Deriváty glutatiónu a ich použitie na liečenie vírusových ochorení

Je ešte 12 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predložený vynález sa týka derivátov glutatiónu vzorca la ich použitia ako antivírusových liečiv, obzvlášť na liečenie paramyxovirusov, ortomyxovirusov, vírusu herpes a HIV.0002 Glutatión (tiež známy pod skratkou GSH) je tripeptid (vglutamylcysteinylglycin) obsahujúci cysteín, ktorý sa nachádza v eukaryotických bunkách v milimólových koncentráciách a má viaceré funkcie v bunkovej fyziológii chráni bunky proti oxidatívnemu stresu, pričom udržiava vnútrobunkový redox stav v redukčných podmienkach, metabolickou vzájomnoupremenou, na svoju oxidovanú formu disulfid.0003 Je známe, a opisané vo viacerých článkoch, že pri vírusových infekciách dochádza k progresívnej redukcii GSH s následnými zmenami0004 Nanešťastie, GSH in vivo je nichlo oxidovaný, obzvlášť v prítomnosti vírusových infekcií, za podmienok, keď je redox stav buniek nerovnovážny. Oxidovaný GSH je naopak redukovaný bunkovou glutatiónreduktázou alebo jeeliminovaný z buniek prostrednictvom mechanizmu ATP. Redukcia glutatiónubunkovými enzýmami závisí od dostupnosti redukčných ekvivalentov v bunke(NADH, NADPH), ktoré sú v prípade patogénnej infekcie už vyčerpaná.0005 Súčasné informácie ukazujú, že napríklad v priebehu infekcií in vitro vírusom Sendai parainfluenza 1 (SV), vírusom Herpes Simplex 1 (HSV-1) a vírusom ľudskej imunitnej nedostatočností (HIV) dochádza kprogresívnemu poklesu úrovne GSH. Početné štúdie in vivo tiež opisujú existenciu nerovnováhy redox stavu v bunkách a telových tekutinách pacientov postihnutých HIV a hepatitídou C. Okrem toho, pri experimentálnych vírusových infekciách vírusom chrípky bol opísaný pokles obrany antioxidantu a súčasný nárast produktov oxidácie tuku v pľúcach a pečení zvierat utratených siedmy deň po infekcii.0006 Početné informácie uvádzajú, že nerovnováha vnútrobunkového redox stavu je kľúčovým javom pri repiikačnom cykle vírusov, pretože spôsobuje taknárast replikácie, ako aj aktiváciu nukleárnych transkripčných faktorov.0007 Je tiež známe, že podávanie redukovaného glutatiónu do infikovaných buniek zabraňuje poklesu vnútrobunkoveho GSH a inhibuje replikáciu vírusu pri SV, HSV-1 a HIV infekciách, ako je opisané napríklad v článku Palamara, A. T.,Perno, C. F., Ciriolo, M. R., Dini, L., Balestra, E., DAgostini, C. a iní, 1995,Evidence for antiviral activity of glutathione in vitro inhibítion of herpes simplex virus type 1 replication v Antiviral Research 27, 237-253, a v článku Garaci, E.,Palamara, A.T., Di Francesco, P., Favalli, C., Ciriolo, M. R. Rotilio, G., 1992,Glutathione inhibits replication and expression of viral proteins in cultured cells infected with Sendai virus v Bíochemical and biophysical research Communications 188, 1090-1096.0008 Z experimentálnych modelov je zrejmá korelácia medzi antivírusovou aktivitou GSH a inhibíciou posttranskripčných stupňov replikácie vírusov,pravdepodobne zabraňujúca správnemu skladaniu a zreniu špecifických0009 Účinnosť antioxidačných látok pri vírusových infekciách bola preukázaná štúdiami in vivo, obzvlášť v článku Palamara, A. T., Garaci, E.,Rotilio, G., Ciriolo, M. R., Casablanca, A., Fraternale, A. a iní, 19960, inhibítionof murine AIDS by reduced glutathione vAlDS research and human retroviruses 12, 1373-1381.0010 Podávanie veľkých dávok GSH znižuje vírusovú infekciu a ínhibujerozvoj choroby, dokonca napríklad pri