Heterocyklické deriváty inhibujúce faktor Xa, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, spôsob ich prípravy a ich použitie

Je ešte 12 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísané sú heterocyklické deriváty všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceuticky prijateľné soli, ktoré majú antitrombotické a antikoagulačné vlastnosti, inbibujúce faktor Xa, vhodné pri liečbe človeka alebo živočíchov. Tiež sa opisuje spôsob prípravy týchto heterocyklických derivátov, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie na prípravu liečiv, ktoré majú antitrombotické alebo antikoagulačné účinky.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka heterocyklických derivátov alebo ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré majú antitrombotické a antikoagulačne vlastnosti a sú vhodné na liečbu človeka a živočíchov. Vynález sa týka tiež spôsobu prípravy heterocyklických derivátov, farmaceutických prostriedkov, ktore ich obsahujú a ich použitia pri výrobe liekov, ktoré majú antitrombotický alebo antikoagulačný účinok.Predpokladá sa, že antitrombotický a antikoagulačný účinok, ktorý majú zlúčeniny podľa vynálezu, je spôsobený ich silnou inhibičnou aktivitou proti aktivovanej koagulačnej proteáze známej ako faktor Xa. Faktor Xa je jedným z radu proteáz zahmutých do komplexného procesu koagulácie krvi. Proteáza známa ako trombin je poslednou proteázou v rade a faktor Xa je predchádzajúcou proteázou, ktorá štiepi protrombín, pričom vzniká trombín, O určitých zlúčeninách je známe, že majú inhibičnú aktivitu k faktoru Xa a sú zhmuté v R. B. Wallis, Current Opinion in Therapeutic Patents, 1993, 1173 - 1179. Je teda známe, že dva proteíny, jeden ako antistatín a druhý ako antikoagulačný proteín (TAP), sú Špecíñckými inhibítonni faktora Xa, ktoré majú antitrombotícke vlastnosti v rôznych zvieracích modeloch trombotických ochorení.Je tiež známe, že určité nepeptidicke zlúčeniny majú inhibičné vlastnosti proti faktoru Xa. Z nízkomolekulových inhibítorov uvedených v súhmnom článku R. B. Wallisa a kol., mali všetky silno zásaditú skupinu, ako je amidinofenylová skupina alebo amidinonattylová skupina.Zistilo sa, že určité heterocyklické deriváty majú inhibičnú aktivitu vzhľadom na faktor Xa. Mnohé zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu je výhodných tiež ako selektiwie inhibítory faktora Xa, to znamená, že enzým faktor Xa je silne inhibovaný pri koncentráciách testovanej zlúčeniny, ktoré neinhibujú alebo inhíbujú menej enzým trombín, ktorý je tiež členom radu krvných koagulačných enzýmov.Medzinárodná patentová prihláška PCT číslo WO 9610022 opisuje určitě heterocyklické piperazínovć zlúčeniny ako inhibítory faktora Xa. Medzinárodná patentová prihláška PCT číslo W 0 9728129, zverejnená po dátume práva prednosti tejto prihlášky, opisuje tiež určité heterocyklické piperazínové zlúčeniny ako inhibítory faktora Xa. Medzinárodná patentová prihláška PCT číslo W 0 9730971,zverejnená po dátume práva prednosti tejto prihlášky, obsahuje zlúčeniny benzamidínového typu ako inhibítory faktora Xa.Zlúčeniny podľa predloženého vynalezu sú aktívne pri liečbe alebo prevencii rôznych porúch, kde je potrebná antikoagulačná liečba, napríklad pri liečbe alebo prevencii trombotických stavov, ako sú ochorenia vencovitých tepien a mozgové cievne ochorenia. Medzi ďalšie príklady takýchto ochorení patria rôzne srdcovo cievne a mozgovo cievne ochorenia ako je infarkt myokardu, vznik aterosklerotickěho plaku, trombóza žíl alebo tepien, koagulačné syndrómy, poškodenie žíl vrátane reoklúzie a restenózy po angioplastike a operácii zavedenia bypasu vencovitých tepien, vzniku krvnej zrazeniny po aplikácii cievnych ope račných techník alebo po operáciách, ako je náhrada bedrového kĺbu, zavedenie umelých srdcových chlopni alebo pri recirkulácii krvi, mozgovom infarkte, mozgovej trombóze,mŕtvici, mozgovej embólíi, ischémii a angíne (vrátane nestabilnej angíny).Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú vhodne ako inhibítory koagulácie krvi pri ex vivo situáciách, ako je napriklad skladovanie krvi alebo iných biologických vzoriek,pri ktorých sa predpokladá, že obsahujú faktor Xa a pri ktorých je koagulácia škodlivé.Podľa jedného aspektu predložený vynález poskytuje zlúčeniny vzorca (I)A je päťčlenný alebo šesťčlenný monocyklický aromatický kruh obsahujúci l, 2 alebo 3 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry,prípadne substituovaný jedným, dvoma alebo troma atómami alebo skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, oxoskupina, karboxylová skupina, trifluórmetylová skupina, kyanoskupína, aminoskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metylová skupina alebo etylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metoxyskupina alebo etoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca V alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metylaminoskupina alebo etylaminoskupina, alebo dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad dimetylaminoskupina alebo dietylaminoskupina B je fenylénový kruh prípadne substituovaný jedným alebo dvoma substituentrni vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu trilluórrnetylová skupina trifluórmetoxyskupina kyanoskupina nitroskupina alkylová skupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka a alkinylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka substituent -(CH 2)Y, kde n je 0 až 4 a Y je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina,aminoskupina, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka, alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkinyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, pyrolidín-l-ylová skupina, piperidinoskupina, morfolinoskupína, tiomorfolinoskupina, 1-oxotiomorfolinoskupina, 1 , l -dioxotiomorfolinoskupina, piperazin-l-ylová skupina, 4-alkylpiperazin-l-ylová skupina obsahujúca v alkylovej časti l až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, benzamidoskupina, alkylsulfónamidoskupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka a fenylsulfónamidoskupina substituent -(CH 2)Y 2, kde n je 0 až 4 a Y je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí karboxylová skupina karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, NN-dialkylkarbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka,pyrolidin-l-ylkarbonylová skupina, piperidinokarbonylováskupina, morfolinokarbonylová skupina, tiomorfolinokarbonylová skupina, l-oxotiomorfolinokarbonylová skupina,1, l -dioxotiomorfolinokarbonylová skupina, piperazin-1-ylkarbonylová skupina, 4-alkylpiperazin-l-ylkarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti l až 4 atómy uhlíka,alkylsulfónamidokarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti l až 4 atómy uhlíka, fenylsulfónamidokarbonylová skupina a benzylsulfónamidokarbonylová skupina substituent vzorca -X 3-L 2-Y 2, kde X 3 je skupina vzorca CON(R 5), skupina C 0 N(L 2-Y 2), skupina C(R 5)O, skupina O, skupina N(R 5) alebo skupina N(L 2-Y 2), L 2 je alkylénová skupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka, YZ má akýkoľvek z významov už definovaných a R 5 je nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka a substituent vzorca -X 3-L 3-Y 1, kde X 3 je skupina vzorca CON(R 5),skupina CON(L 3-Yl), skupina caąmo, skupina O, skupina N(R 5) alebo skupina N(L 3-Yl), L 3 je alkylénová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, Y má akýkoľvek z významov definovaných bezprostredne a každá skupina R 5 je nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca I až 4 atómy uhlíka a kde akákoľvek heterocyklická skupina v substituente B nesie prípadne l alebo 2 substitúenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí karboxylová skupina,karbamoylová skupina, alkylova skupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti l až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti l až 4 atómy uhlíka a NN-dialkylkarbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti l až 4 atómy uhlíka, a kde akákoľvek fenylová skupina v substituente B nesie prípadne l alebo 2 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu,triíluórmetylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka, alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka a alkinyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka R a Rb sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, hydroxylová skupina, oxoskupina, karboxylová skupina a alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti l až 4 atómy uhlíka alebo jedna z nasledujúcich skupinR a R 1 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka,alkinylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka a alkoxykarbonylalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti l až 4 atómy uhlíka alebo, pokial je to možné, R a R 1 môžu spolu tvoriť päťčlenný alebo šesťčlenný