Benzimidazolové zlúčeniny, farmaceutické zmesi obsahujúce tieto zlúčeniny a použitie týchto zlúčenín

Je ešte 12 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceuticky prijateľné soli, alebo oxidy, v ktorom R3 je zlúčenina vzorca (II), kde A, B a D každé je CH alebo jeden, alebo dve z A, B a D je N a ostatné sú CH
R11 je fenyl, benzimidazolyl alebo monocyklický heteroaryl, ktoré všetky môžu byť substituované jeden alebo viackrát substituentmi vybranými z alkyl, alkoxy, fenyl, halogén, CF3, amino, nitro, kyano, acyl, acylamino, fenyl skupín a monocyklického heteroarylu
jeden z R6 a R7 je hydrogén a ďalší je furanyl alebo isoxazolyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jeden alebo viackrát substituentmi vybranými z halogén, alkyl, alkoxy a fenyl skupiny. Zlúčeniny sú vhodné na liečenie rôznych porúch centrálneho nervového systému, ako je epilepsia a iné kŕčovité poruchy, stavy úzkosti, poruchy spánku a pamäti.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález sa týka benzimidazolových zlúčenin, farmaceutických zmesi obsahujúcich tieto zlúčeniny,spôsobu liečenia týmito zlúčeninami a spôsobu prípravy takýchto benzimidazolových zlúčenin. Predmetnć zlúčeniny sú použiteľné na liečenie ochorení a porúch centrálneho nervového systému, ktoré sú zodpovedné za modulácie GABAA receptorového komplexu, ako sú napríklad úzkosť,poruchy spánku, poruchy pamäti a epilepsia alebo iné kŕčové poruchy.Receptory kyseliny y-arrtinomaslovej (GABA), GABAA receptory sú najpočetnejšie sa vyskytujúce inhibítorové receptory v cicavčom mozgu. GABAA receptory sú štrukturálne tvorené ako makromolekuláme heteropentamerické zoskupenia (kombinácie a, B a y/ö proteínových podjednotiek). Niektoré podtypy takýchto GABAA receptorov boli opísané technikami modernej molekulárnej biológie.Každý GABAA receptorový komplex obsahuje chloridový iónový kanál, ktorý kontroluje tok chloridových iónov cez neurónovú membránu, mnohonásobné miesta rozpomania malých modulátorových molekúl, ako sú benzodiazepiny, barbituráty, pikrotoxíny a niektoré steroidy. Keď GABA reaguje s reeeptorom, iónový kanál je otvorený,vtok chloridov je zvýšený, membrána je hyperpolarizovaná a bunky sa stávajú menej citlivými na excitačný stimul. Tento GABA navodený iónový obvyklý stav môže byť regulovaný rôznymi faktorrni, vrátane faktorov, ktoré sú v iterakcii s benzodiazeplnovým receptorom alebo rozpoznávacim miestom.Činidlá, ktoré sa viažu na alebo reagujú s modulátorovými miestami GABAA receptorového komplexu, ako je napr. benzodiazeplnový receptor, môžu mať bud zosilňujúci efekt (účinok) na činnosť GABA, napr. pozitívny modulátorový efekt receptora (agonisty, parciálne agonisty), zoslabujúci (zmierňujúci) efekt na činnosť GABA, napr. negatlvnu moduláciu receptora (inverzné agonisty, parciálne inverzné agonisty), alebo môžu blokovať účinok oboch agonistov a inverzných agonistov kompetitivnym blokovanim (antagonisty alebo ligandy bez vlastnej aktivity).Agonisty všeobecne spôsobujú myorelaxáciu, hypnotické, sedatívne, anxiolytícké a/alebo antikonvulzivne účinky, zatiaľ čo inverzne agonisty spôsobujú prokonvulzné,antiopojné a anxiogenické účinky. Parciálrte agonisty sú charakterizované ako zlúčeniny s anxiolytickým efektom,ale bez alebo s redukovanou myorelaxáciou, hypnotickým a sedatívnym