Pyrimidínsulfónamidové deriváty ako modulátory chemokinových receptorov

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predkladaný vynález sa týka určitých heterocyklických zlúčenín, spôsobov a medziproduktov použitých na ich prípravu, farmaceutických kompozícii, ktoré ich obsahujú, a ich použitia na te rapiu.Chemokíny zohrávajú dôležitú úlohu v imunitných a zápalových odpovediach pri rôznych chorobách a poruchách, vrátane astmy a alergických chorôb, rovnako ako pri autoimunítných patológiách, ako je reumatoidná artrítída a ateroskleróza. Týmito malými vylučovanými molekulami sú proteíny rastúcej nadrodiny 8 až 14 kDa proteínov charakterizovanej konzervovaným cysteínovým motívom V súčasnosti nadrodina chemokínov zahŕňa tri skupiny vyznačujúce sa charakteristickými štruktúmymi motívmi, rodiny C-X-C, C-C a C-Xg-C. Rodiny C-X-C a C-C majú sekvenčnú podobnosť a navzájom sa líšia vložením jedinej aminokyseliny medzi NH-proximálny pár cysteínových zvyškov. Rodina C-X 3-C sa od druhých dvoch rodín líši tým, že má medzi NH-proximálny pár cysteínových zvyškov vložené tri aminokyseliny.C-X-C chemokíny zahŕňajú niekoľko účinných chemoatraktantov a aktívátorov neutrofilov, ako je interleukín 8 (IL-S) a peptid 2 aktivujúci neutroñly (NAF-Z).C-C chemokíny zahŕňajú účinné chemoatraktanty monocytov a lymfocytov, ale nie neutroñlov. Príklady zahŕňajú ľudské chemotaktické proteíny monocytov 1 až 3 (MCP-1, MCP-2 a MCP-3),RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), eotaxín a zápalové proteíny makrofágov la a IB (MIP-la a MIP-lB).Chemokín C-X 3-C (známy aj ako fraktalkín) je účinným chemoatraktantom a aktivátorom mikroglií v centrálnej nervovej sústave (CNS), rovnako ako monocytov, T buniek, NK buniek ažírnych buniek, Štúdie preukázali, že účinky chemokínov sú sprostredkované podrodínami receptorov spojených s proteínmi G, medzi ktorými sú receptory označované ako CCRl, CCR 2, CCRZA, CCR 2 B,CCR 3, CCR 4, CCRS, CCR 6, CCR 7, CCR 8, CCR 9, CCRIO a CCR 11 (pre rodinu C-C) CXCR 1,CXCR 2, CXCR 3, CXCR 4 a CXCR 5 (pre rodinu C-X-C) a CX 3 CRl. (pre rodinu C-Xg-C). Tieto receptory predstavujú dobre ciele pre vývoj liečiv, pretože činidlá, ktoré modulujú tieto recep tory, by mohli byť užitočné pri liečbe porúch a chorôb, ako sú tie, ktoré sa uvádzajú vyššie.-2 V našej PCT patentovej prihláške W 0 2004/011443 sme zverejnili aminosubstituované pyrimí dínové sulfónamidy na použitie ako modulátory chemokínových receptorov.V našej PCT patentovej prihláške W 0 2004/018435 sme zverejnili pyrimídínové deriváty na použitie ako modulátory chemokínových receptorov.V našej PCT patentovej prihláške W 0 03/059893 sme zverejnili N-pyrazinylfenylsulfónamidyna použitie ako modulátory chemokínových receptorov.V našej PCT patentovej prihláške W 0 01/58906 sme zverejnili pyrímidínove zlúčeniny na použitie ako modulátory chemokínových receptorov.Predkladaný vynález teraz poskytuje zlúčeninu vzorca (1) alebo jej farmaceuticky prijateľnú soľ,solvát alebo in vivo hydrolyzovateľný