Cyklické alfa-amino-gama-hydroxyamidy, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú

Je ešte 12 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sú opísané zlúčeniny vzorca (I), v ktorom substituenty majú význam uvedený v nárokoch, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky s ich obsahom na liečenie intolerancie ku glukóze a porúch spojených s hyperglykémiou, ako je diabetes typu II alebo obezita.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka nových cyklických ot-amino-y-hydroxyamidov, spôsobu ich prípravy, fannaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú a ich použitia ako antidiabetík, Doteraj ší stav techniky Cyklická a-amino-y-hydroxykyselina je opísaná v časopise J. Org Chem. 1994, 59 (26), 8101 - 6bez toho, aby bolo uvedené, akú má táto zlúčenina farmakologickú aktivitu.Vynález sa konkrétnej šie týka zlúčenín vzorca (I)v ktorom V ® znamená nasýtený uhlíkatý kruh, ktorý má 4 až 8 členov kruhu, prípadne substituovaný jed nou alebo viacerými lineárnymi alebo rozvetvenými (Cl-Cgalkylovými skupinami, P R a R 4, ktoré môžu byt rovnake alebo rôzne, znamenajú každý vodíkový atóm alebo líneárnu alebo rozvetvenú(C 1-C 6)acylovú skupinu, R 2 a R 3, ktoré môžu byt rovnaké alebo rôzne, znamenajú každý vodíkový atóm alebo lineámu ale~ bo rozvetvenú (C 1-C 6)alkylovú skupinu, R 5 a R 6, ktoré môžu byt rovnaké alebo rôzne, znamenajú každý vodíkový atóm alebo lineárnu alebo rozvetvenú (C.-C 6)alkylovú skupinu, alebo R 5 a R 6 spolu s dusíkovým atómom, ktorý ich nesie, tvoria heterocyklus obsahujúci dusík, prípadne substituovaný jednou alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi skupinami, ktore sú vybrané zo súboru, do ktorého patrí kyanoskupina, skupina vzorca CO 2 R 7 (v ktorom R 7 znamená vodíkový atóm alebo lineámu alebo rozvetvenú (Cl-Cgalkylovú skupinu), skupina vzorca COR 7 (v ktorom R 7 má význam definovaný skôr), nitroskupina, skupina vzorca coNRgaRgb (v ktorom R 3, a Rgb, ktoré môžu byt rovnaké alebo rôzne, znamenajú každý vodíkový atóm alebo lineárnu alebo rozvetvenú(Cl-Cąalkylovú skupinu alebo R 3, a R 3., dohromady tvoria heterocyklus obsahujúci dusík), S(O)R 9 (v ktorom n znamená 1, 2 alebo 3 a R 9 znamená vodíkový atóm, lineárnu alebo rozvetvenú(Cl-Caalkylovú skupinu alebo arylovú skupinu) a PO 3 R 10 aRm 1, (v ktorom R 10, a Rwb, ktoré môžu byt rovnaké alebo rôzne, znamenajú každý vodíkový atóm alebo lineárnu alebo rozvetvenú (C,-Có)alkylovú skupinu), stereoizomerov definovaných zlúčenín a tiež adičných solí definovaných zlúčenín s farmaceutický prijateľnou kyselinou.Medzi farmaceutický prijateľné kyseliny, ktoré sa dajú v tejto súvislosti uviest bez toho, aby to znamenalo akékoľvek obmedzenie, patrí kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina mliečna, kyselina pyrohroznová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina glutarová, kyselina fumarová, kyselina vínna, kyselina maleínová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina šťaveľová, kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina gáfrova atď.Termínom