prípadne substituovaný nasýtený alebo čiastočne nenasýtený, výhodne nasýtený, heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovat okrem atómu dusíka, ku ktorému sú R a R pripojené, l alebo 2 ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvori atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm siryQ je fcnylová skupina, nafłylová skupina, fenylalkylová skupina obsahujúca V alkylovej časti l až 4 atómy uhlíka,fenylalkenylová skupina obsahujúca V alkenylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka, fenylalkinylová skupina obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka alebo heterocyklickáskupina obsahujúca až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny,ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a skupina Q je prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo troma substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, triíluónrietylová skupina, trifluórmetoxyskupina,kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, nitroskupina, trifluórmetylsulfonylová skupina, karboxylová skupina, karbamoylová skupina, alkylová skupina, obsahujúca l až 4 atómy uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkinylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka, alkenyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka,alkinyloxyskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulñnylová skupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylova skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka, dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti l až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-dialkylkarbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, alkanoylaminoskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca V alkoxylovej častí l až 4 atómy uhlíka a v alkylovej častí l až 4 atómy uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti l až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti l až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti l až 4 atómy uhlíka,karbamoylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti l až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylalkylová skupina obsahujúca V každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N,N-dialkylkarbamoylalkylová skupina obsahujúca V každej alkylovej časti l až 4 atómy uhlíka, fenylová skupina, heteroarylová skupina, fenoxyskupina, fenyltioskupina, fenylsulfinylová skupina, fenylsulfonylová skupina, benzylová skupina, benzoylová skupina, heteroaryloxylová skupina,heteroaryltioskupina, heteroarylsulfinylová skupina a hereroarylsulfonylová skupina, a kde uvedený heteroarylový substituent alebo heteroarylova skupina v substituente obsahujúcom heteroaiylovú skupinu je päťčlenný alebo šestčlenný monocyklický heteroarylový kruh obsahujúci až 3 hcteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka,atóm kyslíka a atóm síry a kde uvedená fenylová skupina,hetcroarylová skupina, fenoxyskupina, fenyltioskupina, fenylsulñnylová skupina, fenylsulfonylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroaryltioskupina, heteroarylsulñnylová skupina, heteroarylsulfonylová skupina, benzylová skupina alebo benzoylová skupina prípadne nesie l, 2 alebo 3 substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu,trifluónnetylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, nitroskupina, karboxylová skupina,karbamoylová skupina, alkylová skupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupina obsahujúca | až 4 atómy uhlíka,dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, N-alkylkarbamoylová skupina obsahujúca v alkylovej časti l až 4 atómy uhlíka, MN-dialkylkarbamoylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a alkanoylaminoskupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka a ich farmaceuticky prijateľné soli.V tomto opise znamená termín alkylová skupina priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, ale odkazy najednotlivé alkylove skupiny, ako je propylová skupina, sú špecifické pre verziu s priamym reťazcom. Podobná dohoda platí pre ostatné všeobecné termíny.Je potrebné podotknút, že určité heterocyklická deriváty podľa predloženěho vynálezu môžu existovať v solvatovaných aj nesolvatovaných formách, ako sú napriklad hydratovane formy. Predložený vynález zahŕňa všetky take solvatované formy, ktore majú inhibíčnú aktivitu proti faktoru Xa.