protilátka produkovaná bunkovou líniou haAQC 2 s ATCC prístupovým číslom PTA 3274.7. Protilátka alebo jej fragment viažuci antigén podľa bodu 5, kde ťažký reťazec je mutovaný v jednom alebo vo viacerých aminokyselinových zvyškoch vybraných zo skupiny, ktorú tvoria zvyšky 234, 235, 236,237, 297, 318, 320 a 322 podľa systému číslovanie EU, čím je spôsobená zmena efektorovej funkcie, zatiaľ čo je zachovaná väzba k VLA-l, v porovnani s nemodiñkovanou protilátkou.8. Protilátka alebo jej fragment viažuci antigén podľa bodu 7, pričom protilátka alebo fi-agment obsahuje mutácie L 234 A a L 235 A podľa systému číslovania EU vo svojom ťažkom reťazci, v porovnaní s nemoditikovanou protilátkou.9. Protilátka alebo jej fragment viažuci antigén podľa bodu 5, pričom protilátka alebo fragment sú mutované v aminokyselinovom zvyšku, ktorý je glykozylačným miestom, čím je glykozylačné miesto eliminované.10. Protilátka alebo jej fragment viažuci protilátku podľa bodu 9, ktorá obsahuje vo svojom ťažkom reťazci mutáciu N 297 Q podľa systému číslovania EU.ll. Kompozicia obsahujúca protilátku alebo jej fragment viažuci antigén podľa ktoréhokoľvek z bodov l až 10 a farmaceutický prijateľný nosič.12. Sekvencia izolovanej nukleovej kyseliny obsahujúca DNA, ktorá je vybraná zo skupiny pozostávajúcej za) kódujúcej sekvencie pre SEQ ID NO l a kódujúcej sekvencie pre SEQ lD N 0 2b) kódujúcej sekvencie pre ľahký reťazec protilátky produkovanej hybridómom mAQC 2 s ATCC prístupovým číslom PTA 3273 a kódujúcej sekvencie pre ťažký reťazec protilátky produkovanej hybridómom mAQC 2 s ATCC prístupovým číslom PTA 327c) kódujúcej sekvencie pre ľahký reťazec protilátky produkovanej bunkovou líniou hAQC 2 s ATCC prístupovým číslom PTA 3275 a kódujúcej sekvencie pre ťažký reťazec protilátky produkovanej bunkovou líniou hAQC 2 s ATCC prístupovým číslom PTA 3275d) kódujúcej sekvencie pre ťažký reťazec protilátky produkovanej bunkovou líniou haAQC 2 s ATCC prístupovým číslom PTA 3274e) kódujúcej sekvencie pre ťažký reťazec protilátky produkovanej bunkovou líniou hsAQC 2 s ATCC prístupovým číslom PTA 3356f) kódujúcej sekvencie pre zvyšky l až 106 zo SEQ lD NO 3 a kódujúcej sekvencie pre zvyšky l až 118 zo SEQ ID N 0 4 ag) kódujúcej sekvencie pre protilátku anti-VLA-1 alebo jej fragment Viažuci antigén, ktorých úseky určujúce komplementaritu ľahkého reťazca sú definované aminokyselinovými zvyškami 24 až 33, 49 až 55 a 88 až 96 zo SEQ ID N 0 1, a ktorých úseky určujúce komplementaritu ťažkého reťazca sú definované aminokyselinovými zvyškarni 31 až 35, 50 až 65 a 98 až 107 zo SEQ 1 D NO 2.13. Použitie kompozície podľa bodu 11 na prípravu farmaceutickej kompozície na liečenie imunologických porúch.14. Spôsob určovania hladiny VLA-l in vitro V tkanive zahmujúci kroky, ked sa tkanivo privedie do kontaktu s protilátkou podľa nároku 1 a deteguje sa Väzba protilátky ku tkanivu, čím sa určí hladina VLA-l V tkanive.15. Použitie kompozície podľa bodu l l na prípravu kompozície na určovanie hladiny VLA-l v tkanive na použitie V diagnostike imunologických porúch.16. Bunka z bunkovej línie hAQC 2 s ATCC prístupovým číslom PTA 3275, haAQC 2 s ATCC prístupovým číslom PTA 3274, hsAQC 2 s ATCC prístupovým číslom PTA 3356 alebo z hybridómu mAQC 2 s ATCC prístupovým číslom PTA 3273.17. Spôsob identifikácie inhibítora I domény integrínu zahmujúci kroky, ked sa a) použijú štruktúme koordináty aminokyselín hAQC 2 obsahujúce zvyšky ľahkého reťazca Asn 30, Tyr 48,Trp 90, Asn 93 a Trp 95 a zvyšky ťažkého reťazca Arg 3 l, His 56, Tyr 58, Glyl 00 a Aspl 0 l, alebo hodnota odmocniny priememćho štvorca odchýlok atómov hlavného reťazca aminokyselín hAQC 