heterocyklus obsahujúci dusí je rnienená prípadne mostikovo napojená, nasýtená mono- alebo bi-cyklická skupina, ktorá má 5 až 12 členov kruhu a obsahuje jeden, dva alebo tri heteroatómy, z ktorých jeden je dusíkový atóm a druhý heteroatóm alebo ostatné heteroatómy, ktoré sú prípadne prítomné, sú vybrané zo súboru, do ktorého patrí kyslík, dusík a síra. Výhodne sú heterocyklami obsahujúcimi dusík skupiny pyrolidinyl, tíazolidinyl, piperidyl, morfolinyl, azabicyklo 3.3.0 oktyl a piperazinyl.Termínu arylová skupina je treba rozumieť tak, že ide o fenyl, bifenylyl, nafty alebo tetrahydronaítyl, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými identickými alebo rôznymi substituentrni, vybranými zo súboru, do ktorého patria halogénové atómy, lineárne ale 10bo rozvetvené (C 1-C 6)alkýlove skupiny, hydroxýskupiny, lineárne alebo rozvetvené (C.-C 6)alkoxylovć skupiny, lineárne alebo rozvetvené (Cl-Capolyhalogénalkylové skupiny, nitroskupina aVýhodné zlúčeniny vzorca (I) sú tie, v ktorých symbol ® znamená uhlikatý kruh, ktorý má. 5Výhodný variant vynalezu sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R 5 a R 6, dohromady tvoria prípadne substituovaný heterocýklus, obsahujúci dusík.Z tejto skupiny sú predovšetkým výhodne také zlúčeniny, v ktorých R 5 a R 6 dohromady tvoria prípadne substituovaný pýrolidín alebo prípadne substituovaný tiazolidín.Medzi výhodnýrni zlúčeninami podľa výnálezu je možné uviesť predovšetkým nasledujúce- (1 R,2 R,lR)-2-1-amin 0-2-oxo-2-(1-pyrolidinyl)etylcyklopentanol a jeho adičnć soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami, pričom výrazu (lR,2 R,lR) je treba rozumiet tak, že ide o racernickú zmes 2 enantiomérov, ktoré majú absolútne konfigirácíe- (1 R,2 S, l R)-2- l -an 1 ino-2-oxo-2-( 1 -pýrolidínýl)etýlcýklopentanol,jeho (lS, ZR, lS) enantiomér a adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselínarni ~ (1 R,2 S,1 S)-2-1-amino-2-oxo-2-(1-pýrolidinýl)etylcyklopentanol,jeho (1 S,2 R, 1 R) enantiomér a adičně solí s farmaceutický prijateľnými kyselinarni- (lR,2 S,1 R)-2-1-a 1 nino-2-oxo-2-(l-pyrolidinýl)etylcyklohexanol,jeho (1 S,2 R,1 S) enantiomér a adičné soli s farmaceutický prijateľnými kýselinami aVynález zahrnuje tiež spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I), ktorý sa vyznačuje tým, že sa uvádza do reakcie chlóracetylchlorid so zlúčeninou všeobecného vzorca (II)HNRsRa (II), v ktorom R 5 a R 6 sú rovnaké, ako sú definované pre vzorec (I),čím sa získa zlúčenina vzorca (III)v ktorom R 5 a R 6 majú význam uvedený skôr, ktorá sa prevedie na amín vzorca (IV)o ąN/Č NRsRrS (IV), v ktorom R 5 a R 6 majú význam uvedený skôr, ktorý sa uvádza do reakcie s benzaldehydom, čím sa získa zlúčenina vzorca (V)(III), 0 NM H R 49 (v),v ktorom R 5 a R 6 majú význam uvedený skôr, ktorá sa uvádza do reakcie so zlúčeninou vzorca (VI) R 3 R O (VI)v ktororm ® . R 2 a R 3 majú význam uvedený skôr pre vzorec (I), čím sa získa, po eventuálnej acylácii funkčnej hydroxýskupiny zlúčenina vzorca (VII), SK 285989 B 6ktorá má relativnu konfiguráciu transv ktorom®, R 1, R 2, R 3, R 