myšej forme AIDS.0011 Jedným problémom, ktorý sa vynára pri podávaní GSH, a ktorý je riešený predloženým vynálezom, je však skutočnosť, že keďže antivírusová aktivita antioxidačných látok je jasne preukázaná, bolo tiež preukázaná, žeGSH ako taký nie je transportovaný do väčšiny buniek alebo tkanív.Podstata vynálezu 0012 Z tohoto dôvodu by bolo žiadúce získat molekuly. ktoré zachovávajú výhodné vlastnosti GSH, pričom súčasne umožňujú riešiť problém transportu, aktoré tak uľahčujú prechod bunkovými membrámí rôznych typov buniek.0013 Podľa predloženého vynálezu je tento problém riešený derivátmiPrehľad obrázkov na výkresoch0014 Vynález bude teraz opísaný tiež s pomocou pripojených výkresov, vobr. 1 predstavuje štruktúrny vzorec derivátov glutatiónu podľa predloženého vynálezu, t.j. n-butanoyl-y-glutamyl-cysteinylglycínu (tiež známeho pod skratkou GSH-C 4), spolu s jeho hmotnostne spektrometrickou analýzoupo vyčistení pomocou HPLC, Analýza, uskutočňovaná so záporne nabitými iónmi, ukázala prítomnosť jediného hmotnostného píku 376,7zodpovedajúceho molekule skúmanej látky s jedným nábojom (M-H),obr. 2 predstavuje efekt GSH-C 4 na replikáciu vírusu Sendai,obr. 3 predstavuje efekt GSH-C 4 na replikáciu vírusu HSV-1.môže byt získaná silná antivírusová aktivita in vitro, tak proti RNA vírusom(parainfluenza-1, Sendai), ako aj DNA vírusom (herpes simplex, HSV-1),prechádzajúca bunkovou membránou MDCK buniek a Vero buniek, a nespôsobujúca toxický efekt v neinfikovaných bunkách. GSH je možné pokladať za antimikrobiálne činidlo, ktoré vyvíja svoju aktivitu prostredníctvom rôznych mechanizmov v závislosti od príslušného systému hostiteľ-patogén a0016 Deriváty podľa predloženého vynálezu sú získané kondenzáciou karboxylovej kyseliny na skupinu ji-NH glutámovej kyseliny.0017 Zlúčeniny boli syntetizované v laboratóriu pri použití konvenčnýchmetód syntézy peptidov na pevnej fáze.0018 Bolo zistené, že butanoyl-glutatión podľa vynálezu, ďalej pre stručnosť označovaný tiež skratkou GSH-C 4, účinkuje iným mechanizmom než je mechanizmus opisaný pre glutatión (GSH). Okrem významnej inhibície replikácie HSV-1 je schopný zamedziť cytopatickým účinkom vyvolaným vírusom vo Vero bunkách, a tiež inhibuje replikáciu vírusu parainfluenza Sendai v MDCK bunkách, pravdepodobne interferenciou s podstatnými bunkovýmifaktormi pri vírusovej infekcii.0019 Jedna z výhod vynálezu spočíva v skutočnosti, že GSH-C 4 alebo jeho deriváty vzorca I môžu byt výhodne použité ako liečivo rozpustné vo vode,avšak tiež vo forme krému alebo roztoku na liečenie patológii herpes símplex 10020 Butanoylglutatión vzorca l môže byť pokladaný za zaujímavý antimikrobiálny prostriedok proti rôznym patogénnym faktorom, napríklad podľa jednej vlastnosti vynálezu znižuje tak infekčnost vírusu v prvom štádiu choroby,ako aj produkciu vírusu v pokročilejšom štádiu, čo je výhodná vlastnosť, ktorá vsúčasnosti môže byt pokladaná za jedinečnú.0021 Vynález je teraz opisaný pomocou špecifických príkladovuskutočnenia a testov derivátu podľa vynálezu, bez toho aby uvedené príklady

MPK / Značky

MPK: C07K 5/02, A61K 38/06, A61K 38/00

Značky: glutatiónu, použitie, deriváty, ochorení, liečenie, vírusových

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/20-e8423-derivaty-glutationu-a-ich-pouzitie-na-liecenie-virusovych-ochoreni.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Deriváty glutatiónu a ich použitie na liečenie vírusových ochorení</a>

Podobne patenty