Je ešte 12 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka použitia chinollnového derivátu na moduláciu, predovšetkým inhiblciu aktivity alebo funkcie rodiny fosfoinozitldových 3 OH kináz (tu označované PI 3 kinázy), výhodne PI 3 Kot, PI 3 Kô, PI 3 Kö a/alebo PI 3 K-y, najmä Pl 3 KoL Výhodne sa predložený vynález týka použitia chinollnováho derivátu na liečenie jednej alebo viacerých chorôb vybraných zo skupiny, ktorá obsahuje autoimunitné poruchy, zápalové choroby,kardiovaskulàme choroby, neurodegeneratlvne choroby, alergiu. astmu. pankreatitídu, multiorgánové zlyhanie,choroby obličiek, agregáciu krvných doštićiek, rakovinu. pohyblivosť spermií, odmietnutie transplantátu,odmietnutie štepu a poškodenia pľúc. najmä rakovinu.0002 Bunková membrány sú veľkým skladom druhých messengerov, ktoré môžu byt súčasťou dráh na prenos signálov. Pokiaľ ide o funkciu a reguláciu efektorových enzýmov vo fosfolipidových signalizačných dráhach. tieto enzýmy generujú druhé messengery z membránovej fosfolipidovej zásoby (Pl 3 kinázy l. triedy(napr. Pl 3 Kalfa), ktoré sú dvojito špecifickými kinázovými enzýmamí. čo znamená, že majú Iipidovú kinázovú(fosforylácia fosfoinozitidov) aktivitu, aj protein kinázovú aktivitu, čo dokazuje to, že sú schopné fosforylvoat protein ako substrát, vrátane autofosforylácie intramolekulového regulačného mechanizmu. Tieto enzýmy fosfolipidovej signalizácie sa aktivujú ako reakcia na rôzne extrabunkové signály. ako sú napriklad rastove faktory, mltogény, integrinové (medzibunkové interakcie) hormóny, cytoklny, vlrusy a neurotransmitery, ako je oplsané napriklad v nižšie uvedenej schéme I, a aj prostredníctvom vnútrobunkovej regulácie inými signalizaćnými molekulami (cross-talk, pri ktorom može pôvodný signál aktivuje niektorá paralelné dráhy. ktoré v druhom kroku prenášajú signály na PI 3 Ks prostrednictvom vnútrobunkových signalizačných dejov), ako napriklad malé GTPázy, kinázy alebo fosfatázy. Vnútrobunková regulácia sa može uskutočňovať aj ako výsledok aberantnej expresie alebo ako výsledok neexprimovanie bunkových onkogénov alebo nádorových supresorov. lnozitoI-fosfolipidové (fosfoinozitldové) intraceluláme signalizačné dráhy začínajú aktiváciou signalizačných molekúl (extracelulámych Iigandov. stimulov, dimerizáciou receptorov, transaktiváciou heteroIógneho receptora (napr. receptorovej tyrozin kinazy) a zhromaždovanim a aktiváciou Pl 3 K, vrátane zahrnutia s G-protelnom spojeného transmembránoveho receptora integrovaného do plazmatickej membrány.0003 PI 3 K konvertuje membránový tosfolipid Pl(4,5)Pg na Pl(3,4,5)P 3, ktorý funguje ako druhý messenger. Pl a Pl(4)P sú substrátmi pre Pl 3 K a môžu sa fosforylvoat a konvertovať na Pl 3 P, respektíve na PI(3,4)P 2. Okrem toho, tieto fosfoinozitidy sa môžu konvertovat na iné fosfoinozitidy prostrednictvom 5-špeciñckých a 3 špecitických fosfatáz, takže Pl 3 K enzymatická aktivita vedie, priamo alebo nepriamo, ku generovaniu dvoch 3 fosfoinoziiidových subtypov, ktoré fungujú ako druhý messenger v intracelulárnych signálnych transdukčných dráhach (Trends Biochem. Sçl. 22(7) str. 267-72 (1997) Vanhaesebroeck a spol. Chem. Rev. 101(8) str. 236580 (2001) Leslie a spol. (2001) Annu. Rev. CeILDev. Biol. 17 str. 615-75 (2001) Katso a spol a Cell. Mol. Life Sci. 59(5) str.761-79 (2002) Toker a spol.). Na tejto enzymatickej reakcii sa zúčastňujú viaceré PI 3 K izoformy,ktoré sa rozdeľujú podľa ich katalytlckých podjednotiek, podľa regulácie prostrednictvom zodpovedajúcich regulačných