O-Acyl-4-fenyl-cyklohexanoly, ich soli, liečivá s ich obsahom, spôsob ich prípravy a ich použitie

Je ešte 12 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich soli s fyziologicky znášateľnými organickými alebo anorganickými kyselinami, spôsob ich prípravy, liečivá obsahujúce uvedené zlúčeniny a ich použitie na prípravu liečiv, ktoré pôsobia na potláčanie biosyntézy cholesterolu. Antihypercholesterolemické látky slúžia na liečbu a profylaxiu aterosklerózy, inhibujú enzým 2,3-epoxisqualén-lanosterol cyklázu.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka O-acyl-4-fenyl-cyklohexanolov, ich solí s fyziologicky znášateľnými organickými alebo anorganickými kyselinamí, spôsobu ich prípravy, liečiv obsahujúcich uvedené zlúčeniny a ich použitia.zlúčeniny z tohto vynálezu sú inhibítormi biosyntézy cholesterolu, najmä sú inhibítormi enzýmu 2,3-epoxiqualén-lanosterol-cyklázy, kľúčového enzýmu biosyntézy cholesterolu. Vynájdené zlúčeniny sú vhodné na liečbu a profylaxiu hyperlipidćmií, hypercholesterolćmií a aterosklerózy. Ďalšie možné oblasti využitia sú v liečbe hyperproliferatívnych kožných a cievnych ochorení, nádorov,žlčníkových kameňov, ako aj mykóz.Zlúčeniny, ktoré ovplyvňujú biosyntézu cholesterolu sú dôležité pri liečbe celeho radu ochorení. Sú to predovšetkým známe hypercholestrolemicke a hyperlipidemické ochorenia, rizikové faktory vzniku aterosklerotických cievnych zmien a z nich vyplývajúce ochorenia, ako sú napríklad koronáme srdcové poruchy, cerebrálne ischémie, Claudicazia intermittens a gangrény. Vplyv zvýšenej hladiny cholesterolu V sére je všeobecne uznávaným hlavným rizikovým faktorom vzniku aterosklerotických cievnych zmien. Rozsiahle klinické štúdie viedli k pomatku, že zníženie cholesterolu v sére môže znižovať riziko koronámych srdcových ťažkostí (Current Opinion in Lipidology 2 (4),234 199 l). Pretože sa najväčšia časť cholesterolu syntetizuje v samotnom organizme a iba malá časť cholesterolu sa prijíma v potrave, potláčanie biosyntézy cholesterolu je pozoruhodný spôsob, ako znižovať jeho zvýšenú hladinu v organizme.Ako ďalšie možné oblasti použitia látok potláčajúcich biosyntézu cholesterolu možno uviesť liečbu hyperproliferatívnych kožných a cievnych ochorení, ako aj nádorových ochorení, liečbu a profylaxiu žlčníkových kameňov, ako aj použitie pri mykózach. V poslednom prípade ide o ovplyvnenie biosyntćzy ergosterolu v organizme húb, ktorá prebieha podobne ako biosyntćza cholesterolu v bunkách cicavcov.Biosyntćza cholesterolu, prípadne ergosterolu, vychádza z kyseliny octovej a prebieha cez veľký počet reakčných krokov. Tento nmohostupňový pochod umožňuje celý rad možných zásahov do mechanizmu syntćzy. Niektoré zo mámych mechanizmov sa uvádzajú V ďalšom texte ako príklady.Ako inhibítory enzýmu 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzýmu A, (HMG-CoA)-syntázy, boli opísané B-lalctón a B-laktám s potenciálnym antihypercholesterolemickým účinkom Qmzri J. Antíbíotics 40, 1356 1987, US-A-4 751 237, EP-A 0 462 667, US-A-4 983 597).Ako inhibítory enzýmu HMG-CoA-reduktázy boli opísanć 3,5-dihydroxykarboxylovć kyseliny statínovćho typu a ich ö-laktóny. Zástupcovia z tejto skupiny sú napríklad Lovastin, Simvastin a Pravastin, ktoré našli využitie v terapii hypereholesterolćmie. Ďalšie možné oblastí využitia týchto zlúčenín sú hubove infekcie (US-A-4,375.475, EP-A-0 113 881, US-A-5 106 992), kožné ochorenia (EP-A-0 369 263), ako aj žlčníkové kamene a nádorové ochorenia(US-A-5 106 992 Lancet 339, 1154 až 1156 1992). Ďalšia terapeutická možnosť je potlačenie proliferácie buniek hladkých svalov Lovastinom (Cardiovasc. Drugs. Ther. 5,Suppl. 