účinkom, zatiaľ čo parciálne ínverzné agonisty sú považované za užitočné ako poznané zosilňovačePočas posledných troch desaťročí bol syntetízovaný veľký počet zlúčenin, patriacich do rôznych skupin zlúčenín, majúcich afinitu k benzodíazepínovým receptorom. Ale, hoci benzodiazeplnové receptorové miesta sú stále považované za veľmi dôležité biologické miesta interferujúce s CSN, na liečbu rôznych porúch a chorôb, skoro všetky predchádzajúce syntetizované zlúčeniny pôsobiace na týchto receptorových miestach zlyhali počas klinického výskumu kvôli nepríjateľným vedľajším účinkom.Predmetný vynález poskytuje benzimidazolové zlúčeniny, ktoré interagujú s benzodiazepínovým receptorom GABAA receptorového komplexu. Zlúčeniny predloženého vynálezu sú cennými modulátonni GABAA receptorového komplexu.Podstatou predloženého vynálezu je poskytnúť nové benzimidazolové zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli kyselín, ktoré sú užitočné v liečbe porúch centrálneho nervového systému, chronických chorôb, za ktoré je zodpovedná modulácia GABAA receptorového komplexu a špeciálne na pozítíwiu (nezvratnú) moduláciu GABAA receptorového komplexu.Ďalšou podstatou predloženého vynálezu je poskytnúť farmaceutické zmesi, obsahujúce nové benzimidazolovć zlúčeniny použiteľné na uvedené účely. Ešte ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť nové metódy liečenia s novými benzimidazolovými zlúčeninami.Okrem toho ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť spôsob prípravy nových farmaceutických zmesi.Ďalšie predmety budú jasné z nasledujúceho opisu, a iné budú zrejmé odbomíkom v odbore.Ú l R alebojeàj farmaceutický prijateľné soľ alebo oxid,v ktorom R jeA, B a D každé je CH alebo jeden, alebo dve z A, B a D znamená N a ostatné sú CHR je fenyl, benzimidazolyl alebo monocyklický heteroaiyl, ktoré všetky môžu byť substituované jeden alebo viackrát substituentmi vybranými z alkyl, alkoxy, fenyl,halogén, CF 3, amino, nitro, kyano, acyl, acylamino, fenyl skupín a monocyklíckého heteroarylujeden z R 5 a R 7 je hydrogén a ďalší je furanyl alebo isoxazolyl, z ktorých každý môže byť substituovaný jeden alebo viackrát substituentmi vybranými z halogén, alkyl,alkoxy a fenyl skupínyr,- uvedenú zlúčeninu, ktorou je 1 -(3-(l-intidazolyl)fenyl)-5-(3-furany 1)benzin 1 idazol, l -(3-(2-metyl- l -imidazolyl)fenyl)-5 -(3-furanyl)benzimidazol alebo l-(3-(5-pyrimídínyl)fenyl)-5-(3-furanyl)benzimidazol alebo ich fannaceuticky použiteľnú soľ alebo oxid- farmaceutickú zmes, obsahujúcu účinné množstvo ktorejkoľvek z uvedených zlúčenin alebo jej farmaceutický účinnej soli, alebo oxidu, spolu s aspoň jedným farmaceuticky prijateľným nosičom alebo riedidlom- použitie uvedenej zlúčeniny na pripravu liečiva na liečenie poruchy alebo choroby živého živočícha, vrátane človeka, poruchy a choroby, za ktoré je zodpovedná modulácia GABAA receptorového komplexu centrálneho nervového systému- použitie uvedenej zlúčeniny na prípravu liečiva na liečenie poruchy alebo choroby živého živočícha, vrátane človeka, pomchy alebo choroby, ktorá je odozvou na pozitlvnu moduláciu GABAA receptorového komplexu centrálneho nervového systému- použitie uvedenej zlúčeniny na prípravu lieku na liečenie poruchy alebo choroby, z takých ako sú stavy úzkosti- spôsob liečenia poruchy alebo