podjednotiek, spôsobov expresie a signalizačno-špecifických funkcii (p 110 a, B, ô a y) (Exp. Cell. Res. 25 (1) str. 239-54 (1999) Vanhaesebroeck a Katso a spol., 2001. vyššie).0004 Blízko príbuzné izoformy p 110 txa jâsa exprimujú všade, zatiaľ čo öa ysa exprimujú špecitickejšie,v hematopoetickom bunkovom systéme, v bunkách hladkých svalov, myocytoch a v endoteliálnych bunkách(Trends Biochem. Sci. 22(7) str.267-72 (1997) Vanhaesebroeck a spoL). Ich expresia by sa mohla regulovať aj inducibilným spôsobom v závislosti od typu buniek, tkaniva a stimulov, ako aj prlslušného ochorenia. inducibilita proteínovej expresie zahŕňa syntézu proteínu, ako aj stabilizáciu proteínu, ktorá je čiastočne regulované asociáciou s regulačnýml podjednotkami.0005 Doteraz bolo identiñkovaných osem cicavčich PI 3 Ks, ktoré sa rozdeľujú do troch hlavných tried (I, ll a lll) na základe homológie sekvencii, štmktúry, väzobných partnerov, spôsobu aktivácie a preferencie substrátu. l. trieda PI 3 Ks je schopná in vitro fosforylovat fosfatidylinozitol (Pl), fosfatidylinozitoI~ 4-fosfát (PI 4 P) a fosfatidylinozitol-4,S-bisfosfát (Pl(4,5)Pz), čím sa vytvára fosfatidylinozitol-S-fosfát (PI 3 P). fosfatidylinozitol 3,4-bisfosfát (Pl (3,4)P 2, respektive fosfatldylinozítol-3,4.S-trisfosfát (Pl(3,4,5)P 3. ll. trieda Pl 3 Ks fosforyluje Pl a fosfatidyIinozitoI-4-fosfát. lll. trieda PI 3 Ks je schopná fosforylovať len PI (Vanhaesebrokeck a spol., 1997,vyššie Vanhaesebroeck a spol., 1999, vyššie. a Leslie a spol., 2001, vyššie)mdms(3,4,s)p, 0006 Ako ilustruje vyššie uvedená schéma A, fosfoinozitid 3-kinázy (PI 3 Ks) fosforylujú hydroxylovú skupinu tretieho uhlíka inozitoiového kruhu. Fosforylácía fosfoinozitidov. ktoré generujú Ptdlns na 3.4.5-trisfosfái(Ptdlns (3,4,5)P 3), Ptd|ns(3,4)P 2 a PtdIns(3)P, produkuje druhé messengery pre rôzne signálne prenosová dráhy, vrátane messengerov. ktoré sú nevyhnutné pre bunkovú proiiferàciu, bunkovú diferenciáciu. bunkový rast, velkost buniek, preživanie buniek, apoptozu, pohyblivost buniek, bunkovú migráciu. chemotaxiu, inváziu,preusporiadavanie cytoskeletu, zmeny tvaru buniek, premiestňovanie vezikúl a pre metabolickú dráhu (Katso a spol., 2001, vyššie, a Mol. Med. Today 6(9) str. 347-57 (2000) Stein). Receptory spojené s G-proteínom sprostredkúvajú aktiváciu fosfoinozitid-3 OH-kinázy prostrednictvom aktivácie malých GTPáz, ako napríklad GBya Ras, a preto hrá PI 3 K signalizácia hlavnú rolu pri zabezpečovaní a koordinácii bunkovej polarity a dynamickej organizácii cytoskeietu - čo je spoločne hnacou silou bunkového pohybu.0007 Chemotaxia - riadený pohyb buniek v smere koncentračného gradientu chemických atraktantov, ktoré sa označujú aj ako chemokiny, sa podieľa na mnohých dôłežitých ochoreniach, ako sú zápaIové/autoimunitné ochorenia, neurodegenerácía, antiogenéza, invázia/vytváranie metastáz a hojenie rán (Immunol. Today 21(6) str. 260-4 (2000) Wyman a spoI. Science 287(5455) str. 1049-53 (2000) Hirsch a spoI. FASEB J. 15(11) str. 2019-21 (2001) Hirsch a spol. a Nat. Immunol. 