3, 3541991).Inhibítory enzýmu squalénovej syntetázy sú napríklad izoprenoid-(fosíinmetyDfosfonát, ktorého vhodnosť na liečbu hypercholesterolémie, žlčníkových kameňov a nádorových ochorení sa opisuje V EP-A-O 409 181, ako aj v J. Med. Chemistry 34, 1912 1991, ďalej Squalestatín s účinkom na zníženie cholesterolu a s protihubovým účinkomAko inhibítory enzýmu squalénovej epoxidázy sú známe alylamíny, ako je Nañidin a Terbinatin, ktoré našli použitie ako terapeutický prostriedok proti hubovým ochoreniam, podobne ako Allylamín NB-598 s antihypercholesterolemickým účinkom (J. Biol. Chemistry 265, 18075 až 18078 1990), a fluórsqualćnové deriváty s hypocholesterolemickým účinkom (US-A-5 011 859). Ďalšie sú piperidln a azadekanol, ktoré boli opísané ako látky s potenciálnymi hypocholesterolemickými a/alebo protihubovými účinkami, pri ktorých mechanizmus ich účinku nie je celkom vysvetlený a ktore predstavujú inhibítory squalénovej epoxidázy a/alebo 2,3-epoxisqualénlanosterol-cyklázy (EP-A-0 420 116, EP-A-0 468 434, US-A-5 084 461 a EP-A-0,468.457).Príklady inhihítorov enzýmu 2,3-epoxisqualěn-lanosterol-cyklázy sú difenylderiváty (EP-A-O 464 465), aminoalkoxybenzylové deriváty (EP-A-O 410 359), ako aj piperidínové deriváty (J. Org. Chem. 57, 2794 až 2803 1992),ktoré sú účinné proti hubám. Z ďalších je tento enzým v bunkách cicavcov inhibovaný dekanolom, amdekanolom a indánovými derivátmi (W 0 89/08450, J. Biol. Chemistry 254, 11258 až 11263 1981, Biochem. Pharmacology 37,199 S až 1964 1988 a J 64 003 144), ďalej 2-aza-2,3-dihydosqualćnom a 2,3-epiminosqualénom (Biochem. Pharmacology 34, 2765 až 2777 1985), squalénoxid-epoxidenoléterom (J. Chem. Soc. Perkin Trans. l, 1988, 461) a 29-metylidén-Z,S-oxidosqualénom (J. Am. Chem. Soc. 113,9673 až 9674 199 l).Nakoniec ako inhibítory enzýmu lanosterol-14 d-demetylázy sú známe ešte steroidne deriváty s potenciálnym antihyperlipemickým účinkom, ktoré súčasne vplývajú na enzým HMG-CoA-reduktázu (US-A-5,041.432, J. Biol. Chemistry 266, 20070 až 20078 1991, US-A-5,034.548). Okrem toho je uvedený enzým inhibovaný tiež antimykotikami amlovćho typu, ktoré predstavujú N-substituovaný imidazol a triazol. l( tejto skupine látok náleží napríklad na trhu sa nachádzajúce antimykotika Ketoconazol a Fluconazol.Zlúčeniny s ďalej uvedeným všeobecným vzorcom (I) sú nové. Neočakávane sa zistilo, že sú veľmi účinnými inhibítormi enzýmu 2,3-epoxisqualén-lanosterol-cyklázyEnzým 2,3-epoxisqualén-lanosterol-cykláza katalyzuje kľúčový reakčný krok biosyntćzy cholesterolu, prípadne ergosterolu, bližšie, premenu 2,3-epoxisqualenu na lanosterol, teda na prvú zlúčeninu so steroidnou štruktúrou v kas~ káde biosyntćzy cholesterolu, prípadne ergosterolu. Inhibítory tohto enzýmu majú oproti inhibítorom predchádzajúcich krokov biosyntćzy, ako je napríklad syntéza HMG-CoA a redukcia HMG-CoA, prednosť v očakávanej vyššej selektivite tak, že inhibícia