choroby živého živočícha, vrátane človeka, poruchy alebo choroby, za ktorú je zodpovedná modulácia GABAA receptorového komplexu centrálneho nervového systému, obsahujúci podávanie lieku takému živočichovi, vrátane človeka, v potrebnom terapeutícky účinnom množstve z už uvedenej zlúčeniny- uvedený spôsob, ktorým sa lieči porucha alebo choroba, ktorá je odozvou na modulaciu GABAA receptorového komplexu.,- uvedený spôsob, ktorým sa liečia stavy úzkosti, poruchy spánku, poruchy pamäti, epilepsia alebo iné konvulzivne poruchy a- uvedený spôsob, kde je účinná zložka podávané. vo forme farmaceutickej zmesi, v ktorej je prítomná spolu s farmaceutický akceptovateľným nosičom alebo riedidlom.Alkyl znamená priamy reťazec alebo rozvetvený reťazec s jedným až ôsmimi atómami uhlíka alebo cyklický alkyl s tromi až siedmimi atómami uhlíka, vrátane, ale neobmedzujúc sa len na tieto, metyl, etyl, propyl, ízopropyl,butyl, izobutyl, t-butyl, pentýl, hexyl, cýklopropyl, cyklobutyl, cyklopentýl, cýklohexyl metyl, etyl, propyl, ízopropýl a t-butyl sú uprednostňované skupiny.Alkoxy mamená -O-alkýl, kde alkyl je už definovaný.Acyl znamená -(CO)-H alebo -(C 0)-alkyl, kde alkyl je už definovaný.Acýlamino je acyl-NH- kde acýl má už uvedený významAmino je -Nl-Iz alebo -NH-(alkylh, kde alkyl je už defrnovaný.Monocyklický heteroarýl je 5- alebo ó-členná heterocýklická monocyklická skupina. Takáto monocyklická heteroarýlová skupina mhŕňa napr. oxazol-Z-yl, oxazol-4-yl,oxazol-5-yl, izoxazol-4-yl, ízoxazol-S-yl, tiazol-2-yl, tiazol-S-yl, izotiazol-3-ýl, izotiazol-4-ýl, izotiazol-S-yl, 1,2,4-oxadiazol-Zš-ýl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, l,2,4-tiadiazol-3-yl,l,2,4-tiadiazol-5-ýl, l,2,5-oxadiazol-3-ýl, l ,2,5-oxadiazol-4-yl, l,2,5-tiadiazol-3-ý 1, l,2,5-tiadiazol-4-yl, l-imidazolyl, Z-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-pýrolyl, 2-pýrolýl, 3-pýrolyl, 2-furanýl, 3-furanyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl,3-pyrídyl, Il-pyňdyl, Z-pyrínłidyl. 4-pyrimídyL 5-Pyrimidýl, S-pýridiazinýl, 4-pyridiazinyl, Z-pyrazinyl, l-pýrazolyl, 3-pýrazolýl a 4-pyrazolýl.Príklady farmaceutický prijateľných pridávaných soli zahŕňajú anorganické a organické soli kyselín, ako napríklad hydrochloríd, hydrobromid, fosfát, nitrát, perchlorát,sulfát, citrát, laktát, tartxát, maleát, fumarát, mandľágbenzoát, askorbát, cinarnáąbenzénsulfonát, metánsulfonát, stearát, sukcinát, glutamát, glýkolát, toluén-p-sulfonát, fonnát, malonát, nafcalén-Z-sulfonát, salicýlát a acetát.Iné kyseliny ako napr. kyselina oxalová, ak nie sú samé osebe farmaceutický prijateľné, môžu býť vhodné na prípravu solí, použiteľných ako medziprodukty pri získavaní zlúčenín podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľných solí.Také soli sú pripravené dobre známymi postupmi.Ďalej zlúčeniny podľa tohto výnálezu môžu byť v nesolvátovanej ako aj v solvátovanej fonne s farmaceutický prijateľnými solventrni ako sú voda, etanol a podobne. Vo všeobecnosti, solvátované formy sú v zmysle tohto vynálezu považované za ekvivalentné s nesolvátovanými formam 1.Niektoré zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu existujú v () a (-) fonnách (konfiguráciách) ako aj v racemiekej forme. Racemická forma môže byť rozložené na optické antipódy známymi metódami, napr. separáciou