Spôsob a medziprodukty na prípravu derivátov N-(1-benzhydryl-azetidín-3-yl)-N-fenylmetylsulfónamidu

Je ešte 12 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka spôsobov prípravy azetidínových derivátov typu N-(1-benzhydryl-azetidín-3-yl)-N-fenylmetylsulfónamidu (I) a najmä N-íl-bis-(4-chlórfeny 1)metylazetidín-3-ylj-N-(3,5-difluórfenyl)metylsulfónamidu. Tieto produkty sú opísané v patentovej prihláške W 0 0164634. O týchto produktoch je známe, že vykazujú silnú afmitu voči kanabinoidným receptorom a najmä voči týmto receptorom typu CBl a že sú teda užitočné pri liečení a prevencii porúch zasahujúcich centrálnu nervovú sústavu, imunitný systém,kardiovaskulárny alebo endokrinný systém a respiračný systém a pri liečeníkporúch reprodukcie. Takto môžu byt tieto zlúčeniny použité na liečenie psychóz, vrátane schizofrénie,úzkostných stavov, depresie, epilepsie, neurodegenerácie alebo neurodegenerescencie,cerebrálnych a spinocerebrálnych porúch, kognitívnych porúch, úrazu lebky, záchvatov paniky, perifémych neuropatií, glaukómov, migrény, Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej chorey, Raynaudovho syndrómu, trasov, obsedantno-kompulzívnych porúch, senilnej demencie, porúch týmusu, Tourettovho syndrómu, oneskorenej dyskinézy, bipolámych porúch, rakovín, pohybových porúch vyvolaných liekmi, dystónie,endotoxemických šokov, hemoragických šokov, hypotenzie, nespavosti, imunologických ochorení, roztrúsenej sklerózy, zvracania, astmy, porúch príjmu potravy (bulímie, anorexie),obezity, porúch pamäti, pri odvykaní na chronické liečenie, pri liečení závislosti od alkoholu alebo od liekov (napríklad opíáty, barbituráty, konope, kokaín, amfetamín, fencyklid,halucinogény, benzodiazepíny), ako analgetiká alebo potencíalizátory analgetickej účinnostinarkotických alebo nenarkotických liečiv.Tento vynález sa týka prípravy derivátov N-(1-benzhydryl-azetidín-3-yl)-N-fenylmetylsulfónamidu všeobecného vzorca (I), v ktorom R a R R znamenajú nezávisle od seba, jeden alebo niekoľko zvyškov zahŕňajúcich vodík, halogén (Cl, F, Br, I), kyano, nitro, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, priamy alebo rozvetvený alkoxy s l až 6 atómamiuhlíka, priamy alebo rozvetvený alkyl-karboxylát s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetyl, trifluónnetoxy a R znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo perfluóralkylovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka alebo skupinu aryl prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými zvyškami R.Patentová prihláška W 0 0164634 opisuje všeobecné prístupové cesty na získanie takých produktov a najmä syntézu uskutočnenú kondenzáciou sulfonátu a sulfónamidu v prostredí inertného rozpúšťadla, akým je dioxán v prítomnosti CS 2 C 03, za zahrievaniareakčnej zmesi na teplotu varu pod spätným chladičom (za refluxu).Zlúčenina vzorca (I) sa získa kondenzáciou sulfonátu všeobecného vzorca (II) a sulfónamidu všeobecného vzorca (III), v ktorých R a R R znamenajú nezávisle od seba, jeden alebo niekoľko zvyškov zo skupiny zahŕňajúcej vodík, halogén (Cl, F, Br, I), kyano, nitro,priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, priamy alebo rozvetvený alkoxy s l až 6 atómami uhlíka, priamy alebo rozvetvený alkyl-karboxylát s 1 až 6 atómami uhlíka,trifluórmetyl, trifluórmetoxy a R znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu aryl prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými zvyškami Ra R 1 znamená zvyšok metyl, trífluórmetyl, C 4 F 9, CgFn alebo fenyl prípadne substituovanýKondenzácia sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, prípadne v prítomnosti vody,pri teplote v rozsahu 20 °C a 150 °C, V prítomnosti anorganickej alebo organickej zásady a činidla fázového prechodu.Výhodne sa pracuje v prostredí rozpúšťadla, akým je toluén, xylén. Môžu sa použiťtetrahydrofurán, dimetoxyetán, alebo tiež chlórované rozpúšťadlo, ako napríklad mono- alebo dichlórbenzén, chlórbután alebo metylénchlorid, alkoholy, ako napríklad metanol, etanol,izopropanol alebo butanol, acetonitril, pyridín, dipoláme aprotickć rozpúšťadlá, ako napríklad DMF, dimetylacetamid alebo N-metylpyrolidón, ketóny, ako napríklad acetón, metyletylketón alebo metylizobutylketón. Taktiež sa používa anorganická alebo organická zásada, ako napríklad hydrogénuhličitan, uhličitan, fosforečnan, hydroxid alkalického kovu, akým je napríklad lítium, sodík, draslík alebo cézium, a najmä bezvodý fosforečnan draselný. Taktiež sa môžu použiť alkoxidy alkalických kovov, ako napríklad metoxid, etoxid, t-amyloxid alebo t-butoxid sodný alebo draselný. Nakoniec sa môžu použiť amínové zásady, ako napríklad DBU, DBN alebo tetrametyguanidín. Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti činidla fázového prechodu,akým je napríklad kvartéma amóniová soľ alebo komplexotvomć činidlo. Kvartémou amóniovou soľou sa chápe tetraalkylamónium- alebo benzyltrialkylamóniumhalogenid, hydroxid, -sulfát alebo -hydrogćnsulfát Alkylové skupiny zodpovedajú alkylovým skupinám,ktore sú bežne používané odborníkom v danom odbore a ktorými sú priame alkylové skupiny s l až 16 atómami uhlíka. Komplexotvomým činidlom alebo činidlom fázověho prechodu sa myslia crown étery ako 12 C 4, 15 C 5, 18 C 6, pentaglym (Glym-6), alebo polyetylénglykol PEG 400 a najmä tris(dioxa-3,6-heptyl)amín (TDA-l).Predmetom vynálezu je taktiež spôsob, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca (II) získa reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) alebo niektorej jej soli s kyselinou,s chloridom alebo anhydridom sulfónovej kyseliny v prítomnosti zásady pri teplote v rozsahu-60 °C až l 00 °C. Chloridom alebo anhydridom sulfónovej kyseliny sa chápe chlorid alebo anhydrid kyseliny metánsulfónovej, anhydridy kyseliny pertluóralkánsulfónovej s l až 9 atómami uhlíka, chlorid kyseliny benzénsulfónovej, p-toluénsulfónovej, p-nitrobenzénsulfónovej, p-brómbenzénsulfónovej. Soľami s kyselinou sú chápané hydrochlorid,hydrobromid, sulfát alebo hydrogénsulfát, sulfonát, ako napríklad metánsulfonát alebo p-toluénsulfonát, alebo soľ s karboxylovou kyselinou, akou je acetát, oxalát alebo fumarát. Výhodne R znamená metyl.Výhodne sa pracuje v prostredí rozpúšťadla, akými sú toluén, xylén, heptán, hexán,éterové rozpúšťadlo, akým je tetrahydrofurán, dimetoxyetán, alebo tiež chlórované rozpúšťadlo, akým je mono- alebo dichlórbenzén, chlórbután alebo metylénchlorid, acetonitril,dipoláme aprotícké rozpúšťadlá, akými sú DMF, dimetylacetamid alebo N-metylpyrolidón,a v prítomnosti zásady, akou je hydrogénuhličitan, uhličitan, fosforečnan, hydroxid alkalic kého kovu, akým je lítium, sodík, draslík alebo cézium. Taktiež sa môžu použiť amínové(IV) (ll) Predmetom vynálezu je taktiež spôsob, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca (IV) získareakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V) alebo niektorej jej soli s kyselinou, s epibrómhydrínom alebo epichlórhydrínom pri teplote v rozsahu 20 °C až 150 °C.Výhodne sa pracuje v prostredí organického rozpúšťadla v prítomnosti zásady, prísady a prípadne vodnej fázy.Soľou s kyselinou sa chápe hydrochlorid, hydrobromid, sulfát alebo hydrogénsulfát,sulfonát, akým je metánsulfonát alebo p-toluénsulfonát, alebo soľ s karboxylovou kyselinou,akou je acetát, oxalát alebo fumarát.Výhodne sa pracuje V prostredí rozpúšťadla, akým je toluén, xylén, heptán, hexán,éterové rozpúšťadlo, akým je tetrahydrofurán, dimetoxyetán, alebo tiež chlórovane rozpúšťadlo, akým je mono- alebo dichlórbenzén, chlórbután alebo metylénchlorid, priame alebo rozvetvené alkoholy s l až 6 atómami uhlíka, akým je etanol a obzvlášť n-butanol. Zásadou sa chápe hydrogénuhličitan, uhličitan, fosforečnan, hydroxid alkalického kovu, akým je litium,sodík, draslík alebo cézium, a najmä bezvodý fosforečnan trisodný. Taktiež je možné použiť alkoxidy alkalických kovov, akými sú metoxid, etoxid, t-amyloxid alebo t-butoxid sodnýalebo draselný. Nakoniec sa môžu použiť amínové zásady, akými sú diizopropyletylamín,

MPK / Značky

MPK: A61K 31/397, C07D 205/04, A61P 3/00

Značky: derivátov, medziprodukty, přípravu, n-(1-benzhydryl-azetidín-3-yl)-n-fenylmetylsulfónamidu, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/20-e11101-sposob-a-medziprodukty-na-pripravu-derivatov-n-1-benzhydryl-azetidin-3-yl-n-fenylmetylsulfonamidu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob a medziprodukty na prípravu derivátov N-(1-benzhydryl-azetidín-3-yl)-N-fenylmetylsulfónamidu</a>

Podobne patenty