Substituované benzylaminopiperidíny, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze

Číslo patentu: 282925

Dátum: 02.12.2002

Autori: Shishido Yuji, Satake Kunio, Wakabayashi Hiroaki

Je ešte 12 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Substituované benzylaminopiperidíny vzorca (I), kde R je halogénalkenyl s 2 až 8 C alebo halogénalkinyl s 3 až 8 C
R1 je H, halogén alebo alkoxy s 1 až 6 C
alebo R a R1 spolu s dvoma atómami C, ku ktorému sú pripojené, tvoria cykloalkyl so 4 až 6 C, alebo oxacykloalkyl so 4 až 6 C, pričom posledne uvedené dva kruhy sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými z atómu halogénu, alkylu s 1 až 6 C a halogénalkylu s 1 až 6 C
X je alkoxy s 1 až 6 C, halogénalkoxy s 1 až 6 C, fenoxy alebo halogén
a Ar je fenyl, prípadne substituovaný halogénom
a ich opticky aktívne izoméry a farmaceuticky vhodné soli všetkých týchto zlúčenín
farmaceutický prostriedok na liečenie alebo prevenciu gastrointestinálnych porúch, porúch centrálneho nervového systému, zápalových chorôb, emézy, urinárnej inkontinencie, bolesti, migrény, spálenín od slnka, chorôb, porúch a nepriaznivých stavov vyvolaných Helicobacter pylori alebo angiogenézy u cicavcov na báze uvedených zlúčenín, a ich použitie na výrobu liečiv.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka substituovaných benzylaminopyperidínov, ktoré sú zaujímavé z hľadiska možnosti uplatnenia V lekárskej chémii a chemoterapii. Tieto zlúčeniny sú predovšetkým schopné antagonízovať látku P a preto je možné ich použiť pri liečení gastrointestinálnych porúch, porúch centrálneho nervového systému, zápalových chorôb, emézy, urinárnej inkontinencie, bolesti, migrény, spálenín od slnka, angiogenézy a chorôb, porúch a nepriaznivých stavov vyvolaných Helicobacter pylori a pod., predovšetkým porúch centrálneho nervového systému u cicavcov, predovšetkým človeka. Vymález sa rovnako týka použitia týchto látok na výrobu liečiv a farmaceutických prostriedkov na ich báze.Látka P je undekapeptid vyskytujúcí sa V prirode, ktorý patrí do triedy tachykinínových peptidov. Názov tejto triedy súvisí s okamžitým stímulačným účinkom týchto zlúčenín na tkanivo hladkého svalstva. Látka P je farmakologicky účinným neuropeptidom produkovaným v cicavcoch(pôvodne bola izolovaná z čriev) a má charakteristickú aminokyselinovú sekvenciu, ktorú opísali D. F. Veber et al. v US patentc č. 4 680 283. Významný podiel látky P a iných tachykinínov pri patofyziológii mnohých chorôb už bol v tomto odbore široko demonštrovaný. Tak napríklad bolo ukázané, že látka P sa zúčastňuje na transmisii bolesti alebo migrény, ako aj na poruchách centrálneho nervového systému, ako je úzkosť a schizofrćnia, na respiračných a zápalových chorobách, ako je astma a reumatoidná artritída a chorobách a poruchách gastrointestinálneho traktu, ako je ulceratívna kolitída, Crohnova choroba atď. Uvádza sa tiež,že antagonisty tachykinínu sú užitočné na liečbu alergických stavov, regulàciu imunity, vazodilatáciu, liečbu bronchospazmu, reflexnú alebo neuronálnu reguláciu vnútornosti a liečbu senilnej demencie Alzheimerovho typu, emézy, slnečných spálenin a infekcie l-íelicobacter pylori.Rôzne deriváty piperídínu, tak antagonisty tachykinínu,ako aj antagonisty látky P, sú opísane v medzinárodných patentových prihláškach W 0 93/01170, W 0 93/0033 a W 0/11110.Predmetom vynálezu sú substituované benzylaminopyperidíny všeobecného vzorcaR predstavuje halogénalkenyl s 2 až 8 atómami uhlíka alebo halogénalkinylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíkaR 1 predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alebo alkoxyskupinu s l až 6 atómami uhlíka aleboR a