diastereometrických solí s opticky aktívnou kyselinou a uvoľnením opticky aktívnej zlúčeniny amínu spracovaním s bázou. Iný spôsob rozloženia racemátov na optické antipódy je založený na chromatografii na opticky aktívnom matrixe. Racemické zlúčeniny predloženého výnálezu môžu byť teda rozložené na ich optické antipódy, napr. fi-akčnou kryštalizáciou D- alebo L-(tartrátov, mandlátov alebo gáforsulfonátov) solí. Zlúčeniny podľa súčasného vynálezu môžu byt tiež rozložené vytvorením diastereomémych amidov reakciou zlúčenín predloženého výnúlezu s opticky aktívnou aktivovanou karboxylovou kyselinou, takou ako je odvodené z () alebo (-) fenýlalanínu, () alebo (-) fenýlglycinu, () alebo (-) kyseliny gáírovej, alebo tvorbou diastereomémych karabamátov reakciou zlúčenín predloženého vymálezu s opticky aktívnym chloroformom a pod.Môžu byť použité aj ďalšie metódy rozloženia optických izomérov, ktoré sú mame a budú zrejmé odborníkom v odbore. Týmito sú metódy, uvedené v práci J. Jaques, A. Collet a S. Wilen v Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, New York (1981).Zlúčeniny výnálezu môžu byť pripravené viacerými spôsobmi.Zlúčeniny vynálezu a ich farmaceutický prijateľné deriváty môžu byť teda pripravené akýmkoľvek spôsobom,mámým pri príprave zlúčenín analogickej štruktúry a ako je uvedené v príkladoch, ktoré nasledujú.Schémy l až 6 predstavujú spôsob prípravy zlúčenín podľa vynálezu, kde R 6 je furanýl alebo izoxazolýl a R 7 je hýdrogén. Zlúčeniny podľa vynálezu, kde R 7 je furanýl alebo izoxazolýl a R je vodík, môžu byť sýntetizované analogický.Východiskové materiály pre postupy, opísané v predloženej patentovej prihláške, sú známe alebo môžu byť prípravené známymi procesmi z komerčne dostupných chemikàlií.Produkty tu opísaných reakcií sú izolované bežnými prostriedkami, ako sú extrakcia, kryštalizácia, destilácia,chromatograña a pod.Kyselina 4-aminomaslová (GABA) je hlavným inhibičným ncurotransmiterom a bolo preukázané, že účinkuje cez centrálny aj periférný nervový systém. Dva prítonmé typy GABA receptorov sú známe ako GABAA a GABA receptory. Modemá molekuláma biológia ukázala, že GABAA receptory môžu byť rozdelené do niekoľkých subreceptorov, v súlade so selektívnými alebo čiastočnými farmakologickými účinkami, zistenými pri určitých benzodiazepínových receptorových ligandoch proti neselektívným účinkom pozorovaným pri klasických benzodiazepínových receptorových ligandoch, ako je napr. diazepam. Aktivácia GABA receptorov vedie k altemáciám v meinbrànovom potenciále (hýperpolarizácia). GABAA receptory sú spojené s prívodom chloridov prostredníctvom ich spojeného a integrovaného chloridového kanála (iónový kanál), zatiaľ čo aktivácia GABAB receptorov nepriamo mení draselné a vápenaté kanály ako aj modiíikuje produkciu druhotného prenášača. GABAA rozpoznávacie miesta môžu byť aktivované napr. GABA, muscimolom a izoguvací SK 282425 B 6nom, ale nie GABAB agonistamí, ako je napr. baklofén. Modulačné GABAA rozpoznávacie miesto na benzodiazepínových receptorových miestach môže byť selektívne rádioaktívne značené H-tlunitrazepamom. Afinita rôznych potenciálnych ligandov na benzodiazepínovć receptorovć miesta tak môže byť zhodnotená odhadom schopnosti testovaných zlúčenín nahradiť aH-flunitrazepam.Príprava tkaniva Príprava sa