uvedených predchádzajúcich reakčných krokov biosymtézy vedie k úbytku biosynteticky vytvorenej kyseliny mevalónovej a tým môže byť záporne ovplyvnený aj vznik od biosyntézy kyseliny mevalónovej závislých látok dolicholu, ubichinónu a izopentenyl-t-RNAPri inhibícii krokov biosyntézy po premene 2,3-epoxisqualénu na lanosterol vzniká nebezpečie, že sa v organizme nahromadia medziprodukty so steroidnou štruktúrou a vyvolanie nimi podmienených toxických vplyvov. Totobolo opísanć napriklad pre Tríparanol, ktorý je inhibítor desmosterolreduktázy. Tato látka sa musela stialmuť z trhu,nakoľko vyvolávala tvorbu kataraktov, ichtyóz a alopćciiAko už bolo uvedené, v literatúre sa jednotne opisujú inhibítory 2,3-epoxisqualén-lanosteroI-cyklazy. Štruktúry týchto zlúčenín sú však celkom rozdielne od štruktúr vynájdených a V tomto vynáleze uvedených zlúčenín s ďalej uvedeným všeobecným vzorcom (I).Vynález sa týka prípravy antihypoeholesterolemických látok, ktoré sú vhodne na profylaxiu a liečbu aterosklerózy. V porovnaní so známymi účinnými látkami sa vyznačuje lepším anticholesterolemickým účinkom pri zvýšenej selektivite a so zvýšenou bezpečnosťou pri použití. Na základe vysokej účinnosti zlúčenín z tohto vynálezu ako inhibítorov enzýmu 2,3-epoxisqualćn-lanosterol-cyklázy, môžu uvedené zlúčeniny inhibovať aj biosyntćzu ergosterolu vhubových organizmoch, a tak sú vhodné aj na liečbu mykóz.Predmetom vynálezu sú nové 0-acyl-4-fenyl-cykloalkanoly, ktoré majú všeobecný vzorec (l)v ktorom n znamená číslo 0 alebo l,m znamená člslo l alebo 2,p znamená číslo 0 alebo 1, R a R 2 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkenylovú alebo alkinylovú skupinu vždy s 3 až 6 atómami uhlíka, pričom ich dvojité alebo trojité väzby sú izolované od väzby dusík-uhlík a uvedené alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny môžu byť substituovanć skupinami amino-, hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxy-, alkylkarbonylamino-, karboxy-, aíkoxykarbonyl-, aminokarbonyl- alebo skupinou kyano-, pričom uvedené amino-,hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxy- a alkylkarbonylamíno- skupiny nie sú viazané na uhlíkový atóm s nenasýtenou väzbou a nie sú viazané na uhlíkový atóm v polohe l, aleboR a R 2 spolu s medzi nimi umiestneným atómom dusíka znamenajú 5 až 7 členný nasýtený monocyklický heterocyklický kruh, pričom v takto vytvorenom 6 člennom nasýtenom monoeyklickom heteroeyklickom kruhu môže byť metylenová skupina V polohe 4 nahradená kyslíkovým atómom alebo atómom síry, alebo prípadne imínovou skupinou, ktorá e substituovaná alkylovou skupinou, R a R môžu byť rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka alebo nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s l až 4 uhllkovými atómami, R 5 znamená atóm vodíka, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, R znamená vodíkový atóm alebo nerozvetvenú, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s l až 4 uhllkovými atómami, R 7 znamená vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 imlíkovými atómami, prípadne atómom íluóru, chlóru alebo brómu, skupinou hydroxy-, alkyl-, alkoxy-, fenylalkoxy-, fenyl-, nitm-, amino-, alkylaminoą dialkylaminm,alkylkarbonylaminm, kyano-, karboxy-, alkoxykarbonyl-,aminokarbonyh, alkylaminokarbonylą