2 najviac i 1,10 A, na vytvorenie trojrozmernej štruktúry väzbového miesta, b) trojrozmerná štruktúra použije na navrhnutie alebo výber potenciálneho antagonistu, c) syntetizuje sa potenciálny antagonista ad) potenciálny antagonista privedie do kontaktu s hAQC 2, aby sa určila schopnosť potenciálneho antagonistu interagovať s hAQC 2, pričom schopnosť potenciálneho antagonistu interagovať s hAQC 2 ukazuje, že potenciálny antagonísta je inhibítor I domény.18. Použitie podľa bodov 13 alebo 15, pričom imunologická porucha je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z gastrointestinálnych porúch, autoimunitných ochorení, fibrózy, kožných porúch, Vaskulárnych ochorení,alergickej rinitídy, syndrómu respiračného distresu, astrny, bronchitídy, tendínitídy, burzitídy, migrény, nodóznej periarteritídy, tyroiditídy, aplastickej anémie, Hodgkínovej choroby, reumatickej horúčky, osteoartritídy, sarkoidózy, nefrotického syndrómu, renálneho zlyhania, Bechetovho syndrómu, polymyozitídy, gingivitídy, hypersenzitivity, rejekcie štepu a transplantátu, ochorenie spôsobené reakciou štepu proti hostiteľovi19. Protilátka alebo jej fragment Viažuci antigén podľa niektorého z bodov l až 10, pričom fragment Viažuci antigén je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z F ab, F(ab)2 ajednoduchého reťazca Fv.Tento vynález opisuje protilátky anti-VLA-l a tieto protilátky na liečenie množstva zápalových a imunologických ochorení.Konkrétne vynález opisuje protilátku, ktorá sa špecificky viaže k VLA-l (napr. ľudskému VLA-l). V kontexte tohto vynálezu sa taktiež opisuje, že táto protilátka obsahuje úseky určujúce komplementaritu(CDR) ľahkého reťazca definované aminokyselinovými zvyškami 24 až 33, 49 až 55 a 88 až 96 zo sekvencie uvedenej V zozname sekvencií ako SEQ ID NO 1, a/alebo úseky určujúce komplementaritu ťažkého reťazca deñnované aminokyselinovými zvyškami 31 až 35, 50 až 65 a 98 až 107 zo sekvencie uvedenej tu v zozname sekvencií ako SEQ 1 D NO 2. Opisuje sa tu, že tieto úseky CDR môžu obsahovať mutácie (napr. delécie, inzercie a/alebo substitúcie) V častiach, ktoré nie sú V kontakte s antigénom, ako sa určilo z kryštáloVej šnuktúry opísanej v tomto texte, pričom by to neovplyvnilo VLA-1-Väzbovú aktivitu protilátky. Príklady takýchto mutácií sú S 24 N, G 92 S a D 101 A V CDR ľahkého reťazca a GSSS v CDRZ ťažkého reťazca. Protilátka, ako sa opisuje V kontexte vynálezu, môže obsahovať sekvenciu SEQ 1 D N 0 1 variabilnej domény ľahkého reťazca a/alebo sekvenciu SEQ ID NO 2 variabilnej domény ťažkého reťazca.Protilátka, ako sa opisuje V kontexte tohto vynálezu, môže taktiež obsahovať rovnaké polypeptidové sekvencie ťažkého a ľahkého reťazca ako protilátka produkovaná hybridómom mAQC 2, ktorý sa uložil 18. apríla 2001 V Americkej zbierke mikroorganizmov (American Type Culture Collection, ATCC, 10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110 - 2209) a má ATCC prístupové číslo PTA 3273. (Všetky uloženia V ATCC opísané V tomto texte sa uskutočnili V zmysle Budapeštianskej zmluvy). Táto protilátka sa môže teda produkovať napríklad hybridómom mAQC 2 alebo bunkami, ktoré obsahujú sekvenciu nukleovej kyseliny izolovanú z uvedeného hybridómu, ktorá kóduje ťažký a ľahký reťazec monoklonálnej protilátky mAQC 2.Protilátkou, ako sa tu opisuje, môže taktiež byť humanizovaná protilátka obsahujúca aspoň jeden (napr. 2,3, 4 alebo 5) z nasledujúcich zvyškov V svojom ľahkom reťazci Ql, L 4, P 46, W 47 a Y 7 l, alebo aspoň jeden(napr. 