uskutočňuje pri 0 - 4 °C, pokial nie je inak uvedené. Mozgová kôra zo samčích potkanov druhu Wístar (i 50 - 200 g) sa homogenizuje 5 - l 0 sekúnd V 20 ml Trís-HCl (30 mM, pH 7,4) s použitím Ultra-Turrax homogenizátora. Suspenzia sa centrifuguje pri 27 000 x g 15 min. a vzniknutú paleta sa trikrát premyje púti-om (centrifugované pri 27 000 x g 10 min). Premytá peleta sa homogenizuje v 20 ml tlmivého roztoku a inkubuje vo vodnom kúpeli pri 37 °C 30 min. kvôli odstránenia endogćnnej GABA a potom sa cenuiñrguje 10 min. pri 27 000 x g. Peleta sa potom homogenizuje v pufrí a centrifuguje 10 min. pri 27 000 x g. Výsledná peleta sa resuspendujc v 30 ml pufra a preparát sa zmrazí a uskladní pri -20 °C.Test Membránový preparát je rounrazený a centrifirgovaný pri 2 °C 10 min. pri 27 000 x g. Vzniknutá peleta sa dvakrát opláchne 20 ml 50 mM Tris-citrátovćho roztoku,pH 7,1, s použitím lIltra-Iirrrax homogenizátora a centrifuguje sa 10 min. pri 27 000 x g. Výsledná peleta sa resuspenduje v 50 mM Tris-citratovćho roztoku, pH 7,1 (500 ml puña na g pôvodného tkaniva), a potom sa použije vo viazacich pokusech. Alikvotné časti 0,5 m 1 tkaniva sa pridajú k 25 l testovacieho roztoku a 25 l 3 H-FNM (r M, konečná koncentrácia), zamieša sa a inkubuje 40 min. pri 2 °C. Nešpeciíické viazanie je stanovené s použitím klonazepamu (l M, konečná koncentrácia). Po inkubácii vzoriek sa pridá 5 ml ľadovo schladeného pufra a priamo sa vyleje na Whatman GF/C odsávací lievik s fritou za stáleho odsávanie a ihneď sa opláehne 5 ml ľadovo schladeného pufra. Množstvo rádioaktivity na íiltroch je určené počítaním konvenčnej scintílačnej tekutiny. Špecifické viazanie je úplné viazanie mínus nešpeeifickć viazanie.Testovaná hodnota je vypočítaná ako 105., (koncentácíaVýsledky pokusu získané testovaním vybraných zlúčenín predloženého vynálezu sú ukázané v nasledujúcej tabuľke.Tabuľka Testovaná zlúčenina Icso (nM) l -(3-(1 -írmdazolyl)-feríyl)-5-(3-lirranyllenzimidazol 0,4Pokiaľ je to možné, pri použití na liečenie, zlúčenina vynálezu môže byť aplikovaná ako surová chemikália, potom je uprednostňovanć podať aktívnu zložku ako farmaceutickú zmes s presným zložením.Vynález tak ďalej poskytuje farmaceutiekú aplikačnú formu obsahujúca zlúčenina podľa vynálezu alebo farmaceuticky prijateľnú soľ, alebo derivát spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosíčmi a, voliteľne,s ďalšími terapeutickými a/alebo profylalctickými zložkami. Nosič(e) musia byť prijateľné v zmysle kompatibility s inými zložkami zmesi s presným zložením a takisto nesmú byť škodlivé pre príjemcu.Farmaceutické aplikačné forma obsahuje tieto vhodné aplikácie orálnu, rektálnu, nazálnu, povrchovú (vrátane bukálnej a sublingválnej), vaginálnu alebo parenterálnu(vrátane intramuskulámej, subkutánnej a intravenóznej),alebo vo vhodnej forme na aplikáciu inhalačnú alebo insuílačnú.Zlúčeniny vynálezu, spolu s konvenčnými prísadami,nosíčmi alebo rozpúšťadlami, tak môžu byť vpravené do farmaceutických zmesí a ich dávkových aplikačných jednotiek, a v takejto forme môžu vystupovať ako roztoky,tablety, plnené kapsuly alebo tekutiny ako roztoky, suspenzie, emulzie, elixíry alebo kapsuly plnené tým istým, na orálne použitie, vo forme čapíkov na rektálnu aplikáciu, alebo vo forme sterilného injekčného roztoku na parenterálnu