dialkylaminokarbo nyl-, triíluórmetyb, alkylkarbonyloxy-, aminosulfonylą alkylaminosulfonyl- skupinou alebo dialkylaminosulfonylovou skupinou mono- alebo disubstituovanú fenylovú skupinu, pričom substituenty môžu byt rovnaké alebo rozdielne pričom dva susediace vodikovć atómy vo fenylovej skupine môžu byť nahradene skupinou metylendioxy- alebo l,2-etylćndioxy-, dvoma atómami chlóru alebo brómu a aminoskupinou substituovanú fenylovú skupinu, nañyl- alebo tetrahydronaíłylovú skupinu, atómom halogćnu alebo jednou alebo dvoma alkylovými skupinami substituovanú tienylovú skupinu, skupinu furylovú alebo pyridylovú, aA znamená väzbu, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylćnovú skupinu s l až 17 atomami uhlíka, alebo alkenylénovú alebo alkinylćnovú skupinu s 2 až 17 atómami uhlika, pričom všetky uvedené alkylové a alkoxylovć časti,pokiaľ nebude uvedené inak, môžu obsahovať 1 až 3 uhlíkovć atómy a uvedený atóm halogénu môže znamenať atóm fluóru, ehlóru alebo brómu, pod podmienkou, že n nemôže byť číslo 0, ak m a p oba predstavujú číslo l, R 1, R 2 a R 5 až R 7 každý predstavuje vodíkový atóm a A predstavuje metylćnovú skupinu, ich enantiomćry, diastereoméry a geometrické izomćry,ako aj ich soli, najmä na farmaceutické využitie ich fyziologicky vhodné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.Výhodné sú zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorecv ktorom n, m a p znamenajú vždy číslo l, rR a R 2 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a znamenajú atóm vodíka, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkenylovú alebo alkinylovú skupinu vždy s 3 až 6 atómami uhlíka, pričom ich dvojité alebo trojitć vazbysú izolovanć od väzby dusík-uhlík a pričom uvedené alkylové,alkenylové a alkinylovć skupiny môžu byť substituovanć skupinami amino-, hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxy-,alkylkarbonylaminoą karboxy-, alkoxykarbonyb, aminokarbonyl- alebo skupinou kyano-, pričom uvedené amino-,hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxy- a alkylkarbonylamíno- skupiny nie sú viazané na uhlíkový atóm s nenasýtenou väzbou a nie sú viazané na uhlíkový atóm v polohe l, aleboR a R 2 spolu s medzi nimi umiestneným atómom dusíka znamenajú 5 až 7 členný nasýtený monocyklický heterocyklieký kruh, pričom v takto vytvorenom 6 člennom nasýtenom monocyklickom heterocykliekom kruhu môže byť metylenová skupina v polohe 4 nahradená kyslíkovým atómom alebo atómom síry, alebo prípadne imínovou skupínou, ktorá je substituovaná alkylovou skupinou, R 3 až R môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú vždy atóm vodíka alebo metylová skupina, R 7 znamená vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhllkovými atómami, prípadne atómom fluóru, chlóru alebo brómu, skupinou hydroxy-, alkyl-, alkoxy-, fenylalkoxy-, fenyl-, nitro-, amino-, alkylaminoą dialkylamino-,alkylkarbonylaminm, kyano-, karboxy-, alkoxykarbonylą aminokarbonyb, alkylaminokarbonyh, dialkylamínokarbonyl-, triíluónnetylą alkylkarbonyloxyą amínosulfonyh, alkylaminosulfonyl- skupinou alebo dialkylaminosulfonylovou skupinou mono- alebo disubstituovanú fenylovú skupinu, pričom substituenty môžu byť rovnaké alebo rozdielne a pričom dva susediaee vodikovć atómy vo fenylovejskupine