[1,2,3]Triazolo[4,5-d]pyrimidínové deriváty ako agonisty kanabinoidného receptora 2

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

1,2,3 Triazolo 4,5-dpyrimidinové deriváty ako agonisty kanabínoidného receptora 2 OpisVynález sa týka organických zlúčenin, ktoré sú užitočné pri liečení a/alebo profylaxii cicavcov, najmä zlúčenín, ktoré sú prednostnými agonistamí kanabinoidného receptora 2. Zlúčenina vzorca l je zvlášť užitočná pn liečení alebo profylaxíí napríklad bolesti,aterosklerózy, vekom podmienenej makulámej degenerácie, diabetickej retinopatíe,glaukómu, diabetes mellitus, zápalu, zápalového ochorenia čriev, íschemického-reperfúzneho poškodenia, akútneho zlyhania pečene, pečeňovej fibrózy, pľúcnej ñbrózy, fibrózy ledvín,systémové ñbrosy, akútnej rejekcie, chronickej transplantačnej nefropatie, diabetickej nefropatie, glomerulonefropatie, kardiomyopatie, srdcového zlyhania, ischémíe myokardu,infarktu myokardu, systémovej sklerózy, termického poškodenia, popálenín, hypertrofických jaziev, keloidov, gingivitis, pyrexie, pečeňovej cirhózy alebo nádorov, pri regulácii kostnejhmoty, neurodegenerácie, iktu, tranzientnej ischemickej ataky alebo uveitis.Vynález sa konkrétne týka zlúčeniny vzorca Ipredstavuje troj- až osemčlenný karbocyklický kruh, ktorý obsahuje aspoň jeden atómdusíka alebo kyslíka, a kde heteroaryl predstavuje pyrídinyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, furazanyl, tetrazolyl alebo triazolyl R 2 predstavuje halogén alebo -NR 3 R 4 alebo -OR 5jeden z R 3 a R 4 predstavuje vodík alebo alkyl a druhý predstavuje alkyl alebo cykloalkyl alebo R 3 a R 4 dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heteroeyklylalebo substituovaný heterocyklyl, kde heterocyklyl predstavuje morfolinyl,piperídínyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, 2-oxa-6-azaspiro 3.3 heptyl, azetidinyl,tíazolidínyl, tíomorfolinyl, díoxotiomorfolínyl, oxazepanyl, 2-oxa-6 azaspiro 3.4 okty 1, 6-oxa-1-azaspiro 3.3 heptyl, 2-oxa-5-aza-spiro 3.4 oktyl,izoxazolidinyl, azíridinyl, dioxoizotíazolídínyl alebo oxopyrolidinyl a kde substítuovaný heterocyklyl predstavuje heterocyklyl substítuovaný jedným až štvormi substituenty nezávisle zvolenýmí z alkylskupíny, halogénu, hydroxyskupiny,alkoxyskupiny, hydroxyalkylskupiny, karboxyskupíny, alkoxyalkylskupíny,kyanoskupíny, alkylamínoskupiny, díalkylaminoskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny,alkylkarbonyl(alkylamino)skupiny, fenylskupiny, alkoxykarbonylskupiny,amínoalkylskupiny, alkylpyrazolylskupiny alebo alkylizoxazolylskupínyR 5 predstavuje alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, halogénalkyl alebo oxetanyl alebo jej farmaceuticky vhodnej soli alebo esterus tou podmienkou, že z rozsahu sú vylúčené 3-(2-chlórfenyl)metyl-5-(l,1-dimetyletyl)-7-(4 morfolinyD-SH- l ,2,3-triazolo 4,5-dpyrimídín a N-cyklopropyl-5-( 1 , 1 -dímetyletyl)-3(fenylmetyl)-3 H-1,2,3-triazolo 4,5-dpyrimidín-7-amín.Kanabinoidné receptory predstavujú triedu receptorov bunkových membrán, ktoré patria k nadrodine receptorov spríhanutých s proteínom G. V súčasnej dobe existujú dva známé podtyty označované ako kanabinoidný receptor l (CBI) a kanabínoidný receptor 2 (CB 2). Receptor CB je exprímovaný prevažne v centrálnom nervovom systému (t.j. amygdale,mozočku, hipokampe) a v menšom množstve períféme,. CB 2, ktorý je kódovaný génom CNR 2, je exprímovaný prevažne períféme, na bunkách imunítného systému, ako sú makrofágy a T-bunky (Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80 Miller, A.M. et al. Br J Pharmacol 2008, l 53(2), 299-308 Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008,l 4(23), 2370-42) a v gastrointestinálnom systéme (Wright, K. L. et al. Brl Pharmacol 2008,l 53(2), 263-70). Receptor C B 2 je V značnej miere distribuovaný V mozgu, kde sa prevažne nachádza na mikrogliách a neneurónoch (Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, l 53(2) 240-5 l ).Posledné desaťročie záujem o agonisty receptora CB 2 stabilne rastie (v súčasnej dobe 30 až 40 patentových prihlášok ročne), pretože sa u niekoľkých prvotných zlúčenín preukázali prínošné účinky u predklinických modelov radu ľudských ochorení, ako je chronická bolest(Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 1 1-25), ateroskleróza (Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl l, 53-7), regulácia kostnej hmoty (Bab, I. et al. Br J Phamiacol 2008, l 53(2), 182-8), neurozápalu (Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6),1 192-7), íschemickom/reperfúznom poškodení (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, l 