aplikáciu (vrátane subkutánnej). Takéto farmaceutické zmesi a dávkované aplikačné jednotky môžu obsahovať konvenčné zložky v konvenčnom zastúpení, s alebo bez pridaných aktívnych zlúčenín alebo zložiek, a takéto dávkové jednotky môžu obsahovať akékoľvek vhodné účinné množstvo aktívnej zložky zodpovedajúce zamýšľanému rozsahu dennej dávky. Aplikačné formy obsahujú jeden(l) miligmm aktívnej zložky alebo širšie, 0,01 až sto(100) miligramov, na tabletka, sú preto vhodné reprezentačné dávkované aplikačné formy.Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť aplikované v rozmanitých orálnych a parcnterálnych dávkovacích formách. Odbomíkom v odbore bude zrejmé, že nasledujúce dávkovacie formy môžu obsahovať tak aktívnu zložku, ako aj inú zložku vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú sol zlúčeniny podľa vynálezu.Na prípravu farmaceutických zmesí zo zlúčenín predloženého vynálezu sa môžu použiť farmaceutický prijateľné tuhá látka alebo tekutina Prípravky tuhej formy zahŕňajú púdre, tablety, pilulky, kapsuly, tobolky, čapíky a disperznć granuly.Tuhým nosičom môže byť jedna alebo viacej substancií, ktoré môžu tiež vystupovať ako riedidlá, korigenciá chuti, rozpúšťadlá, lubrikačné látky, suspenzné činidlá,spojivá, konzervanciá, prostriedky na rozpadávanie tabliet alebo materiál na kapsulovanie.V púdroch je nosíčom jemne rozptýlená tuhá látka, ktoráje v zmesi sjemne rozptýlenou aktívnou zložkou.V tabletách je aktívna zložka zmiešaná s nosičom, ktorý má potrebnú spájaciu kapacitu vo vhodných pomeroch a stlačená na požadovaný tvar a veľkosť.Púdre a tablety obsahujú jeden až približne sedemdesiat percent aktívnej zlúčeniny. Vhodnými nosíčmi sú uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, talok, cukor, laktóza, pektíny,dextrín, škrob, želatína, tragant, metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, vosk, topiaei sa pri nízkej teplote,kakaový olej (maslo) a pod. Odbomým názvom prípravok sa myslí zmes (aplikačná forma) s presným zložením aktívnej zlúčeniny s obalovým materiálom kapsúl ako nosíčom, poskytujúcim kapsuly, v ktorých je aktívna zlúčenina,s nosičom alebo bez nosiča, obklopená nosičom, s ktorým je takto asociovaná. Rovnako sú sem zahmuté tobolky a pastilky. Tablety, prášky, kapsuly, pilulky, tobolky a pastilky sa môžu použiť ako tuhá forma, ktoráje vhodná na orálnu aplikáciu.Na prípravu čapikov sa používa nízkotaviteľný vosk, ako je zmes mastnej kyseliny glycerovej alebo kakaový olej(maslo), ktorý je najskôr roztopený a aktívna zlúčeninaje v ňom homogénne dispergovaná miešaním. Roztopená homogénna zmes sa potom vyleje do formy konvenčnej velkosti, necha sa vychladnúť a tým stuhnúť.Aplikačné formy s presným zložením, vhodné na vagíntilnu aplikáciu, môžu byť zastúpené pesarmi, tampóruni, SK 282425 B 6krémami, gélmi, pastami, penami alebo sprejmi obsahujúcimi, okrem aktívnych zložiek, vhodné nosiče ako sú známe zo stavu techniky.Prípravky v tekutej forme zahŕňajú napr. roztoky, suspenzie a emulzie, vodu, vodné roztoky propylénglykolu. Napríklad, injekčné tekuté prípravky na parenterálnu aplikáciu môžu byť upravené ako roztoky vo vodnom roztoku polyetylénglykolu.zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť teda upravené na parenterálnu aplikáciu (t. j. injekčne, napr. bolus injekciou alebo