môžu byt nahradenć skupinou metyléndioxy- alebo l,2-etylćndioxy-, dvoma atómami chlóru alebo brómu a aminoskupinou substituovanú fenylovú skupinu, naiłyl- alebo betrahydronañylovú skupinu, atómom chlóru alebo atómom brómu alebo jednou alebo dvoma alkylovými skupinami substituovanú tienylovú skupinu, skupinu furylovú alebo pyridylovú, aA znamená väzbu, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylćnovú skupinu s l až 10 atómami uhlíka, alebo alkenylćnovú alebo alkinylénovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, pričom všetky uvedene alkylové a alkoxylové časti,pokial nebude uvedené inak, môžu obsahovať l až 3 uhlíkové atómy, ich enantiomćry, diastereoméry a geometrické izoméry,ako aj ich soli, najmä na farmaceutické využitie ich fyziologicky vhodné solí s anorganickými alebo organickými kyselinami.Zvlášť výhodné sú zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (la), V ktorom n, m a p sú vždy číslo l, R znamená vodík, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá môže byť cez arninokarbonylovú skupinu alebo v polohe 2, 3 alebo 4 substituovaná hydroxylovou skupinou alebo alkoxylovou skupinou, alebo Z-propenylénovú skupinu aR a R 2 spolu s medzi nimi umiestneným atómom dusíka znamenajú 5 alebo 6 členný nasýtený monocyklický heterocyklický kruh, pričom v takto vytvorenom 6 člennom nasýtenom monocyklickom heterocyklickom kruhu môže byť metylénová skupina v polohe 4 nahradená kyslíkovým atómom, alebo prípadne imínovou skupinou, ktorá je substimovaná alkylovou skupinou, R 3 až R 6 sú vždy atóm vodíka, R 7 znamená vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne v polohe 4 atómom fluóru, chlóru alebo brómu, skupinou alkyl-, alkoxy-, fenyl-,nitro- alebo trifluórmetyl- skupinou monosubstituovanú fenylovú skupinu, dvoma atómami chlóru, jedným atómom chlóru a jednou alkylovou skupinou alebo aminoskupinou,alebo dvoma alkoxyskupinami disubstitovanú fenylovú skupinu, dvoma atómami chlóru a jednou aminoskupinou trisubstituovanú fenylovú skupinu, 3,4-mety 1 ćndioxyfenylovú skupinu, naiłylovú skupinu alebo tetrahydronañylovú skupinu, 2-furylovú skupinu alebo prípadne V polohe 5 atómom chlóru substituovanú Z-tienylovú skupinu alebo 3-pyridylovú skupinu, A znamená väzbu, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka, alebo alkenylénovú skupinu s 2 až 5 atómami imlika, pričom všetky uvedené alkylove a alkoxylové časti,pokiaľ nebude uvedené inak, môžu obsahovať l až 3 uhlíkovć atómy, ich enantiomćry, diastereoméry a geometrické izomery,ako aj ich soli, najmä na farmaceutické využitie ich fyziologicky vhodné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.Najvýhodnejšie sú zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec (la), v ktorom n, m a p sú vždy číslo l, R znamená vodík, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá môže byť cez aminokarbonylovú skupinu alebo v polohe 2, 3 alebo 4 substituovanà hydroxylovou skupinou alebo alkoxylovou skupinou, alebo Z-propenylćnovú skupinu aR znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s l až 4 atómami uhlíka, R 3 až R sú vždy atóm vodíka, R 7 znamená v polohe 4 atómom iluóru, chlóru alebo brómu, skupinou metyl-, trifluórmetylovou skupinou, skupinou metoxy-, fenyl- alebo nitroskupinou substituovanú