esterV ktorom R 1 je Cpgalkyl substituovaný fenylom, ktorý je prípadne substituovaný l, 2 alebo 3 substituentmi nezávisle vybranými z fluóru, chlóru, brómu, metoxyskupiny, metylu a trifluór metylu X je -CH 2-, väzba, kyslík, síra, sulfoxid alebo sulfónR 2 je Cgqkarbocyklyl prípadne substituovaný l, 2 alebo 3 substituentmi nezávisle vybranými z fluóru, -oaí -NRSRÓ -CONRSRG, -COOR 7, -NR 8 COR 9, -sR°, -sozkw, -SO 2 NR 5 R 6 aalebo R 2 je 3- až 8-členný kruh prípadne obsahujúci l, 2 alebo 3 atómy vybrané z O, S a NRs,pričom tento kruh je pripadne substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi nezávisle vybranými z Cmalkylu, fluóru, -0114, -NR 5 R 6 -CONRSRÍ -COOR 7, -NR 8 C 0 R 9, -sR 1 °,-so 2 R 1 °, -S 02 NR 5 R° a -NRBSOZRČ-3 alebo R 2 je fenyl alebo heteroaryl, z ktorých každý je prípadne substituovaný l, 2 alebo 3 substituentrni nezávisle vybranými z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, -0 R 4, -NRSRĎ,-CONRSRG, -NRSCORSČ -SO 2 NR 5 R 6, -NRSSOZRQ, Cmalkylu a tríñuórmetylualebo R 2 je skupina vybraná z Ckgalkylu, Cmalkenylu alebo Cggalkinylu, pričom táto skupina je substituovaná l, 2 alebo 3 substituentmi nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, aminoskupiny,Cmalkoxyskupiny, Cmalkylaminoskupiny, di(C 1 ×,a 1 kyl)aminoskupiny, N-(C 14,alkyl)-N-(fenyl)aminoskupiny, N-Cmalkylkarbamoylu, N,N-di(Calkybkarbamoylu, N-(CMaIkyD-N-(fenyDkarbamoylu, karboxyskupiny, fenoxykarbonylu, -NR 8 C 0 R 9, -SO 2 R°, -SO 2 NR 5 R 6, -NR 8 SO 2 R 9 aR 3 je trífluórmetyl alebo skupina -NR 5 R°alebo R 3 je fenyl, naftyl, monocyklický alebo bicyklický heteroaryl, pričom heterokruh môže byť čiastočne alebo úplne nasýtený a jeden alebo viac uhlíkových atómov kruhu môže tvoriť karbonylovú skupinu, a pričom každá fenylová alebo heteroarylová skupina je prípadne substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi nezávisle vybranými z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, fenylu,heteroarylu, -OR, -NRSRÓ, -CONRSRÍ -COR 7, -COR 2 °, -CO 0 R 7, -NR 8 COR 9, -sR°, -S 02 Rw,-SO 2 NR 5 RÍ -NR 8 SO 2 R 9, tritluórmetylu alebo Ckóalkylu prípadne ďalej substituovaného 1, 2 alebo 3 substituentmi nezávisle vybranými z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, -ORN,-Cookm, -COR 2 °, -NRR°, -C 0 NR 18 R 9, -NRIXCORIÍ -sozkw, -SO 2 NR 8 R 9, -NR 1 BSO 2 RI 9,fenylu alebo monocyklického alebo bicyklického heteroarylu, pričom heterokruh môže byť čiastočne alebo úplne nasýtený a pričom každá fenylová alebo heteroarylová skupina je prípadne substituovaná l, 2 alebo 3 substituentmi nezávisle vybranými z halogćnu, kyanoskupiny, nitroskupiny, -OR 2 °, -NRSRÓ, -CONR 5 R 6, -COR 7, -COOR 7, -NRBCORŽ -SRm, -SO 2 R°, -SOZNRSRÓ,-NR 8 SO 2 R 9, heteroarylu, Cmalkylu (prípadne ďalej substituovaného l, 2 alebo 3 substituentmi nezávisle vybranými z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, -ORZO, -COORZO, -CORZO,-NRlgRlg, -CONRlsRm, -NRcoR, -SOZRN, -so 2 NRR° a -NRso 2 R°.alebo R 3 je skupina vybraná z Cgqkarbocyklylu, C 