Ďalej je potrebné podotknúť, že napriek tomu určite zlúčeniny všeobecných vzorcov už definovaných môžu existovať v opticky aktívnych alebo racemických formách z dôvodu jedného alebo viacerých asymetrických uhlíkových atómov, predložený vynález zahŕňa akékoľvek také opticky aktívne alebo racemické formy, ktore majú inhibíčnú aktivitu proti faktoru Xa. Syntéza opticky aktívnych foriem môže byt uskutočnená pomocou spôsobov, ktoré sú v organickej chémii bežné, napriklad pomocou syntézy opticky aktívnych východiskových zlúčenin alebo pomocou rozdelenia racemických foriem.A je prípadne substituovaný päťčlenný alebo šesťčlenný monocyklický aromatický kruh obsahujúci l, 2 alebo 3 atómy dusíka v kruhu. A je výhodne pyridylová skupina,pyrimidinylová skupina alebo pyridazinylová skupina, napríklad 4-pyridylová skupina, 2-pyridylová skupina, 4-pyridazinylová skupina, S-pyrimidinylová skupina, 4-pyrimidinylová skupina alebo 3-pyridylová skupina. Z týchto skupin sú výhodne 4-pyrimidinylová skupina, 4-pyridazínylová skupina a 4-pyridylová skupina a najvýhodnejšia je 4-pyrimidinylová skupina a 4-pyridylova skupina.V jednom aspekte je skupina A nesubstituovaná. V inom aspekte je skupina A substituovaná jedným, dvoma alebo troma atómami alebo skupinami vybranými z atómov halogénu (napriklad atómu fluóru, atómu chlóru alebo atómu brómu), oxoskupiny, karboxylové skupiny, tritluórmetylové skupiny, kyanoskupíny, aminoskupiny, hydroxylové skupiny, nitroskupiny, alkylové skupiny obsahujúce l až 4 atómy uhlíka (napríklad metylová skupina alebo etylová skupina), alkoxyskupiny obsahujúce l až 4 atómy uhlíka(napriklad metoxyskupiny alebo etoxyskupiny), alkoxykarbonylove skupiny obsahujúce v alkoxylovej časti l až 4 atómy uhlíka, alkylaminoskupiny obsahujúce l až 4 atómy uhlíka (napríklad metylaminoskupina alebo etylaminoskupina) alebo dialkylaminoskupiny obsahujúce v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlika (napriklad dimetylaminoskupina alebo díetylaminoskupina). Aby neprišlo k pochybnostiam, substituenty na A môžu byt tiež, pokial je to vhodné, umiestnene na heteroatóme v kruhu, napriklad to môže byt N-oxid. Výhodnýmí substituentmi sú alkylová skupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka alebo atóm halogénu. A je výhodne nesubstituované.B je prípadne substituovaný fenylénový kruh, kde väzby k A a X môžu byt vhodne v meta alebo para polohách. Výhodne sú väzby k A a X v polohe para, to znamená, že B je parafenylénová skupina.V jednom aspekte je skupina B nesubstituovaná. V inom aspekte je skupina B substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi, ako už bolo definované. Výhodne je skupina B substituovaná karboxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahujúcou l až 4 atómy uhlíka alebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka. Výhodne je skupina B nesubstituovaná.V jednom uskutočnení sú R a Rh atóm vodika. V inom uskutočnení R a Rh nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvori atóm vodíka, hydroxylové skupina, oxoskupina, kar boxylová skupina a alkoxykarbonylová skupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka alebo jednou z nasledujúcich skupinR a R sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlika,alkinylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlika, hydroxyalkylová skupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka a alkoxykarbonylalkylová skupina obsahujúca V alkoxylovej časti l až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti l až 4 atómy uhlíka alebo, pokiaľ je to vhodné, R a R môžu spolu tvorit päťčlenný alebo šesťčlenný prípadne substituovaný nasýtený alebo čiastočne nenasýtený (výhodne nasýtený) heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovat okrem atómu dusíka, ku ktorému sú R a R pripojené, l alebo 2 ďalšie heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, s podmienkou, že aspoň jedno z R a R je iné ako atóm vodika.Vo zvláštnom uskutočnení je heterocyklický kruh tvorený R a R 1 výhodne vybraný zo skupiny, ktorú tvorí l-pyrolidinylová skupina, l-imidazolinylová skupina, l-piperidinoskupina, l-piperazinylová skupina, 4-morfolinoskupina a 4-tiomorfolinoskupina. Vo Zvláštnom uskutočnení môže byt heterocyklický kruh tvorený R a R nesubstituovaný. V altematívnom uskutočnení je kruh tvorený R a R 1 substituovaný l alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí oxoskupina, hydroxylové skupina a karboxylová skupina. Výhodne sú R a R oxoskupina, karboxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka alebo alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti l až 4 atómy uhlíka. Výhodne sú R a R atóm vodika.Vo zvláštnom uskutočnení X 2 je skupina S 02, skupina CH alebo skupina CO. X 2 je výhodne skupina S 02.V jednom uskutočnení je skupina Q nesubstituovaná. V inom uskutočnení je skupina Q substituovana jedným,dvoma alebo troma substituentmi, ako už bolo definované.Pokial je Q naftylová skupina, je to vhodne napríklad l-naftylová skupina alebo Z-nañylová skupina pokiaľ je to fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti l až 4 atómy uhlika, je to vhodne napríklad benzylová skupina,fenetylová skupina a B-fenylpropylová skupina, pokial je to fenylalkenylová skupina obsahujúca v alkenylovej časti 2 až 4 atómy uhlika, je to vhodne napriklad styrylová skupina, cinamylová skupina alebo S-fenylprop-Z-enylová skupina a pokial je to fenylalkinylova skupina obsahujúca v alkinylovej časti 2 až 4 atómy uhlíka, je to vhodne napríklad 2-fenyletinylová skupina, B-fenylprop-Z-inylová skupina a S-fenylprop-l-inylová skupina. Výhodne je Q naftylová skupina, najmä Z-naftylová skupina.Pokial je Q heterocyklická skupina obsahujúca 4 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvori atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, je to napríklad päťčlenná alebo šestčlenná heterocyklická skupina, ktorá je samostatným kmhom alebo je spojená s jedným alebo dvoma benzokruhmi,ako je fuwlová skupina, benzofuranylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, chromanylová skupina, tienylová skupina, benzotienylová skupina, pyridylová skupina, piperidinoskupina, chinolylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylová skupina, izochinolylová skupina, l,2,3,4-tetrahydroizochinolinylová skupina, pyrazinylová skupina, piperazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina, cinolinylová skupina, pyrolylová skupina, pyroli SK 284665 B 6dinylová skupina, indolylová skupina, indolinylová skupina, imidazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, indazolylová skupina, oxazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, izoxazolylová skupina,tiazolylová skupina, benzotiazolylová skupina, izotiazolylová skupina, morfolinoskupina, 4 H-1,4-benzoxazinylová skupina, 4 H-l,4-benzotiazinylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, l,2,4-triazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, furazanylová skupina, tiadiazolylová skupina, tetrazolylová skupina, dibenzofuranylová skupina a dibenzotienylová skupina, ktorá môže byť pripojená cez akúkoľvek dostupnú polohu vrátane, cez akýkoľvek dostupný atóm dusíka a ktorá môže niest až tri substituenty, ako už bolo definované, vrátane substituentu na akomkoľvek dostupnom atóme dusíka.Vhodným heteroarylovým substituentom na Q alebo heteroarylovou skupinou v substituente na Q obsahujúcom heteroarylovú skupinu, ktorý obsahuje päťčlenný alebo šesťčlenný monocyklický heteroarylový kruh obsahujúci až tri heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry je napríklad furylová skupina,tienylovà skupina, pyridylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, tíazolylová skupina, izotiazolylová skupina, l,2,3-triazolylová skupina, l,2,4-triazolylová skupina, oxadiazolylová skupina, furazanylová skupina a tiadiazolylová skupina, ktoré môžu byt pripojené cez akúkoľvek vhodnú polohu vrátane,pre príslušnú skupinu X 2 ako je napríklad skupina S 02,skupina C(R 5)z alebo skupina CO, cez akýkoľvek dostupný atóm dusíka, a ktoré môžu byť až troma substituentmi, ako je definované, vrátane substituenta na akomkoľvek vhodnom atóme dusíka.Vhodnými významami pre prípadné substituenty B a Q su pre alkylovú skupinu obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka metylová skupina, etylová skupina a propylová skupina pre alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina a terc-butoxykarbonylová skupina pre N-alkylkarbamoylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti l až 4 atómy uhlíka N-metylkarbamoylová skupina,N-etylkarbamoylová skupina a N-propylkarbamoylová skupina pre N,N-dialkylkarbamoylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka N,N-dimetylkarbamoylová skupina, N-etyl-N-metylkarbamoylová skupina a MN-dietylkarbamoylová skupina pre hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka hydroxymetylová skupina, l-hydroxyetylová skupina,2-hydroxyetylová skupina a S-hydroxypropylová skupina