5 a R 5 majú význam uvedený skôr, ktorá sa prevedie hydrolýzou a prípadne následnou acyláciou amínovej funkčnej skupiny na zlúčeninu 5 vzorca (la) s relatívnou konñguráciou trans, ktorá je špecifickým prípadom zlúčeniny vzorca (I)v ktorom Q R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 a R 5 majú význam uvedený skôr, ktorá sa prevedie, pokiaľ je tožiaduce, na zlúčeninu vzorca (Ib) s relatívnou konñguráciou cís, ktorá je špecifickým prípadom zlúčeniny vzorca (I)v ktorom ®R., R 2, R 3, R 4, R 5 a R 5 majú význam uvedený skôr, pričom zlúčeniny vzorcov (la) a (Ib) sa delia, pokial je to žiaduce, na izoméry obvyklými separačnými postupmi, pokial je to nutné, čistia sa bežnými čistiacimi metódami a prevádzajú sa, pokial je to žiaduee, na adičné soli s farmaceuticky prijateľnou kyselinou.15 Specifickým prípadom zlúčenín vzorca (I) sú zlúčeniny vzorca (le),O NR 5 R 6(10) ,NHR, v ktorom Q znamená nasýtený uhlíkatý kruh, ktorý má 6 členov kruhu, prípadne substituovanýaspoň jednou lineárnou alebo rozvetvenou (Cl-Cąalkylovou skupinou, a R R 2, R 3, R 4, R 5 a R 6 majú význam uvedený skôr pre vzorec (I),20 Tieto zlúčeniny sa tiež dajú získat zo zlúčeniny vzorca (VIII)v ktorom R 1, znamená vodíkový atórn alebo fenylovú skupinu a G znamená CN alebo lineárnu alebo rozvetvenú (Cl-Cgalkoxykarbonylovú skupinu,ktorá sa uvádza do reakcie so zlúčeninou vzorca (VIa), ktorá je špecifickým prípadom zlúčeniny vzorca (VI)(VIn) ,R o R, V ktorom 9 ,R 2 a R 3 majú význam deñnovaný skôr, čím sa získa zlúčcnina vzorca (IX) relatívnej konfigurácie transv ktorom D , G, R 2, R 3 a R 11 majú skôr defmovaný význam, pričom táto zlúčenina vzorca (IX) sa- keď je treba získat zlúčeninu relatívnej konfigurácie trans, hydrolyzuje sa V kyslých podmienkach a po prípadnej acylácii amínovej funkčnej skupiny sa získa zlúčenina vzorca (Xt), kde napojenie kruhov má konfiguráciu transv ktorom Q, R 2, R 3 a R 4 majú skôr uvedený význam, ktorá sa uvádza do reakcie so zlúčeninou vzorca (II), čím sa získa, po prípadnej acylácii hydroxylovej funkčnej skupiny, zlúčenina vzorca (Id) relatívnej konfigurácie trans, ktorá je špecifickým príkladom zlúčeniny vzorca (le)ok, v ktorom Q , R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 a R 6 majú skôr definovaný význam,- alebo, keď je požadované pripraviť zlúčeninu s relatívnou konfíguráciou cis, podrobí sa Mitsunobuovej reakcii, čím sa získa, po prípadnej acylácii amínovcj funkčnej skupiny, zlúčenina vzorca (Xc), v ktorej má spojenie kruhov konfiguráciu cis

MPK / Značky

MPK: A61K 31/16, A61K 31/426, A61K 31/4453, A61K 31/397, A61K 31/5375, A61K 31/40, A61P 3/00, A61K 31/403, C07D 295/00

Značky: obsahujú, prostriedky, alfa-amino-gama-hydroxyamidy, cyklické, farmaceutické, přípravy, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/20-285989-cyklicke-alfa-amino-gama-hydroxyamidy-sposob-ich-pripravy-a-farmaceuticke-prostriedky-ktore-ich-obsahuju.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Cyklické alfa-amino-gama-hydroxyamidy, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú</a>

Podobne patenty