53(2),252-62), systémovej ñbróze (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36 García-González, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), pečeňovej ñbróze(Julíen, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55 Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83).Ischemické/reperfúzne (I/R) poškodenie je hlavnou príčinou poškodenia tkaniva, ku ktorému dochádza pri takých stavoch, ako sú iktus, infarkt myokardu, kardiopulmonárny bypass a iné vaskulárne zákroky a tamsplantácie orgánov a tiež ako hlavný mechanizmus poškodenia koncového orgánu komplikujúci priebeh obehového šoku s rôznou etiológiou. Pre všetky tieto stavy je charakteristické narušenie normálneho krvného zásobenia, ktoré vedie k nedostatočnému okysličeníu tkaniva. Základnou liečbou, ktorou je možné obnoviť normálne okyseličenie tkanív je reoxygenácia, napríklad reperfúzia. Absencia kyslíka a živín z krvi však vytvára stav, pri ktorom obnovenie cirkulácie vyvoláva ďalšie poškodenie tkaniva. K poškodeniu pri reperfúzii dochádza sčasti kvôli zápalovej odpovedi poškodených tkanív. Biele krvinky, ktoré sú do danej oblasti prinášané opät prichádzajúcou krvou, pri odpovedi na poškodenie tkaniva uvoľňujú veľké množstvo zápalových faktorov, ako interleukínov a tiež voľných radikálov. V dôsledku obnovenia cirkulácie sa do buniek vracia kyslík, ktorýVzdialená ischemická prekondícia (RIPC) predstavuje stratégiu využívajúcu endogénnuschopnosť ochrany organizmu pred poškodením vyvolaným ischémiou a reperfúziou. Jednása o veľmi zaujímavý fenomén, pri ktorom prechodná neletálna ischémie a reperfúzia jedného orgánu alebo tkaniva vyvoláva rezistencu voči následnej epizóde letálneho ischemického reperfúzneho poškodenia u vzdialeného orgánu alebo tkaniva. Hoci bolo navrhnutých niekoľko hypotéz, skutočný mechanizmus, ktorým sa tranzientnou ischémiou a reperfúzíouorgánu alebo tkaniva dosahuje ochrany, dosiaľ nie je známy.Podľa humorálnej hypotézy endogénna látka (ako adenozín, bradykinín, opíoidy, CGRP,endokanabinoidy, angiotenzín I alebo nejaká iná látka, ako dosiaľ neidentifikovaný humorálny faktor) vytvorená vo vzdialenom orgáne alebo tkaníve vstupuje do krvného ríečíšťa a aktivuje svoj zodpovedajúci receptor v cieľovom tkaníve, a tak aktivuje rôzneintraceluláme dráhy kardioprotekcie, ktoré sa môžu podiľat na ischemickej prekondícíi.Aktuálne údaje svedčia o tom, že sa endokanabinoidy a ich receptory, najmä CB 2, môžu podiľať na prekondícii a prispievať k prevencii reperfúzneho poškodenia downregulácií zápalovej odpovede (Pacher, P. et al. Br Phannacol 2008, 153(2), 252-62). Nedávne štúdie za použitia agonistov CB 2 ako nástrojov preukázali efektívnosť tohto konceptu pre znižovanie I/R poškodenia V srdci (Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30), mozku(Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), pečení (Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 2 l(8), 1788-800) a obličkách (Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5),405-10).Okrem toho počas posledných niekoľkých rokov rastúci počet literárnych zdrojov svedčí o tom, že CB 2 tiež môže byt zaujímavý v prípade subchronických a chronických podmienok. Ukázalo sa, že špecifická upregulácia CBl a CB 2 je u zvieracích modelov chronických ochorení spojených s fibrózou (García-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009,48(9), 1050-6 Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85) spojená s relevantnou expresiou CB 2 V myofibroblastoch, bunkách zodpovedných za progresiu ñbrózy.Skutočne je doložené, že aktivácia receptora CB 2 selektívnym agonistom CB 2 má antífibrotický účinok u difúznej systémovej sklerózy (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6) a a receptor CB 2 sa ukázal ako rozhodujúci cieľ pri experimentálnej dermálnej fibróze (Akhmetshina, A. et. al. Arthritis Rheum 2009, 60(4),1129-36) a v patofyziológii pečene, ako pri ñbrogenćzii súvisiacej s chronickými chorobami pečene (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 3 l(3), 255-8 Mallat, A. et al.

MPK / Značky

MPK: A61P 27/06, A61P 9/10, A61K 31/519, A61P 3/10, C07D 487/04

Značky: receptora, 1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidinové, kanabinoidného, deriváty, agonisty

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/205-e20379-123triazolo45-dpyrimidinove-derivaty-ako-agonisty-kanabinoidneho-receptora-2.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">[1,2,3]Triazolo[4,5-d]pyrimidínové deriváty ako agonisty kanabinoidného receptora 2</a>

Podobne patenty