2 (2) str. 108-15 (2001) Gerard a spoI.).0008 Pokroky vo využívaní genetických prístupov a farmakologických nástrojov poskytli možnost pochopiť signalizáciu a molekulárne dráhy. ktoré sprostredkúvajú chemotaxiu v reakcii na receptory spojené s Gproteinom a aktlvované chemoatraktantom. PIS-kináza, zodpovedná za generovanie týchto fosforylovaných signaiizačných produktov, sa pôvodne identiñkovala ako kináza, ktorej aktivita sa spája s virusovými onkoproteinmi a tyrozínovými kinázami receptora rastového faktora. a ktorá fosforyiuje fosfatidylinozitol (PI) a jeho fosforylované deriváty na íľ-hydroxyiovej skupine inozitoiového kruhu (Panayotou a spol., Trends Celi Biol. 2 str. 358-60 (1992. Nedávne biochemické štúdie však ukázali, že l. trieda PI 3 kináz (napr. izoforma IB triedyPI 3 Ky) je tvorená dvojito špeciñckýml kinázovými enzýmami, čo znamená, že majú aktivitu Iipidovej kinázy a zároveň aktivitu protelnovej kinázy, čo dokazuje to, že sú schopne fosforylovat iné protelny ako substráty, a zároveň sú schopné autofosforyloval sa v rámci vnútromolekulového regulačného mechanizmu.0009 Preto sa predpokladá, že aktivácia Pi 3-kinázy sa podieľa na celej škále bunkových reakcii, vrátane bunkoveho rastu, diferenciácie a apoptózy (Parker a spol., Current Biology. 5 str. 577-99 (1995) Yao a spol.,Science, 267 str. 2003-05 (1995. Zdá sa, že Pi 3-kináza sa podieľa na množstve aspektov aktivácie ieukocytov. Ukázalo sa, že Pi 3-kinázová aktivita asociovaná s p 85 sa fyzicky spája s cytoplazmatickou doménou CD 28, ktorá je dôležitou kostimulačnou melekulou pri aktivácii T-buniek v reakcii na antigén (Pages a spol Nature, 369 str. 327-29 (1994) Rudd, immunity 4 str. 527-34 (1996. Aktivácia T buniek prostrednictvom CD 28 znižuje prahovú hodnotu aktivácie antigénom a zvyšuje silu a tn/anle prollferativnej reakcie. Tieto účinky sa spájajú so zvyšovanim transkripcie množstva génov, vrátane interleuklnu-2 (IL 2), dčležitého T-bunkového rastoveho faktora (Fraser a spol., Science 251 str. 313-16 (1991. Mutácia CD 28, po ktorej už CD 28 nemôže interagovat s Pi 3 kinázou, vedie k neschopnosti iniciovať produkciu IL-2, čo naznačuje kritickú úlohu Pi 3 kinázy pri aktivácii T buniek. PI 3 Ky sa identitikoval ako mediátor G beta-gama-závislej regulácie JNK aktivity a G beta-gama sú podjednotky heterotrimémych G protienov (Lopez-llasaca a spol., J. Bioi. Chem. 273(5) str. 2505-8 (1998. Bunkové procesy, v ktorých hrajú PI 3 Ks kľúčovú rolu, zahŕňajú supresiu apoptózy,rozoznávania aktlnového skeietu, rast srdcových myocytov, stimuláciu glykogén syntázy inzulínom, TNFoisprostredkovaný neutrofiiový priming a generovanie superoxidu a migráciu Ieukocytov a adherovanie na endoteliálne bunky.0010 Nedávno (Laffargue a spol., immunity 16(3) str. 441-51 (2002 bolo opisané, že Pl 3 Kyprenáša zápalové signály cez rôzne G(i)-spojené receptory a je kľúčové pre funkciu mastocytov, stimuly v kontexte Ieukocytov, imunológické reakcie zahŕňajúce cytokiny, chemokiny, adenoziny, protilátky, integrlny, agregačné faktory, rastové faktory, vírusy alebo hormóny (J. Cell. Sci. 114(Pt 16) str. 2903-10 (2001) Lawlor a spol Laffargue a spol., 2002, vyššie, a Curr. Opinion Cell Bioi. 14(2) str. 203-13 (2002) Stephens a spol.).0011 Špecifické inhibítory .jednotlivých členov rodiny enzýmov poskytujú neoceniteľne nástroje na dekódovanie funkcii každého enzýmu. Ako Pla-kinázové inhibítory sa vo velkej miere používajú dve zlúčeniny- LY 294002 a wortmanin (pozri nižšie). Tieto zlúčeniny sú nešpeciiickými inhibltonni Pl 3 K, keďže nerozlišujú štyroch členov I. triedy PI 3-kináz. Napriklad, C 50 hodnoty wortmanlnu voči každej z roznych Pi 3-kiná l. triedy sú v rozsahu 1-10 nM. Podobne, lC 5 o hodnoty pre LY 294002 voči každej z týchto PI 3-kináz sú približne 15 až 20 M (Fruman a spol., Ann. Rev. Blochem., 67. str. 481-507 (1998. ai 5-10 M vo vzťahu k CK 2 proteínkináze a inhibičnej aktivite pri fosfolipázach. Wortmanin je fungálny metabolit, ktorý ireverzibilne inhibuje aktivitu Pl 3 K, tým