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7) z nasledujúcich zvyškov V svojom ťažkom reťazci D 1, V 12, S 28, F 29, A 49, T 93,R 94 (číslovanie zodpovedá konvencii podľa Kabata). Napríklad opísaná protilátka obsahuje Ql, L 4 a Y 71 v ľahkom reťazci a/alebo (i) F 29, A 49, T 93 a R 94 alebo (ii) A 49 a T 93 V ťažkom reťazci.Humanizovaná protílátka, ako sa opisuje V kontexte tohto vynálezu, môže obsahovať sekvenciu variabil 10nej domény ľahkého reťazca defmovanú aminokyselinovými zvyškami l až 106 zo SEQ ID NO 3 a/alebo sekvenciu variabilnej domény ťažkého reťazca definovanú aminokyselinovými zvyškami l až 118 zo SEQ ID NO 4. Opisovaná humanizovaná protilátka môže obsahovať rovnaké polypeptidové sekvencie ťažkého a/alebo ľahkého reťazca ako protilátka produkovaná bunkovou líniou hAQC 2 (ATCC prístupové číslo PTA 3275, vzorka uložená 18. apríla 2001).Humanizovaná protilátka, ako sa opisuje v kontexte tohto vynálezu, môže obsahovať mutácíu (napr. deléciu, substitúciu alebo adíciu) vjednej alebo viacerých (napr. 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8) určitých polohách ťažkého reťazca, takže efektorová funkcia protilátky (napr. schopnosť protilátky viazať sa k Fc receptoru alebo faktoru komplementu) je zmenená, pričom sa neovplyvní schopnosť protilátky viazať sa k VLA-l (U. S. Patent 5 648 260). Tieto polohy v ťažkom reťazci zahmujú, pričom ich zoznam nie je limitujúci, zvyškami 234,235, 236, 237, 297, 318, 320 a 322 (systém číslovania EU). Opísaná humanizovaná protilátka môže napríklad obsahovať mutácie L 234 A (t. j. leucín v polohe 234 nemodifikovanej protilátky je nahradený alanínom) a L 235 A (systém číslovania EU) v ťažkom reťazci. Opísaná protilátka môže obsahovať taktiež rovnakú polypeptidovú sekvenciu ťažkého reťazca ako protilátka produkovaná bunkovou líniou hsAQC 2 (ATCC prístupové číslo PTA 3356, vzorka uložená 4. mája 2001).Ďalej humanizovaná protilátka, ako sa opisuje v kontexte tohto vynálezu, môže obsahovať mutácíu (napr. deléciu alebo substitúciu) v aminokyselinovom zvyšku, ktorý je miestom pre glykozyláciu, takže glykozylačné miesto sa odstráni. Takáto protilátka môže byť klinicky výhodná tým, že má redukovanú efektorovú funkciu alebo ďalšie nežiaduce funkcie, pričom si udržiava svoju väzbovú afmitu pre VLA-l. Mutácie glykozylačného miesta môžu byť tiež výhodné pre vývoj postupov spracovania (napr. expresie proteínu a jeho puriñkácie). Napríklad ťažký reťazec opísanej protilátky môže obsahovať mutácíu N 297 Q (systém číslovania EU),takže takýto ťažký reťazec sa nemôže glykozylovať V tomto mieste. Humanizovaná protilátka tu opísaná môže taktiež obsahovať rovnakú polypeptidovú sekvenciu ťažkého reťazca ako protilátka produkovaná bunkovou líniou haAQC 2 (ATCC prístupové číslo PTA 3274, vzorka uložená 18. apríla 200 l).Ďalej ťažký a/alebo ľahký reťazec protilátky, ako sa opisuje V kontexte tohto vynálezu, obsahuje mutácie,ktoré zvyšujú añnitu väzby k VLAl, a preto zvyšujú účinnosť na liečenie VLA-l-sprostredkovaných chorobných stavov.V kontexte tohto vynálezu je ďalej kompozícia obsahujúca protilátku podľa vynálezu a farmaceutický prijateľný nosič, izolovanú nukleovú kyselinu obsahujúcu kódujúcu sekvenciu pre SEQ 1 D NO l, izolovanú nukleovú kyselinu obsahujúcu kódujúcu sekvenciu pre SEQ 1 D NO 2, izolovanú nukleovú kyselinu obsahujúcu kódujúcu sekvenciu pre ľahký reťazec protilátky produkovaný hybridómom mAQC 2, izolovanú nukleovú kyselinu obsahujúcu kódujúcu sekvenciu pre ťažký reťazec protilátky produkovaný hybridómom mAQC 2, izolovanú nukleovú kyselinu obsahujúcu kódujúcu sekvenciu pre ľahký reťazec protilátky produkovaný bunkovou líniou hAQC 2, izolovanú nukleovú kyselinu obsahujúcu kódujúcu sekvenciu pre ťažký reťazec protilátky produkovaný bunkovou líniou hAQC 2, izolovanú nukleovú