Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Opis 0001 Táto prihláška si nárokuje právo prednosti US predbežnej patentovej prihlášky sériového čísla 60/630060 podanej 22. novembra 2004.0002 Predmetný vynález poskytuje zlúčeniny vzorca l, farmaceutické kompozície obsahujúce tieto zlúčeniny a ich použitie, ako aj spôsoby ich prípravy a medziprodukty na prípravu týchto zlúčenín.0003 Excitačná aminokyselina L-glutamát (v tomto texte označovaná len ako glutamát) sprostredkováva prostredníctvom mnohých jej receptorov väčšinu excitačnej neurotransmisie v centrálnej nervovej sústave cicavcov (CNS) a zúčastňuje sa mnohých dráh periférne nervovej sústavy (PNS). Excitačné aminokyseliny, vrátane glutamátu, majú velký fyziologický význam, hrajú úlohu v rôznych neurologických, fyziologických a psychiatrických procesoch, ako sú synaptická plasticita, kontrola motoriky, dýchanie, kardiovaskulárna regulácia,zmyslové vnímanie a emočné odozvy.0004 Glutamát pôsobí prostrednictvom aspoň dvoch rozdielnych tried receptorov. Jedna z týchto tried je tvorená iónotropnými glutamátovými (iGIu) receptormi, ktoré pôsobia ako ligandom riadené iónové kanály. Predpokladá sa,že prostredníctvom aktivácie iGlu receptorov reguluje glutamát rýchly nervový prenos v rámci synapsie dvoch spojených neurónov v CNS. Druhým všeobecným typom receptora je metabotropný glutamátový (mGIu) receptor združený s G-proteínom alebo druhým mesengerom. Zdá sa, že obidva typy receptorov nielen sprostredkovávajú normálny synaptický prenos medzi excitačnými dráhami, ale rovnako sa podieľajú na moditikácii synaptických spojení v priebehu vývoja a po celý život. Schoepp, Bockaert a Sladeczek. Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990) McDonald a Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).0005 mGIu receptory patria do triedy C rodiny receptorov združených s G EP 1 817 301 HÓRMANNOVÁ . TOMEŠ 34 076 m mwLbhtpatenLskproteínom (GPCR). Táto rodina GPCR, vrátane receptorov citlivých na vápnik,GABAa receptorov a zmyslových receptorov, je jedinečná tým, že efektory sa viažu na amino-koncovú časť receptorového proteínu prenášajúceho signál cez transmembránové segmenty do interacelulárnej matrice prostredníctvom interakcií receptor/G-proteín. Ozawa, Kamiya a Tsuzuski, Prog. Neurobio., 54,581 (1998). Bolo preukázané, že receptory sú lokalizované bud pre- a/alebo post-synapticky tam, kde môžu regulovať uvoľňovanie neuroprenášača, bud glutamátu alebo iných neuroprenášačov, respektíve modulovať post-synaptickú odozvu neuroprenášačov.0006 V súčasnosť bolo jasne identiñkovaných osem mGIu receptorov, ktoré boli zároveň klonované a bola opisaná ich sekvencia. Tieto receptory sa ďalej rozdeľujú na základe homológie ich aminokyselinových sekvencii, na základe ich schopnosti ovplyvniť určité mechanizmy prenosu signálu a na základe ich farmakologických vlastností, ktoré sú známe. Ozawa, Kamiya a Tsuzuski, Prog. Neurobio., 54, 581 (1998). Napríklad o skupine l mGIu receptorov, ktorá zahrňuje mGIu 1 a mGlu 5, je známe, že aktivuje fosfolipázu C (PLC) prostredníctvom Gaq-proteínov, čo vedie ku zvýšenej hydrolýze fosfoinozitidov a intracelulárnej mobilizácii vápnika. Existuje niekoľko zlúčenín, u ktorých sa uvádza, že aktivujú skupinul mGIu receptorov, pričom medzi tieto zlúčeniny patrl DHPG, (/-)-3,5-dihydroxyfenylglycín. Schoepp, Goldworthy, Johnson,Salhoff a Baker, J. Neurochem., 63, 769 (1994) lto a kol., Neurorep., 3.1013(1992). Skupina ll mGIu receptorov pozostáva z dvoch rozdielnych receptorov,mGIu 2 receptora a mGIu 3 receptora. Obidva tieto receptory sú negatívne združené s adenylátcyklázou prostredníctvom aktivácie Gal-proteínu. Tieto receptory môžu byť aktivované zlúčeninou selektivnou pre danú skupinu, ako je(18,2 S,5 R,6 S)-2-aminobicykIo 3.1.0 hexán-2,6-dikarboxylát. Monn a kol., J. Med. Chem., 40, 528 (1997) Schoepp a kol., Neuropharmacol., 36, 1 (1997). Podobne receptory zo skupiny lll mGIu receptorov, ktorá zahrňuje mGlu 4,mGlu 6, mGIu 7 a mGlu 8, sú negatívne združené sadenylátcyklázou prostredníctvom Gdi a sú účinne aktivované L-AP 4 (L-()-2-amino-4 fosfonomaslovou kyselinou). Schoepp, Neurochem. Int., 24, 439 (1994).0007 Je potrebné uviesť, že mnohé dostupné farmakologické nástroje niesú ideálne vtom, že krížovo reagujú nielen s receptormi v rámci skupiny mGIu receptorov, ale často rovnako vykazujú určitú aktivitu medzi skupinami mGIu receptorov. Napríklad sa predpokladá, že zlúčeniny, ako sú 1 S,3 R-ACPD,(1 S,3 R)-1-aminocyklopentán-trans-1,3-dikarboxylová kyselina, aktivujú všetky receptory zo skupín l, ll a