že sa kovalentne viaže na katalytickú doménu tohto enzýmu. lnhibicia Pi 3 K aktivity wortmaninom eliminuje následnú bunkovú reakciu na extracelulámy faktor. Napriklad neutroiily reagujú na chemokinln fMet-Leu-Phe (fMLP) stimuláciou Pi 3 K a syntetizovanlm Ptdlns (3, 4, 5)P 3. Táto syntéza koreluje s aktiváciou respiračných záchvatov, ktoré sú súčasťou neutroñlovej deštrukcie invadujúcich miknoorganizmov. Ošetrenie neutrotilov s wortmaninom zabraňuje tlVlLP-indukovanej respiračnej záchvatovej reakcii (Thelen a spol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, str. 4960-64 (1994. V skutočnosti tieto experimenty s wortmaninom,ako aj iné experimentálne dôkazy potvrdzujú, že Pi 3 K aktivita v bunkách hematopoetickej línie, najmä neutrofiiov, monocytov a iných typov leukocytov, sa podieľa na mnohých nepamäťových Imunitných reakciách,ktoré sa spájajú s akútnym a chronickým zápalom.0012 Na základe štúdii, v ktorých sa použival wortmanin, sa dokázalo, že funkcia PI 3-klnázy je potrebná aj pri niektorých aspektoch Ieukocytovej signalizácie prostrednictvom receptorov spojených s G-proteínom(Thelen a spol., 1994, vyššie). Navyše sa ukázalo, že wortmanin a LY 294002 biokujú migráciu neutrofilov a uvoľňovanie peroxidu. Cyklogenázu inhibujúce benzofuránové deriváty sú oplsané v John M. Janusz a spol., v J. Med. Chem. 1998 zv. 41, č. 18.0013 Teraz je úplne zrejmé, že deregulácia onkogénov a nádorových supresorových génov sa podieľa na vytváraní mallgnych nádorov, napriklad prostrednictvom zosilňovania bunkového rastu a proliferácie, alebo prostrednictvom zlepšovania preživania buniek. Teraz je tiež známe, že signalizačné dráhy sprostredkované Pi 3 K rodinou hrajú kľúčovú rolu v množstve bunkových procesov, vrátane prollferácie a preživania, aderegulácia týchto dráh spôsobuje širokú škálu humánnych rakovín a iných ochorení (Katso a spol., Annual Rev. Cell Dev. Bíol., 2001, 17 615-617 a Foster a spol., J. Cell Science. 2003, 116 3037-3040).0014 PI 3 K l. triedy je heterodimér pozostávajúci z p 110 katalytickej podjednotky a z regulačnej podjednotky a táto rodina sa dalej rozdeľuje na enzýmy triedy la a lb, a to na základe spôsobov regulácie a mechanizmov regulácie. Enzýmy triedy la pozostávajú z troch rozličných katalytických podjednotiek (p 110 a, p 11 j 5 a p 110 ö),ktoré vytvárajú diméry s rozličnými regulačnými podjednotkami (p 85 a, p 55 u, p 50 oi, p 85 jł a p 55 y), pričom všetky katalytické podjednotky sú schopné interagovať so všetkými regulaćnými podjednotkami, čim sa vytvárajú rôzne heterodiméry. PI 3 K la triedy sa vo všeobecnosti aktivujú v reakcii na stimuláciu tyrozín kinázového reoeptora rastovým faktorom, prostrednictvom interakcie regulačnej podjednotky SH 2 domény so špeciiickými fosfo-tyrozinovými zvyškami aktivovaného receptora alebo adaptorových proteínov, akým je napriklad IRS-1. Malé GTPázy (napriklad ras) sa tiež podieľajú na aktivácii PI 3 K. spolu s aktiváciou tyrozín kinázového receptora. p 110 oi aj p 110 j 3 sa konštitutivne expnmujú vo všetkých typoch buniek, zatiaľ čo expresia p 1 108 sa obmedzuje na Ieukocytové populácie a niektoré epiteliálne bunky. Naopak, jediný enzým lb triedy pozostáva z p 110 ykataIytickej podjednotky, ktorá interaguje s p 101 regulačnou podjednotkou. Navyše,enzým lb triedy sa aktivuje v reakcii na receptorové systémy spojené s G-protelnom (GPCR) a ukazuje sa, že expresia sa obmedzuje na Ieukocyty.0015 V súčasnosti existuje značné množstvo dôkazov, z ktorých vyplýva. že PI 3 K enzýmy la triedy sa