R 1 spolu s dvoma uhlikovými atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria cykloalkylový kruh so 4 až 6 atómami uhlíka, alebo oxacykloalkylový kruh so 4 až 6 atómami uhlíka, pričom uvedene kruhy sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentmi zvolenýmí zo súboru skladajúceho sa z atómu halogénu, alkylskupiny s l až 6 a tómami uhlíka a halogénalkylskupíny s l až 6 atómami uhlíkaX predstavuje alkoxyskupinu s l až 6 atómami uhlíka, halogénalkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenoxyskupinu alebo atóm halogénu aa ich opticky aktívne izoméry a farmaceutický vhodné soli všetkých týchto zlúčenin.Piperidínové zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) majú dobrú antagonistickú účinnosť proti látke P,predovšetkým proti poruchám CNS a sú teda užitočné na liečbu gastrointestinálnych chorôb, chorôb centrálneho nervového systému, zápalových chorôb, cmézy, urinárnej inkontinencíe, bolesti, migrény, spálením od slnka, angiogenézy a chorôb alebo porúch a nepriaznivých stavov vyvolaných Helicobacter pylori u cicavcov, predovšetkým človeka.Predmetom vynálezu je teda tiež farmaceutický prostriedok na liečenie gastrointestinálnych porúch, porúch centrálneho nervového systému, zápalových chorôb, emćzy, urinámej inkontinencie, bolesti, migrény, spálením od slnka, angiogenézy a chorôb, porúch a nepriaznivých stavov vyvolaných Helicobacter pylori a pod., predovšetkým porúch centrálneho nervového systému u cicavcov, predovšetkým u človeka, ktorý zahmuje účinné množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) farmaceutický vhodný nosič.Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.V tomto texte sa pod pojmom halogénalkylskupina s l až 8 atómami uhlíka rozumie priamy, rozvetvený alebo cyklický alkylový zvyšok s l až 8 atómami uhlíka, ktorý je substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu(to znamená chlóru, tluóru, jódu alebo brómu). Ako neobmedzujúce príklady takýchto skupín je možné uviesť trifluórmetylskupinu, difluóretylskupinu, trifluóretylskupínu,pentaíluóretylskupinu, triíluórizopropyískupinu, tetraíluórizopropylskupinu, pentafluórizopropylskupinu, hexaíluórizopropylskupinu alebo heptafluórízopropylskupinu a pod.Pod pojmom halogénalkenylskupina s 2 až 8 atómami uhlíka sa rozumie priamy, rozvetvený alebo cyklický alkenylový zvyšok s 2 až 8 atómami uhlíka, ktorý je substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu (to znamená chlóru, íluóru, jódu alebo brómu). Ako neobmedzujúce príklady takýchto skupín je možné uviesť 3,3,3-triíluórpropenylskupinu, 1,l-dimetyl-4,4,4-triíluórbutenylskupinu a pod.Pod pojmom halogénalkinylskupina s 2 až 8 atómami uhlíka sa rozumie priamy, rozvetvený alebo cyklický alkinylový zvyšok s 2 až 8 atómami uhlíka substítuovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu (to znamená chlórom, íluórom, jódom alebo brómom). Ako neobmedzujúce príklady takýchto skupín je možne uviesť 3,3,3-triíluórpropinylskupínu, l, l -dimetyl-4,4,4-triíluórbutínylskupinu a pod.Pod pojmom halogćnalkoxyskupina s l až 8 atómami uhlíka sa rozumie priamy, rozvetvený alebo cyklický alkoxylový zvyšok s l až 8 atómami uhlíka, ktorý je substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu (to znamená chlóru, íluóru, jódu alebo brómu). Ako neobmedzujúce príklady takýchto skupín je možné uviesť difluórmetoxyskupinu, triíluórmetoxyskupinu, 2,2,2-triíluóretoxyskupinu a pod.V zlúčeninách so všeobecným vzorcom (I) R predstavuje prednostne alkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinus 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, ktorých alkylová, alkenylová a alkinylová časť je substituovaná dvoma