kyselinu obsahujúcu kódujúcu sekvenciu pre ťažký reťazec protilátky produkovaný bunkovou líniou haAQC 2, izolovanú nukleovú kyselinu obsahujúcu kódujúcu sekvenciu pre ťažký reťazec protilátky produkovaný bunkovou líniou hsAQC 2, izolovanú nukleovú kyselinu obsahujúcu kódujúcu sekvenciu pre zvyšky l až 106 zo sekvencie SEQ ID NO 3,izolovanú nukleovú kyselinu obsahujúcu kódujúcu sekvenciu pre zvyšky l až 118 zo sekvencie SEQ ID N 0 4, bunky hybrídómu mAQC 2, bunky z bunkovej línie hAQC 2, bunky z bunkovej línie haAQC 2 a bunky z bunkovej linie hsAQC 2.Tento vynález taktiež opisuje protilátku podľa tohto vynálezu na liečenie pacienta s imunologíckým ochorením sprostredkovaným VLA-l, pričom uvedená protilátka je pripravená na podanie subjektu v účinnom množstve protilátky opísanej v kontexte tohto vynálezu. Napríklad je táto protilátka na liečenie ľudských subjektov na zmiernenie, zlepšenie, stabilizovanie, reverziu, zabránenie, spomalenie alebo zdržanie priebehu ochorení. Alternatívne sa táto protilátka používa na profylaktické liečenie ľudských subjektov, u ktorých je riziko, že sa u nich vyvinie toto imunologické ochorenie, a to buď na prevenciu alebo na oneskorenie nástupu ochorenia. Účinné množstvo prípravku sa môže podať v jednej alebo vo viacerých dávkach.K imunologickým ochoreniam sprostredkovaným VLA-l patria, pričom však tento zoznam nie je obmedzený, chorobné stavy, pri ktorých je hladina VLA-l aktivity zvýšená v jednej alebo vo viacerých tkanivách V porovnaní s norrnálnym zdravým jedincom. Príklady takýchto chorobných stavov sú stavy príbuzné kožným chorobám (napr. psoriáza, ekzém, popáleniny, dermatitída a abnormálna proliferácia buniek vlasových vačkov), fibróza (napr. obličiek alebo pľúcna ñbróza), alergická rinitída, syndróm respiračnej tiesne (ťažkosti s dýchaním), astma, bronchitída, tendinitída, burzitída, horúčka, migrény, gastrointestinálne ochorenia (napr. zápalové ochorenie čriev, Crohnova choroba, gastritída, syndróm dráždivého kolónu, kolitída a kolorektálny karcinóm), vaskuláme ochorenia (napr. ateroskleróza), nodózna perianeritída, tyroiditída, aplastická anémía,Hodgkinova choroba, reumatická horúčka, osteoartritída, autoimúnne choroby (napr. diabetes typu l, ťažká myasténia, reumatoidná artritída, systémový lupus erythematosus a skleróza multiplex), sarkoidóza, nefrotický syndróm, renálne zlyhanie, Bechetov syndróm, polymyozitída, gingivitida, precitlivelosť (napr. oneskore

MPK / Značky

MPK: C07K 16/46, G06F 17/00, C12N 15/07, C07K 16/28, C12N 5/22, A61P 29/00, C12N 5/10, C07K 16/24, G06F 19/00, G01N 33/543, C07H 21/04, G01N 33/567, A61P 37/00, G01N 33/15, H04N 15/00, G01N 33/50, G01N 33/577, C12N 15/11, C12N 5/12, H04N 9/64, A61K 49/16, C12N 15/13, C12N 1/00, C12N 5/20, C07K 16/18, G01N 33/53, G06F 17/30, C12N 9/00, H04N 13/02, A61K 39/395

Značky: túto, spôsob, spô, použitie, hladiny, buňka, maqc2, protilátku, anti-vla-1, hsaqc2, kyseliny, vitro, sekvencie, bunkovej, haqc2, vla-1, kompozície, haaqc2, linie, izolovanej, hybridomů, nukleovej, protilátka, obsahujúce, tkanive, určovania

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/208-288124-protilatka-anti-vla-1-kompozicie-obsahujuce-tuto-protilatku-sekvencie-izolovanej-nukleovej-kyseliny-pouzitie-kompozicie-sposob-urcovania-hladiny-vla-1-in-vitro-v-tkanive-bunka-z-bu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Protilátka anti-VLA-1, kompozície obsahujúce túto protilátku, sekvencie izolovanej nukleovej kyseliny, použitie kompozície, spôsob určovania hladiny VLA-1 in vitro v tkanive, bunka z bunkovej línie hAQC2, haAQC2, hsAQC2 alebo hybridómu mAQC2 a spô&#8230;</a>

Podobne patenty