fenylovú skupinu, skupinu 3,4-diehlórfenyl-, 2,4-dichlórfenyl-, 4-chlór-3-metylfenyl-, 4-amino-3-chlórfeny 1-, 3,4-dimetoxyfenyl-, 3,4-metylćndioxyfenyl-, 4-amino-3,5-dichlórfenyl alebo Z-nañylovú skupinu, aA znamená väzbu, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s l až 5 atómami uhlíka, alebo alkenylćnovú skupinu s 2 alebo 3 atómami uhlíka, pričom všetky uvedené alkylovć a alkoxylovć časti,pokial nebude uvedene inak, môžu obsahovať l až 3 uhllkové atómy, ich enantiomćry, diastereoméry a geometrické izomćry,ako aj ich soli, najmä na farmaceutické využitie ich fyziologicky vhodné soli s anorganickýmí alebo organickými kyselinami, najmä však ďalej uvedené zlúčeninyzlúčeniny so vzorcom (I) sa môžu napríklad pripraviť ďalej uvedenými postupmia) Z 4-fenylcykloalkanolu, ktorý má všeobecný vzorecn, m, p a R až R majú rovnaký význam, ako už bolo uvedené reakciou s karboxylovou kyselinou, alebo s jej reaktivnym derívátom so všeobecným vzorcom (III) R 7 - A - COX (III), v ktoromR 7 a A sú rovnako určené, ako už bolo uvedené a X znamená hydroxylovú skupinu, alebo reaktívnu koncovú skupinu, napríklad halogénový atóm, ako je atóm chlóru alebo brómu, skupinu trimetylsilyloxy, skupinu sulfonyloxy, napríklad skupinu p-tolućnsulfonyloxy, N-heteroaiylovú skupinu, napríklad 1-imidazolylovú skupinu alebo 1-benztríazolylovú skupinu, alebo O-izomočovinovú skupinu, napríklad O-(N,N-dicyklohexyD-izomočovínovú skupinu.Reakcia vhodne nastane V prostredí rozpúšťadla, ako je benzćn, tolućn, xylćn, diizopropylćter, dioxán, tetrahydrofurán, dimetylformamíd, dichlónnetan alebo chloroform,prípadne za prítomnosti zásady, ako je napríklad trietylamín, pyridln alebo 4-dimetylaminopyridln, alebo za pritomnosti kyseliny, najmä ak X vo všeobecnom vzorci (III) znamená hydroxylovú skupinu, napríklad V prítomnosti éterátu tluoridu bóritého alebo v prítomnosti ionexu pri teplote medzi -10 C a 150 C, výhodne však pri teplote medziV prípadoch, keď skupiny R a/alebo R 2 obsahujú hydroxy-, amino- alebo karboxylovú skupinu, odporúča sa pred vlastnou reakciou uvedené skupiny vhodným spôsobom chrániť, napríklad premenou hydroxylovej skupiny na etcrovú skupinu, napríklad na 2-metoxyetoxymetyléterovú skupinu, na tercbutyléterovú alebo benzyléterovú skupinu,premenou aminoskupiny na karbamatovú skupinu, napríklad na tríchlóretylkarbamátovú skupinu, Q-tluórenylmetylkarbamátovú skupinu alebo na ZA-dichlórbenzylkarbamátovú skupinu, a premenou karboxylovej skupiny na esterovú skupinu, napríklad na 2,2,2-trichlóretylesterovú skupinu, na terc.butylesterovú alebo benzylesterovú skupinu. Po skončení reakcie sa ochranné skupiny známymi spôsobmi opäť odstránia.n, m, p, R 3 až R 7 majú rovnaký uvedený význam a Y je reaktívna koncovú skupina, ako je atóm halogénu, napríklad atórn chlóru alebo brómu, alebo skupina sulfonyloxy-, napríklad metylsulfonyloxyskupina, s amínom, ktorý má všeobecný vzorec (V)R 1 a R 2 majú rovnaký význam, ako už bolo uvedené. Reakcia sa účelne nechá prebiehať vo vhodnom roz púšťadle, ako je etanol, terc.butanol, dimetylformarnid ale bo tetrahydrofurán, prípadne za prítomnosti zásady, ako jedraselný, alebo hydrid sodný, a v danom prípade V podmienkach fazového prenosu pri teplote medzi 0 a 100 °C. c) Na získanie zlúčenín, ktoré majú všeobecný