nepretržitou infúziou) a môžu byť predstavované ako davkovacia forma v ampulách, predplnené striekačky, nízko objemné infúzie alebo viacdávkové obaly s prídavkom konžervancií. Zmesi môžu mať formu ako suspenzie, roztoky alebo olejové, alebo vodné emulzie,a môžu obsahovať pomocné látky ako suspenzné, stabilizačné a disperzné prostriedky. Alternatívne, aktívna zložka môže byť vo forme púdru získaného aseptickou izoláciou sterilnej tuhej látky alebo lyoíilizáciou z roztoku, zloženým s vhodným nosičom, napr. sterilnou, apyrogénnou vodou pred použitím.Vodné roztoky vhodné na orálne použitie môžu byť pripravené rozpúšťanim aktívnej zlúčeniny vo vode a prídavkom vhodných korigencií farby, chuti, stabilizátorov,zahusťujúcich prostriedkov, podľa želania.Vodné suspenzie vhodné na orálnu aplikáciu môžu byť vyrobené díspergovaním jemne rozptýlenej aktívnej zložky vo vode s viskóznym materiálom, ako sú prírodné alebo syntetické gumy, živice, metylcelulóza, sodná soľ metylcelulózy a iné dobre máme suspenzné prípravky.Taktiež sú tu zahmuté tuhé prípravky, ktoré sa lcrátko pred použitím premieňajú na tekuté formy na orálnu aplikáciu. Takéto tekuté prípravky zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie. Tieto prípravky môžu obsahovať okrem aktívnej zložky farbivá, korigeniá chuti, stabilizátory, pufre, umelé a prírodné sladidlá, disperzné prípravky, mhusťovadlá, solubilizačné prípravky a pod.Na povrchovú aplikáciu na pokožku môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu pripravené ako masti, krémy alebo krémové emulzie, alebo ako transdermálne náplasti. Masti a krémy môžu byť napr. pripravené s vodným alebo olejovým základom s prídavkom vhodných zahusťovadiel a/alebo gélových prípravkov. Krémové emulzie môžu byť pripravené s vodným alebo olejovým základom a vo všeobecnosti tiež obsahujú jeden alebo viac emulzných prípravkov, stabilizujúcich, dispenných suspenzných prípravkov, zahusťovadiel a korigencií farby.Prípravky vhodné na povrchovú aplikáciu v ústach sú pastilky, ktoré sú zložené z aktívneho prípravku v ochutenom základe, obyčajne v sacharóze a arabskej gume alebo tragante pastilky, obsahujúce aktívnu zložku v inertnom základe, ako sú želatlna a glycerín alebo sacharóza a arabska guma a ústne vody obsahujúce aktívnu zložku vo vhodnom tekutom nosiči.Roztoky a suspenzie sú priamo aplikované do nosnej dutiny konvenčnými metódami, napr. s kvapkadlom, pipetkou alebo ako sprej. Prípravky môžu byť v jednorazovej alebo viacdávkovej aplikačnej forme. V inom prípade môže byť kvapkadlo alebo pipetka poskytnutá pacientovi na aplikáciu podaním vhodného, vopred určeného objemu roztoku alebo suspenzie. V prípade spreja to môže byť dosiahnuté napr. dávkovacou rozprašovacou sprejovou pumpičkou.Aplikácia do respiračného traktu sa dosiahne aerosolovým aplikačnými formami, v ktorých je aktívna zlúčenina v pretlakovom vrecku s vhodnou hnacou látkou ako napr. chlóríluórkarbón (CFC), dichlórdiíluórmetán, trichlóríluórmetán, dichlórtetraíluóretán, oxid uhličitý alebo inévhodné plyny. Aerosól môže tiež bežne obsahovať povrchovo aktívnu láku ako napr. lecitín. Dávkovanie liečiva môže byť regulované vybavením meracím ventilom.Altematívne môžu byť aktívne zložky poskytované vo forme suchého púdru napr. púdrovej zmesi vo vhodnom púdrovom základe, ako sú