Separácia enantiomérnych triazínových derivátov s použitím kyseliny vínnej

Číslo patentu: E 19615

Dátum: 30.11.2011

Autori: Cravo Daniel, Helmreich Matthias

Je ešte 12 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka nového spôsobu separácie enantiomémych triazínových derivátovJe opísané, že dihydro-l,3,5-triazíny sú užitočné pri terapii patológií spojených sinzulínovou rezistenciou, zvlášť diabetu typu II (pozri spis W 0 2001/055122).Je známe, že v biologickej aktivite sa enantioméry racemických zlúčenín môžu navzájom značne odlišovať. Existuje teda často jeden enantiomér, ktorý má vyššiu aktivitu, čím sa stáva výhodnejším účinným čínidlom v liečive.Použitie tohto enantioméru namiesto racemátu je výhodné. Konkrétne, vyššia aktivita tohto identifikovaného enantioméru umožňuje znížiť dávkovanie účinnej látky v liečivé. Nižšie dávkovanie potom umožní zníženie nepriaznivých vedľajších účinkov. Je teda požadované, aby účinná látka bola zložená iba z toho čistého enantioméru, ktorý má najväčšiePre delenie racemickej zmesi na jej dva čisté enantioméry existuje rad metód. Pre ďalšie informácie, týkajúce sa tohto predmetu, odkazujeme zvlášť na knihu R.A. SheldonaPrikladmí takýchto postupov, ktoré je možne uviesť, sú- delenie na základe fyzikálnych vlastností,- delenie na základe použitia biotechnologických metód (celej bunky, enzýmy, atdĺ),- delenie na základe použitia chromatograñckých metód,- delenie na základe tvorby diastereoizomérov (soli, pridávanie chirálneho centra).Bolo opísaných niekoľko postupov, ktorými je možné separovať obidva enantioméry dihydro-l,3,5-triazínov. Tieto enantioméry boli napríklad separované tvorbou diastereo izomérnych solí, vzniknutých reakciou dihydro-l,2,3-triazínov s chirálnym čínidlom, ako jekyselina vínna (spis W 0 2004/089917), veľkosťou častíc riadenou kryštalizáciou (PCT/EP 2009/059769), a preferenčnou kryštalizáciou (PCT/EP 2010/054037).Vyššie opísaný postup, používajúci tvorbu diastereoizomémych solí, sa týka najmä určitých chirálnych činidiel. Konkrétne pri tomto postupe je nutné, aby požadovaná diastereoizoméma soľ selektívne vykryštalizovala a aby bola izolovaná z média, čo nemusí byť u všetkých chirálnych činidiel. Najúčinnejšie chirálne činidlá, používané pri tomto postupe, ako je kyselina di-0,0-p-toluyl-L-vínna, sú pomerne drahe anie sú tak ľahko dostupné, ako je kyselina vínna, ktorá je taktiež uvažovaná na použitie v tomto postupe. Okrem toho východiskovým materiálom pre tento postup je triazínový derivát vo forme voľnej bázy, a pretože obvykle cesty prípravy vedú k hydrochlorídovým soliam triazínových derivátov, tento postup nevyhnutne zahŕňa krok uvoľnenia voľného triazínového derivátu zV tejto súvislosti predkladateľ prekvapivo objavil nový postup separácie enantíomérov triazínových derivátov tvorbou diastereoizomémych solí, ktorý ako chirálne činidlo používa kyselinu vínnu a triazínové deriváty používa vo forme solí. Tento spôsob vedie k separácií enantíomérov vo vyššom výťažku, s menším množstvom nečistôt a s nižšími nákladmi, ako postup skôr opísaný. Hlavné nevýhody postupov podľa súčasného stavu techniky sú skutočne odstránené v dôsledku možnosti vychádzať priamo zo soli triazínu a v dôsledku neočakávanejSpôsob podľa vynálezu zahŕňa krok separácie enantíomérov triazínových derivátovnižšie uvedeného vzorca (I)R 1, R 2, R 3 a R 4 sú nezávisle zvolené z nasledujúcich skupín(C 3-C 8) heterocykloalkyl, nesúci jeden alebo viac heteroatómov, zvolených z N, O a S, a prípadne substituovaný (C 1-C 5) alkylom alebo (C 1-C 5) alkoxyskupinou(C 6-C 14) aryl, prípadne substituovaný aminoskupinou, hydroxylom, tioskupinou,halogénom, (C 1-C 5) alkylom, (Cl-C 5) alkoxyskupinou, (Cl-C 5) alkyltioskupinou,(Cl-C 5) alkylaminoskupínou, (C 6-C 14) aryloxyskupinou, (C 6-C 14)arylalkoxy(C 1 C 5)skupinou, kyanoskupinou, trifluónnetylom, karboxylom, karboxymetylom alebo karboxyetylom alebo(C 5-Cl 3) heteroaryl, nesúcijeden alebo viac heteroatómov, zvolených z N, O a S, a prípadne substituovaný aminoskupinou, hydroxylom, tioskupinou, halogénom, (C 1 C 5) alkylom, (C 1-C 5) alkoxyskupinou, (C 1-C 5) alkyltioskupinou, (Cl-C 5) alkylaminoskupinou, (C 6-Cl 4) aryloxyskupinou, (C 6-C 14)ary 1 alkoxy(Cl-C 5)- skupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylom, karboxylom, karboxymetylom alebo karboxyetylom pričom R 1 a R 2 na jednej strane, a R 3 a R 4 na strane druhej, môžu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoriť n-členný kruh (n je medzi 3 a 8),ktorý prípadne obsahuje jeden alebo viac heteroatómov, zvolených z N, O a S, a prípadne je substituovaný aminoskupinou, hydroxylom, tioskupinou, halogénom,(Cl-C 5) alkylom, (Cl-C 5) alkoxyskupinou, (C 1-C 5) alkyltioskupinou, (C 1-C 5)(C 3-C 8) heterocykloalkyl, nesúci jeden alebo viac heteroatómov, zvolených z N, O a S, a prípadne substituovaný aminoskupinou, hydroxylom, tioskupinou, halogénom, (C 1-C 5) alkylom, (Cl-C 5) alkoxyskupinou, (C 1-C 5) alkyltíoskupinou, (C 1 C 5) alkylaminoskupinou, (C 6-C 14) aryloxyskupínou, (C 6-C 14)ary|alkoxy(ClC 5)skupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylom, karboxylom, karboxymetylo alebo karboxyetylom

MPK / Značky

MPK: C07D 251/10, C07B 57/00

Značky: enantiomérnych, separácia, použitím, vínnej, triazínových, derivátov, kyseliny

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/20-e19615-separacia-enantiomernych-triazinovych-derivatov-s-pouzitim-kyseliny-vinnej.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Separácia enantiomérnych triazínových derivátov s použitím kyseliny vínnej</a>

Podobne patenty