pre alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti l až 4 atómy uhlíka a V alkylovej časti l až 4 atómy uhlíka metoxymetylová skupina, etoxymetylová skupina, l-metoxymetylová skupina, 2-metoxyetylová skupina, 2-etoxyetylová skupina a 3-metoxypropylová skupina pre karboxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti l až 4 atómy uhlíka karboxymetylová skupina, l-karboxyetylová skupina, Z-karboxyetylová skupina a 3-karboxypropylová skupina pre alkoxykarbonylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti l až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka metoxykarbonylmetylová skupina, etoxykarbonylmetylová skupina, terc-butoxykarbonylmetylová sku~ pina, l-metoxykarbonyletylová skupina, 1-etoxykarbonyl tylová skupina, Z-metoxykarbonyletylová skupina, 2-etoxykarbonyletylová skupina, 3-metoxykarbonylpropylová skupina a S-etoxykarbonylpropylová skupina pre karbamoylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka karbamoylmetylová skupina, l-karbamoyletylová skupina, Zkarbamoyletylová skupina a B-karbamoylpropylová skupina pre N-alkylkarbamoylalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka Nmetylkarbamoylmetylová skupina, N-etylkarbamoylmetylová skupina,N-propylkarbamoylmetylová skupina, l-(N-metylkarbamoyl)etylová skupina, l-(N-etylkarbamoyl)etylová skupina,2-(N-metylkarbamoyl)etylová skupina, Z-(N-etylkarbamoybetylová skupina a 3-(N-metylkarbamoyhpropylová skupina pre N,N-di-lkylkarbamoylalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka N,N-dimetylkarbamoylmetylová skupina, N-etyl-N-metylkarbamoylmetylová skupina, N,N-dietylkarbamoylmetylová skupina, 1-(N,N-dimetylkarbamoyDetylová skupina, l-(NN-dietylkarbamoyl)etylová skupina, 2-(N,N~dimetylkarbamoyDetylová skupina, 2-(N,N-dietylkarbamoyl)etylová skupina a 3-(N,N-dimetylkarbarnoyl)propylová skupina pre atóm halogénu atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu pre alkoxyskupinu obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka metoxyskupina, etoxyskupina pre alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka metylaminoskupina, etylaminoskupina pre dialkylaminoskupinu obsahujúcu V každej alkylovej časti l až 4 atómy uhlíka dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina pre alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka vinylové skupina a alylová skupina pre alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka etinylová skupina a prop-Z-inylová skupina pre alkenyloxyskupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka vinyloxyskupina a alyloxyskupina pre alkinyloxyskupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka etinyloxyskupina a prop-2-inyloxyskupina pre alkyltioskupinu obsahujúcu l až 4 atómy uhlíka metyltioskupina, etyltioskupina a propyltioskupina pre alkylsulfinylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka metylsulñnylová skupina, etylsulñnylová skupina a propylsulñnylová skupina pre alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka metylsulfonylová skupina, etylsulfonylová skupina a propylsulfonylová skupina pre alkanoylaminoskupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka acetamidoskupina, propiónamidoskupina a butyramidoskupinaVýhodnou triedou podľa predloženého vynálezu je taká trieda, kde A je pyridylová skupina, pyrímidinylová skupina alebo pyridazinylová skupina B je parafenylénová skupina X 2 je skupina S 02,Q je styrylová alebo naftylová skupina, prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóm alebo atómom brómu alebo je fenylová skupina prípadne substituovaná fluórfenylom, chlórfenylom alebo brómfenylom a ich farmaceutický prijateľné soli.Medzi výhodné zlúčeniny podľa vynálezu patria l -(6-brómnañ-2-y 1 su 1 fonyD-4-4-(4-pyridyl)benzoylpiperazin l -(6-brómnaft-2-ylsulfonyl)-4-4-(2-pyridyl)benzoylpiperazín

MPK / Značky

MPK: A61K 31/44, A61K 31/505, C07D 213/84, C07D 239/26, C07D 213/73, C07D 213/61, C07D 213/56, C07D 213/89

Značky: inhibujúce, prostriedok, farmaceutický, přípravy, faktor, heterocyklické, spôsob, obsahom, použitie, deriváty

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/20-284665-heterocyklicke-derivaty-inhibujuce-faktor-xa-farmaceuticky-prostriedok-s-ich-obsahom-sposob-ich-pripravy-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Heterocyklické deriváty inhibujúce faktor Xa, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, spôsob ich prípravy a ich použitie</a>

Podobne patenty