až siedmimi atómami halogćnu.V prednostnej realizácii vynálezu R predstavuje alkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, výhodnejšie alkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka, z ktorých každá je substituovaná dvoma až tromi atómami íluóru. Tak napríklad R predstavuje trifluórmetylskupinu, diíluóretylskupinu, triíluóretylskupinu, triíluórizopropylskupinu, triíluórterc-butylskupinu, triíluór-l,1-dimetylmetyl-S-butinylskupinu a 2-chlórtriíluórizopropylskupinu.Podľa inej realizácie R predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, z ktorých každá je substituovaná štyrmi, až siedmimi atómami íluóru. Ako príklady takýchto skupín vo význame R je možné uviesť pentaíluóretylskupinu, pentaíluórpropylskupinu, pentaíluórizopropenylskupinu, hexaíluórizopropylskupinu, heptaíluórizopropylskupinu, hexaíluór-Z-hydroxyizopropylskupinu a hexaíluórterubutylskupinu.R 1 prednostne predstavuje atóm vodíka alebo metoxyskupinu, výhodnejšie atóm vodíka.Podľa inej realizácie R a R 1, brate dokopy s dvoma atómami uhlíka benzénověho kruhu, ku ktorým sú pripojené,tvoria prikondenzovanú cykloalkyskupinu so 4 až 6 atómami uhlíka, v ktorej je jeden atóm uhlíka prípadne nahradený kyslíkom. Jeden alebo dva atómy uhlíka cykloalkylskupiny so 4 až 6 atómami uhlíka sú prípadne substítuovane až štyrmi, výhodnejšie jedným alebo dvoma substituentmí, zvolenými zo súbom zahrnujúceho atóm fluóru a triíluórmetylskupinu. Výhodnejšie R a R, brate dokopy s dvoma atómami uhlíka benzćnového kruhu, ku ktorým sú pripojené, tvoria triíluórmetylcyklopentylskupinu, triíluórmetylcyklohexylskupinu, dífluórcyklohexylskupinu alebo diíluórdimctylcyklohexylskupínu.X prednostne predstavuje atóm halogénu, metoxyskupinu, diíluórmetoxyskupinu, trifluónnetoxyskupinu alebo fenoxyskupinu, výhodnejšie metoxyskupinu, diíluórmetoxyskupinu alebo triíluórmetoxyskupínu, najvýhodnejšie metoxyskupinu. X je prednostne v polohe 2 fenylového kruhu.Ar prednostne predstavuje fenylskupinu.Podľa inej prednostnej realizácie sú predmetom vynálezu zlúčeniny so všeobecným vzorcom (la)CF R R 1 až (la) g CSHS x s kde R predstavuje atóm vodíka alebo halogénu, alebo metoxyskupinu aR 2 a R 3 predstavuje každý nezávisle atóm halogćnu, alkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkínylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka aleboR 2 sa R 3 dokopy tvoria alkylidénskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom každá z alkylových, alkenylových, alkinylových a alkylidénových časti je prípadne substituovaná až siedmimi atómami halogćnu aleboR a R 2 sú spolu spojene a dopĺňajú štruktúru za vzniku prikondenzovanej cykloalkylskupiny so 4 až 6 atómami uhlíka, v ktorej je jeden atóm uhlíka prípadne nahradený atómom kyslíka a táto cykloalkylskupina so 4 až 6 atómami uhlíka je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi zvolenými zo súboru zahmujúceho atóm halogénu, alkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka a halogénalkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka, Z týchto zlúčenín sa dáva prednosť zlúčeninám, v ktorých 2-arylskupina a 3-benzylaminoskupina majú stereochémiu (ZS, 3 S).Jednu skupinu prednostných zlúčenín tvoria zlúčeniny zvolené zo súboru zahmujúceholnú skupinu prednostných zlúčenín tvoria zlúčeniny zvolené zo súboru zahrnujúcehoEšte ďalšia skupina prednostných zlúčenín tvorí zlúčeniny zvolené zo súboru zahmujúcehoNasleduje všeobecný opis syntćzy zlúčenín podľa vynálezu.Piperidínové zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa vynálezu je možne pripravovať postupmi znázomenými v nasledujúcich reakčných schémach.Ak nie je uvedene niečo iné, majú všeobecné