IlI mGIu receptorov, a to vzávislosti od veľkosti použitej dávky, zatial čo iné zlúčeniny, ako sú 1 S,3 S-ACPD, (1 S,3 S)-1 aminocyklopentán-trans-1,3-dikarboxylová kyselina, sú selektlvnejšie pre receptory zo skupiny Glu ll (mGlu 2/3) ako pre receptory zo skupiny I (mGIu 1/5) alebo zo skupiny lII (mGIu 4/6/7/8). Schoepp, Neurochem. Int., 24, 439 (1994). V súčasnej dobe je známych veľmi málo príkladov selektívnych látok pre mGIu receptory. Sohoepp, Jane a Monn, Neuropharmacol., 38, 1431 (1999).0008 Je stále viac zrejmé, že existuje spojenie medzi moduláciou receptorov excitačných aminokyselín, vrátane glutamatergického systému,prostredníctvom zmien vuvolňovaní glutamátu alebo prostredníctvom zmien v post-synaptickej aktivácii receptora a rôznymi neurologickými, psychiatrickými a neurozápalovými poruchami, pozri napríklad Monaghan, Bridges a Cotman,Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29,365-402 (1989) Schoepp a Sacann,Neurobio. Aging, 15, 261-263 (1994) Meldrum a Garthwaite, Tr. Pharmacol. Sci., 11, 379-387 (1990). Medicínske dôsledky uvedenej glutamátovej dysfunkcie robia zpotláčania týchto neurologických procesov dôležitý terapeutický cieľ.0009 Leukotriény sú účinné lokálne mediátory, ktoré hrajú hlavnú úlohu pri zápalových a alergických odozvách, vrátane artritídy, astmy, psoriázy a trombotického ochorenia. Leukotriény sú eikozanoidy slineárnym reťazcom produkované oxidáciou arachidónovej kyseliny Iipoxygenázami vniekoľkých typoch buniek, medzi ktoré patria eozinoflly, neutrotily, mastocyty, leukooyty a makrofágy. V súčasnej dobe existujú dve triedy A GPCR receptorov cysteinylIeukotriénov (CysLT 1 a CysLT 2), ktoré aktivujú leukotriény LTC 4, LTD 4 a LTE 4,sprostredkovávajúce ich prozápalové účinky. Každý zCysLT receptorov má odlišnú distribúciu vtkanive a súvislosť sfyziologickými odozvami. Leukotrién LTD 4 má rovnako vyššiu añnitu k CysLT 1 receptoru ako ostatné leukotriény. Back, M. Life Sciences 71, 611-622, (2002). Uvedené leukotriény, najmä LTD 4a jeho receptor CysLT 1, sa zúčastňuje patogenézy ochorení dýchacích ciest a alergických ochorení, ako je astma, tým, že prispievajú k bronchokonstrikcii,sekrécii hlienu a migrácii eozinofilov. Ukázalo sa teda, že Ieukotriény hrajú dôležitú úlohu vpatológii astmy. Rigorózny dôkaz o úlohe leukotriénov pri astme bol poskytnutý v niekoľkých kľúčových klinických testoch, pri ktorých perorálne aplikované antagonisty LTD 4 receptora vyvolali celkom zrejmé pozitívne terapeutické účinky u astmatických pacientov. Tieto pozitívne účinky zahrňujú zníženie používania liečiv používaných pri klasických terapiách astmy,ako sú kortikosteroidy. Kemp, J.P., Amer. J. Resp. Medi. 2, 139-156, (2003).0010 Početné výskumy rovnako potvrdili dôležitosť leukotriénov pri alergických poruchách. Po provokácil alergénom tak bolo detegované značné zvýšenie koncentrácie LT v nosnom sekréte pacientov s alergickou nádchou, a to ako vrannom štádiu, tak vneskoršom štádiu. Creticos, P.S., S.P. Peters,N.F. Adkinson, R.M. Naclerio, E.C. Hayes, P.S. Norman, L.M. Lichtenstein, N. Eng. J. Med. 3101626 (1984). Ďalej, liečba klinicky účinnými antihistamínmi,ako je azelastín, vykázala zníženie tvorby cysteinyl-leukotriénov, čím bol ustanovený korelujúci vzťah medzi symptómami alergickej reakcie a mierou tvorby leukotriénov a tým pádom aktiváciou CysLT receptora. AchterrathTuckermann, U., Th. Simmet, W. Luck, l. Szelenyi, B. A. Peskar, Agents a Actións 241217, 1988 Shin, M. H., F. M. Baroody, D. Proud, A. Kagey-Sobotka,L. M. Lichtenstein, M. Naclerio, Clin. Exp. Allergy 221289, 1992.0011 US patent číslo 6,194,432 B 1 opisuje spôsob použitia liečiv na báze antagonistu leukotriénu na prevenciu a liečbu opakujúcich sa primárnych bolestí hlavy, vrátane migrénových bolestí hlavy.0012 US patent číslo 5,977,177 opisuje, že niektoré substituované fenylovéderiváty sú modulátory endotelínu a ako také sú užitočné pri liečbe mnohých rôznych stavov, vrátane astmy.0013 US patent číslo 4,853,398 opisuje, že niektoré benzénové deriváty sú selektívne antagonisty leukotriénov a ako také sú užitočné pri liečbe alergických porúch, ako je astma.0014 Európska patentová prihláška číslo EP 28 063 A 1 a UK patentová

MPK / Značky

MPK: A61P 25/00, C07D 401/04, A61K 31/4427, C07D 213/70, C07D 257/04, C07D 213/79, A61P 37/08

Značky: receptorov, potenciátory, glutamátových

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/198-e11611-potenciatory-glutamatovych-receptorov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Potenciátory glutamátových receptorov</a>

Podobne patenty