vzorec (I), v ktorom R má už uvedený význam a R znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, alkylkarbonyloxy skupinou,alkylkarbonylaminovou skupinou, karboxylovou skupinou,alkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou alebo kyánovou skupinou, pričom skupiny hydroxy-,alkoxy-, alkylkarbonyloxy- alebo alkylkarbonylamino- nie sú viazané na uhlíkový atóm v polohe l.v ktorom n, m, p, R až R 7 a A sú rovnako určené, ako sa uvádza na začiatku a R má posledne uvedený význam,so zlúčeninou, ktorá má všeobecný vzorec (VII)R 1. z (VII),v ktorom Rľmamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná skupinou hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxyą alkylkarbonylamino-, karboxyl-, alkoxykarbonyh, aminokarbonylalebo kyánovou skupinou, pričom skupiny hydroxy-, alkoxy-, alkylkarbonyloxy- alebo alkylkarbonylamino- nie sú viazané na uhlíkový atóm v polohe l, a Z je reaktívha koncové skupina, ako je napríklad halogénový atóm, napríklad atóm chlóm alebo atóm brómu, alebo sulfonyloxyskupina, napríklad skupina metylsulfonyloxy-.Reakcia sa vhodne necha prebiehať v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, ako je napríklad etanol, terc.butanol, tetrahydrofurán, dimetylsulñd alebo dimetylfonnamid, v danom prípade m prítomnosti latky, ktorá viaže kyseliny, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydrid sodný, etanolát sodný, tercbutanolát draselný, lrietylamín alebo pyridln, pričom posledne dve uvedené látky môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlo, a v danom pripade v podmienkach fázového prenosu, výhodne pri teplotách medzi 0 a 100 °C, napríldad pri teplotách medzi 20 a 50 °C.Pri uvedených reakciách sa prípadne môžu uvedené reaktívne skupiny, ako je hydroxylová skupina, aminoskupina, alkylamínová skupina, íminoskupína alebo karboxylová skupina počas reakcie chrániť bežnými ochrannými skupinami, ktoré sa po reakcii opäť odstránia odštiepenlm.Ako ochranná skupina pre hydroxylovú skupinu prichádzajú do úvahy skupiny trimetylsilylová, acetylová,benzoylová, metylová, etylová, termbutylová, 2-metoxyetoxymetylová, benzylova, alebo tetrahydropyranylová, na ochranu amínovej skupiny, alkylaminovej skupiny alebo iminoskupiny sú vhodné skupiny acetylová, benzoylová, etoxykarbonylová, alebo benzylová skupina a ako ochranné skupiny pre karboxylovú skupinu možno použiť skupiny 2,2,2-trichlóretylestcrovú, tere-butylesterovú alebo benzylesterovú.Prípadné následné odštiepenie použitej ochrannej skupiny nastáva najmä hydrolyticky v prostredí vodného rozpúšťadla, napríklad vody, zmesi izopropanol/voda, tetrahydroñirán/voda alebo dioxán/voda za prítomnosti kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová,alebo za prítomnosti zásaditej látky, ako je hydroxid sodný

MPK / Značky

MPK: C07D 295/08, A61K 31/22, A61K 31/495, A61K 31/535, C07C 219/24, A61K 31/24

Značky: použitie, solí, o-acyl-4-fenyl-cyklohexanoly, přípravy, spôsob, obsahom, liečivá

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/20-281213-o-acyl-4-fenyl-cyklohexanoly-ich-soli-lieciva-s-ich-obsahom-sposob-ich-pripravy-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">O-Acyl-4-fenyl-cyklohexanoly, ich soli, liečivá s ich obsahom, spôsob ich prípravy a ich použitie</a>

Podobne patenty