symboly R, X a Ar V nasledujúcich reakčných schemach uvedený význam.V schéme A-I je ilustrovaný spôsob výroby zlúčenín so všeobecným vzorcom (l) reduktívnou amínàciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (III) zlúčeninou so všeobecným vzorcom (II). Redukciu je možne uskutočňovať postupom katalytickej hydrogenizácie alebo pri použití niekoľkých hydridových reakčných činidiel V rozpúšťadle inertnom proti tejto reakcii. Katalytickú hydrogenizáciu je možné uskutočňovať za prítomnosti kovového katalyzátora, ako je paládium alebo Raneyov nikel. Ako vhodne hydridovć reakčné čínidlá je možné uviesť hydridy bóru, ako je tetrahydroboritan sodný (NaBH 4), nátriumkyanbórhydrid (NaBH 3 CN) a nátriumtriacetoxybórhydrid (NaB(OAe)3 H), bórany, reakčné činidlá na báze hliníka a trialkylsilány. Ako vhodne rozpúšťadlá je možné uviest polárne rozpúšťadlá,ako je metanol, etanol, metylćnchlorid, tetrahydrofurán(ZHF), dioxán a etylacetát. Táto reakcia sa typicky uskutočňuje pri teplotách od -78 °C do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla, prednostne od 0 do 25 °C, počas 5 minút až 48 hodín, prednostne 0,5 až 12 hodín.Piperidínové zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa vynálezu je alternatívne možné pripravovať postupom znázomeným v nasledujúcej reakčnej schćme A-Il.kde Z predstavuje odstupujúcu skupinu, ako halogénová skupina alebo sulfonátová skupina, vrátane p-to 1 uensulfonyloxyskupiny alebo metánsulfonyloxyskupiny.Postupom podľa reakčnej schémy A-II je zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) podľa vynálezu možné pripravovať tak, že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (IV) nechá reagovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (II). Zlúčeninu so všeobecným vzorcom (IV) je možné nechať reagovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (II) za prítomnosti bazy (napríklad uhličitanu draselného alebo uhličitanu sodného) v polámom rozpúšťadle (napríklad metanole, etanole, izopropylalkohole, tetrahydrofuráne,dioxáne, dimetylformamíde (DHF) alebo dimetylsulfoxide(DMSO. Táto reakcia sa typicky uskutočňuje pri teplote od -78 °C do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla,prednostne pri O až 25 °C, počas 5 minút až 48 hodín, prednostne 0,5 hodiny až 12 hodín.zlúčeniny so všeobecným vzorcom (IV) je možné prípravovať tak, že sa redukuje aldehyd so všeobecným vzorcom (Ill) a potom sa hydroxyskupina výslednej zlúčeniny prevedie na príslušnú odstupujúcu skupinu Z. Redukciu aldehydu so všeobecným vzorcom (III) je možné uskutočňovať pri použití rôznych redukčných činidiel V rozpúšťadle inertnom proti tejto reakcii. Ako vhodné systémy redukčné činidlo/rozpúšťadlo je možné uviesť tetrahydroboritan sodný (NaBI-L.) v metanole alebo etanole tetrahydroboritan lítny (LiBH 4) v tetrahydrofuráne alebo dietyléteri(LiAl(OtBu)3 H) alebo hydrid hlinitý (A 1 H 3,) v tetrahydrofuráne alebo dietylćteri a izobutylalumíniumhydrid(i-BuAlHz) alebo diizopropylalumlniumhydrid (DIBAL-H) v dichlórmetáne, tetrahydrofuráne alebo n-hexáne. Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje pri teplote od -20 do 25 °C počas 5 minút až 12 hodín. Hydroxyskupina výslednej zlúčeniny sa potom prevedie na odstupujúcu skupinu Z (napríklad halogénovú skupinu, ako skupinu chlóru, brómu, jódu alebo íluóru, alebo sulfonátovú skupinu, vrátane p-toluénsulfonyloxyskupiny a metylsulfonyloxyskupiny). Túto konverziu hydroxyskupiny na odstupujúcu skupinu Z je možné uskutočňovať postupmi známymi odbomíkom v tomto odbore. Tak sa napríklad, keď Z predstavuje sulfonátovú skupinu, ako je p-toluensulfonyloxyskupina alebo metánsulfonyloxyskupina, nechá hydroxyzlúčenina reagovať so sulfonátom za prítomnosti pyridínu alebo trietylamínu v dichlórmetáne. Keď Z predstavuje halogénovú skupinu, ako skupinu chlóm alebo brómu, je možné hydroxyzlúčeninu nechať reagovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom SOXZ, kde X predstavuje atóm chlóru alebo brómu, za prítomnosti pyridínu.Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (III) je možné pripravovať postupom znázomeným V nasledujúcej schéme B-l.Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (lll) je možné prípravovať priamou alebo nepriamou formyláciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (V). Pri tomto spôsobe je na zavedenie formylskupiny do benzénového kruhu možné použiť akýkoľvek formylačný postup známy odbomíkom v tomto odbore. Tak je napriklad priamu formyláciu možne uskutočňovať tak, že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (V) uvádza do styku s vhodným formylačným činidlom za prítomnosti vhodného katalyzátora. Ako vhodne systémy formylačné činidIo/katalyzator je možné uviesť dichlórrnetylmetylester/chlorid títaničítý (ClzCHOCH 3/TiCl 4), trifluóroctová kyselina (CF 3 COZHyhexametyléntetraamín (modifikované Duffove podmienky) a oxychlorid fosforečný(POClg/dimetylfonnamid (Vilsmeierove podmienky). Nepriama fosforylácía sa uskutočňuje tak, že sa halogenizuje zlúčenina so všeobecným vzorcom (V), zavedený atóm halogćnu sa vytesní kyanoskupinou a výsledná kyanosubstituovaná zlúčenina sa podrobí redukcii. Halogenizáciu je možné uskutočňovať napríklad postupom opísaným v G. A. Olah et al., J. Org. Chem. 58, 3194 (1993). Vytesnenie atómu halogénu kyanoskupinou sa uskutočňuje postupom opísaným v D. M. Tschaom et al., Synth. Commun. 24, 887(1991). Redukciu, ktorá sa používa pri tomto postupe, je možné uskutočňovať za prítomnosti diizopropylalumíniumhydridu (DlBAL-H) V dichlórmetáne alebo Raneyovho niklu v kyseline mravčej.Východiskové zlúčeniny so všeobecným vzorcom (V) sú známe zlúčeniny, ktoré sú dostupné na trhu, alebo je možne ich pripraviť známymi postupmi. Tak sa napriklad zlúčeniny so všeobecným vzorcom (V), kde X predstavuje alkoxyskupinu, môžu pripravovať O-alkyláciou príslušnýchzlúčenín so všeobecným vzorcom (V), kde X predstavuje hydroxyskupinu, za prítomnosti bazy (napríklad hydridu sodného alebo hydridu draselnćho) vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad dimetylsulfoxide, dimetyldonnamide a tetrahydrofuráne).Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (V) je možne takisto pripravovať inými postupmi, ktoré je možné nájsť V nasledujúcich publikáciách(C) chemoselektívnou a polohovo špecifickou metyláciou terc-alkylhalogenidu metyltitánia (lV), Angew. Chem. lnt. Ed. Engl. 19, č. ll, 901 až 902 (1980) a tluoráciou ketónu,Organic Reaction (1988), 35.Okrem toho je možné V zlúčenine so všeobecným vzorcom (lll) R previesť na požadovaný substituent R (napríklad CF 2 CF 3 alebo CFgCHg) postupmi známymi odbomikom V tomto odbore, ako je to znázomenć napríklad v schéme B-Il.Východiskovć látky pre postup podľa schémy B-ll,zlúčeniny so všeobecným vzorcom (VI), sú známe, alebo je možne ich pripraviť postupmi opísanými napríklad V Collect. Czech. Chem. Commun., 52, 980 (1987) alebo Bull. Chem. Soc. Jpn., Sl. 2435 (1978).Tak je napríklad zlúčeninu so všeobecným vzorcom(V 1), kde A predstavuje kyanoskupinu a R predstavuje alkylkarbonylskupinu (pozri Collect. Czech. Chem. Commun. 