podieľajú na tumorogenéze v širokej škále humánnych rakovín, bud priamo, alebo nepriamo (Vivanco a Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501). Napriklad, pri niektorých typoch rakovín sa amplifikuje p 1 10 a podjednotka, ako napriklad pri rakovine vaječníkov (Shayesteh, a spol., Nature Genetics, 1999, 21 99102) a pri rakovine krčka maternice (Ma a spol., Onoogene, 2000, 19 2739-2744). Nedávno sa zistila súvislosť medzi aktivujúcimi mutáciami v pt 10 a (PIK 3 CA gén) a rôznymi inými nádormi. ako napriklad nádorom hrubého čreva a nádormi prsníka a pľúc (SamueIs,a spol., Science, 2004, 304, 554). ldentitikovali sa mutácie v p 85 oi, ktoré súvisia s nádormi, pri rakovine vaječnlkov a hrubého čreva (Philp a spol., Cancer Research. 2001. 61, 7426-7429). Okrem priamych účinkov aktivácie sa vie aj o tom, že PI 3 K la triedy sa podieľajú na tumorogénnych dejoch, ktoré nastávajú v prvých štádiách signalizačných dráh. napriklad prostrednictvom Iigand-závislej alebo ligand-nezávislej aktivácie receptorvých tyrozln kináz, GPCR systémov alebo integrínov(Vera a spol., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204). Príklady upstream signalizačných dráh zahŕňajú nadexpresiu tyrozín kinázového receptora Erb 2 v rôznych nádoroch, čo vedie k aktivácii dráh sprostredkovaných s PI 3 K (Harari a spol., Onoogene, 2000, 19, 6102-6114) a nadexpresiu onkogénu Ras(tauffmann-Zeh a spol., Nature, 1997, 385, 544-548). Okrem toho sa PI 3 Ks la triedy môžu nepriamo podieľať na tumorogénnosti spôsobenej rôznymi downstream signalizačnými dejmi. Napriklad, strata funkcie PTEN nádor suprimujúcej ľosfatázy, ktorá katalyzuje konverziu Pl(3,4,5)P 3 spät na Pl(4,5)P 2 , sa spája s veľmi širokým rozsahom nádorov prostrednictvom deregulácie PBK-sprostredkovanej produkcie PI(3,4,5)P 3(Simpson a Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41). Okrem toho, zosilnenie účinkov iných PI 3 K-sprostredkovaných signalizačných dejov sa považuje za podieľajúoe sa na rôznych typoch rakovín, napriklad prostrednictvom aktivácie AKT (Nicholson a Andeson, Cellular Signaling, 2002, 14, 381-395).0016 Okrem úlohy sprostredkúvania proliferácie a preživania v nádorových bunkách existujú aj dobré dôkazy, že PI 3 K enzýmy la triedy sa podieľajú aj na tumorogénnosti prostrednictvom funkcie v stromálnych bunkách asociovaných s nádorom. Je napriklad známe, že PI 3 K signalizácia hrá dôležitú rolu pri sprostredkúvanl angiogénnych dejov v endotellálnych bunkách v reakcii na pro-angiogénne faktory. ako napriklad VEGF (Abid a spol., Arterioscler, Thromb. Vasc. Biol 2004, 24, 294-300). Kedže PI 3 K enzýmy l. triedy sa podieľajú aj na pohyblivosti a migrácii (Sawyer. Expert Opinion investing. Drugs. 2004, 13, 1-19). predpokladá sa. že PI 3 K iinhibitory poskytujú terapeutické výhody prostrednictvom inhibicie invázie a metastázovania nádorových buniek.0017 W 02005/085227 opisuje nové pyridinové zlúčeniny a ich použitie ako inhibitorov aktivity PKB/AKT kinázy a na liečenie rakoviny a artritidy.0018 Tento vynález sa týka zlúčeniny. ktorou je 2,4-ditluór-N-(2-(metyloxy)-5-4-(4-pyridazinyD-G-chinolinylja-pyrldinyljbenzensuIfónamidalebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

MPK / Značky

MPK: C07D 401/14

Značky: kinázy, deriváty, chinolínové, inhibitory

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/20-e14119-chinolinove-derivaty-ako-inhibitory-pi3-kinazy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Chinolínové deriváty ako inhibítory PI3 kinázy</a>

Podobne patenty