1.galkylu, Czáalkenylu a Cualkinylu, pričom táto skupina je prípadne substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi nezávisle vybranými z halogénu, -OR 4, -NRSRÓ, -CONR 5 RÓ, -COR 7, -COOR 7, -NR 8 COR 9, -SRw, -sozkw, -SOZNRSRÓ,-NR 3 SO 2 R 9, fenylu alebo monocyklického alebo bicyklického heteroarylu, pričom heterokruh môže byť čiastočne alebo úplne nasýtený a pričom každý fenyl alebo monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina je prípadne substituovaná l, 2 alebo 3 substituentmi nezávisleR 4 je vodík alebo skupina vybraná z Cmalkylu a fenylu, pričom táto skupina je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmí nezávisle vybranými z halogénu, fenylu, -ORH a -NR 12 R 3R 5 a R 6 sú nezávisle vodík alebo skupina vybraná z Cmalkylu a fenylu a monocyklického alebo bícyklického heteroarylu, pričom heterokruh môže byť čiastočne alebo úplne nasýtený pričom táto skupina je prípadne substítuovaná l, 2 alebo 3 substituentrni nezávisle vybranými z halogénu, fenylu, -ORM, -NR 5 R°, -COORH, -coNklsklí -NRcoR 1 °, -so 2 R°, -sozNklüąló aR 5 a R 6 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria 4- až 7-členný nasýtený heterocyklický kruhový systém prípadne obsahujúci ďalší heteroatóm vybraný z atómu kyslíka, -SOW(kde n O, l alebo 2) a atómu dusíka, v ktorom je kruh prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi nezávisle vybranými z fenylu, heteroarylu, -ORM, -CORZO, -COORM, -NRlsRlő,-coNR 5 R, -NRISCORW, -SOzRw, -SO 2 NRl 5 Rl 6, -NR 5 SO 2 R° alebo Cmalkylu (prípadne ďalej substituovaného l alebo 2 alebo 3 substituentmi nezávisle vybranými z halogénu, -NRISRm a-oR alebo kyanoskupiny nitroskupiny -OR 2 ° -COORN -coam -NR 1 R 9 -coNRR°-NR 8 C 0 R, -sozląm, -so 2 NRR a -Nnwsoziťö, R 10 je vodík alebo skupina vybraná z Cmalkylu alebo fenylu, pričom táto skupina je prípadne substituovaná 1, 2 alebo 3 substítuentmi nezávisle vybranými z halogénu, fenylu, -ORU aR 18, R 19 a R 2 sú vodík alebo skupina vybraná z C galkylu alebo heteroarylu (pričom heterokruh môže byť čiastočne alebo úplne nasýtený) alebo fenylu, pričom táto skupina je prípadne substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentrni nezávisle vybranými z halogénu, nitroskupiny, -CN, -0 R 4,-NRBRQ, -CONRSRŽ -COR 7, -COOR 7, -NRSCORŽ -saw, -SOZRIO, -sogNRaRg, -NR 8 SOgR 9,Cmalkylu alebo heteroarylu.Určité zlúčeniny vzorca(1) sú schopné existovať v stereoizomérnych formách. Bude pochopiteľné, že tento vynález zahŕňa všetky geometrické a optické izoméry zlúčenín vzorca (l) a ich zme si, vrátane racemátov.

MPK / Značky

MPK: C07D 417/12, A61K 31/5377, C07D 401/12, C07D 403/12

Značky: modulátory, receptorov, deriváty, pyrimidínsulfónamidové, chemokínových

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/198-e15565-pyrimidinsulfonamidove-derivaty-ako-modulatory-chemokinovych-receptorov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Pyrimidínsulfónamidové deriváty ako modulátory chemokinových receptorov</a>

Podobne patenty