laktóza, škrob, deriváty škmbu ako hydroxypropylmetylcelulóza a polyvínylpyrolidín(PVP). Púdrový nosič bude výhodne tvoriť gél v dutine nosnej. Zloženie púdm môže byť ukázané na davkovacej jednotke napríklad v kapsulách alebo patrónoch želatínových alebo blistrových balení, z ktorých môže byť púder aplikovaný inhalátorom.V prípravkoch určených na aplikáciu do respiračného traktu, vrátane intranazàlnych prípravkov, má zlúčenína vo všeobecnosti častice s malými veľkosťami, napr. 5 mikronov alebo menšími. Častice s takýmito veľkosťarni sa získajú spôsobmi známymi v stave techniky, napr. mikronizáC 1011.Ak sa požaduje prípravky prispôsobiť nepretržitćmu uvoľňovaniu aktívnej zložky, aj to je mokré.Farmaceutické prípravky sú prednostné vo forme dávkových jednotiek. V týchto formách je prípravok prerozdclcný do dávkovýeh jednotiek, ktoré obsahujú požadované množstvo aktívnej zložky. Formou dávkovej jednotky môže byť balený prípravok, balenic obsahujúce malé množstvo prípravku ako sú balené tablety, kapsuly a púdre v liekovkách alebo ampulách. Aplikačnými formami môžu byť tiež samotné kapsuly, tablety, tobolky, pastilky alebo môžu byť vo vhodnom počte v niektorej z týchto balených fonem.Výhodnými zmesami sú tablety alebo kapsuly na orálnu aplikáciu a tekutiny na intravenóznu aplikáciu.Zlúčeniny podľa vynálezu sú veľmi užitočné v liečbe porúch alebo chorôb živých živočíchov na základe ich atinity k benzodíazepínovým spájajúcim míestam GABAA receptora. Tieto vlastnosti robia zlúčeniny tohto vynálezu mimoriadne užitočnýmí pri liečbe konvulzil (kŕčov), stavov úzkosti, porúch spánku a pamäti ako aj iných chorôb vnímavých na modulácie GABAA receptora. Zlúčeniny tohto vynálezu preto môžu byť aplikované subjektu, vrátane človeka, pri potrebách liečenia, utlmenia alebo eliminácie poruchy alebo choroby spojenej s GABAA receptormi. Toto špeciálne zahŕňa kŕče, stavy úzkosti, poruchy sánku a pamäti.Vhodným dávkovacím rozmedzím je 0,01 - 100 miligramov denne, výhodne 0,1-50 miligiamov denne a najmä 0,1 - 30 miligramov denne, v závislosti od použitia presného spôsobu aplikácie, aplikačnej formy, od určenia, kde má aplikácia smerovať, od zúčastneného subjektu ajeho hmotnosti a od ďalších prednosti a očakávaní fyzického alebo veterinámeho charakteru.Nasledujúce príklady ďalej ilustrujú vynález, ale nie sú zostavené ako obmedzenia. Zlúčeniny podľa vynálezu prípravené v nasledujúcich príkladoch sú uvedené v tabuľkách 1- 2 na stranách 4 l - 43.-20 °C. Prídá sa za stáleho miešania roztok dusitanu sodného (48,6 g, 0,7 mol) v 100 ml vody a teplota sa udržuje pod-15 °C. Postupným pridávaním sa zmes mieša 45 min. pri-20 - (-15) °C. Do výsledného roztoku sa pridá roztok jodidu draselného (l 32,8 g, 0,8 mol) v 260 ml vody takým spô

MPK / Značky

MPK: A61K 31/42, C07D 417/14, A61K 31/34, C07D 405/14, C07D 413/14, C07D 521/00, A61K 31/415

Značky: týchto, zmesí, tieto, použitie, zlúčeniny, obsahujúce, benzimidazolové, farmaceutické, zlúčenín

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/20-282425-benzimidazolove-zluceniny-farmaceuticke-zmesi-obsahujuce-tieto-zluceniny-a-pouzitie-tychto-zlucenin.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Benzimidazolové zlúčeniny, farmaceutické zmesi obsahujúce tieto zlúčeniny a použitie týchto zlúčenín</a>

Podobne patenty