52, 980 (1987) možne podrobiť tioketalizácii a potom substitúcii za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom(VII) (pozri J. Org. Chem., 51, 3508 (1986. Zlúčeninu so všeobecným vzorcom (VI), kde A predstavuje acetalovú skupinu a R predstavuje atóm halogénu (pozri Bull. Chem. Soc. Jpn 51, 2435 (1978 je možne podrobiť alkylácii za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (VII) (pozri Synthetic Comm., 18, 965 (1988.Potom je možne zlúčeninu so všeobecným vzorcom(VII) podrobiť solvolýze alebo redukcii pri vhodných reakčných podmienkach, čím sa získa zlúčenina so Všeobecným vzorcom (VIII), kde zvyšok R je prevedený na zvyšok R (napríklad CFZCF, alebo CFzCHj) (pozri J. Org. Chem.,24, 627 (1959) a Protective group in organic synthesis,John Wiley sons, inc., 180 až 191 (1991.Alternatívne je zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) možné pripravovať postupom znázorneným V schćme A-III.V schéme A-lll je ilustrovaná príprava zlúčenín so všeobecným vzorcom (I). Pri postupe znázomenom V scheme A-III je N-protekciu zlúčeniny so všeobecným vzorcom(IX) (Ar predstavuje fenylskupinu a pod.) možné uskutočňovať reakciou s (terc-BuOCOhO (BocgO) za prítomnosti bázy, ako hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO 3) alebo trietylamínu (Et 3 N) za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (X). Zlúčenina so všeobecným vzorcom (X) sa podrobí hydrogenolýze za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (XI) (kde Ar predstavuje fenylskupinu). Altematívny spôsob N-protekcie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (lX), kde Ar predstavuje fenylskupinu, spočíva V tom,že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (IX) nechá reagovať s benzyloxykarbonylchloridom (Cbz-Cl) za prítomnosti bázy, ako hydrogenuhličitanu sodnćho (NaHCO 3) alebo trietylamínu (Et 3 N). Hydrogenolýzu je možné uskutočňovať pri použití plynného vodíka alebo mravčanu amónneho(HCO 2 NH 4) za prítomnosti kovového katalyzátora, ako paládia na uhlíku (napríklad 20 paládia na uhlíku) vo vhodnom rozpúšťadle. Potom sa zlúčenina so všeobecným vzorcom (XI) podrobí reduktívnej aminácii pri použití postupu opísaného v schćme A-l. Zlúčeninu so všeobecným vzorcom (XII) je možné previesť na zlúčeninu so Všeobecným vzorcom (I) reakciou s kyslým katalyzátorom, ako je chlorovodík (HCl) V metanole, koncentrovaný chlorovodík v etylacetáte alebo trífluóroctová kyselina (CF 3 CO 2 H) V dichlóretáne.Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) a medzíprodukty znázornená V reakčných schémach je možne izolovať a čistiť obvyklými postupmi, ako sú postupy rekryštalizačné a chromatograíickć.Piperidínove zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú aspoň dve centrá asymetrie a môžu sa vyskytovať v rôznych stereoizomerických formách alebo konñguráciách. Tieto zlúčeniny sa teda môžu vyskytovať ako oddelené ()- a (-)opticky aktivne formy, ako aj vo forme ich zmesí. Jednotlivé izoméry je možné získať známymi postupmi, napríklad optickým štiepenim, opticky selektivnou reakciou alebo chromatografickým delením pri príprave konečných produktov alebo medziproduktov na ich prípravu.Píperidínovć zlúčeniny podľa vynálezu majú bazickú povahu a sú teda schopne tvoriť mnohé rôzne soli s anorganickými a organickými kyselinami. Napriek tomu, že tieto soli musia byť na podávanie živočlchom farmaceutický vhodne, často je V praxi žiaduce izolovať piperidínovú zlúčeninu z reakčnej zmesi najprv vo forme farmaceutický

MPK / Značky

MPK: C07D 211/56, A61K 31/445

Značky: použitie, substituované, prostriedky, báze, benzylaminopiperidíny, farmaceutické

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/20-282925-substituovane-benzylaminopiperidiny-ich-pouzitie-a-farmaceuticke-prostriedky-na-ich-baze.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Substituované benzylaminopiperidíny, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze</a>

Podobne patenty