Selektívne modulátory androgénových receptorov (SARMS) a ich použitie

Číslo patentu: E 14769

Dátum: 12.12.2008

Autor: Zhi Lin

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Nárokuje sa priorita z U. S. predbežnej patentovej prihlášky sériové č. 6 l/008,731 od Lin Zhi zaregístrovanej 21. decembra 2007 s názvom SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS (SARMs) AND USES THEREOF.V tomto dokumente sa poskytujú zlúčeniny selektívnych modulátorov androgénového receptora (selectíve androgen receptor modulator SARM), ktoré sa viažu na androgénové receptory a/alebo modulujú aktivitu androgénových receptorov, a spôsoby prípravy a použitie takýchto zlúčenin. Poskytujú sa aj kompozicie zahŕňajúce takéto zlúčeniny a spôsobyprípravy a použitie takýchto kompozícii. Doteraj ší stav technikyPreukázalo sa, že určité vnútrobunkové receptory (intracellular receptors, IRs) regulujú transkripciu určitých génov (pozri napr. R. M. Evans, Science 240 889 (1988. Určité z takýchto IRs sú steroidnými receptormi, ako napríklad androgénovými receptormi, estrogénovými receptonni, mineralokortíkoidnými receptorrní aprogesterónovýmí receptormi.Regulácia génu takýmito receptormi typicky zahŕňa väzbu IR s ligandom.Vurčitých prípadoch sa lígand viaže na IR, pričom sa vytvára komplex receptor/lígand. Takýto komplex receptor/ligand sa potom môže premiestniť na jadro bunky, kde sa viaže na DNA jednej alebo viacerých regulačných oblastí génu. Akonáhle sa naviaže na DNA konkrétnej regulačnej oblasti génu, komplex receptor/lígand môže modulovať produkciu proteínu kódovaného týmto konkrétnym génom. V určitých prípadoch komplex androgénový receptor/lígand reguluje expresiu určitých proteínov. V určitých prípadoch komplex androgénový receptor/ligand môže priamo interagovať s DNA konkrétnej regulačnej oblasti génu alebo s inými transkripčnýmí faktormi. V určitých prípadoch majú takéto interakcie zanásledok modulovanie transkrípčnej aktivácie.Terapia androgénmi sa používala na liečenie mnohých mužských ochorení, ako napríkladreprodukčných ochorení a primámeho alebo sekundárneho mužského hypogonadizmu. Radprirodzených alebo syntetických agonistov AR sa skúmal na liečenie muskuloskeletálnych(svalovo-kostrových) porúch, ako napríklad ochorenia kostí, hematopoetických porúch,neuromuskulámeho (nervovo-svalového) ochorenia, reumatologického ochorenia, ochabnutia,a na hormonálnu substitučnú terapiu (hormone replacement therapy, HRT), ako napríklad pri nedostatku androgénu u žien. Okrem toho sa antagonisty AR, ako napríklad tlutamid abikalutamid, používajú na liečenie rakoviny prostaty. Účinnosť známych modulátorov steroidných receptorov je často v kompromise s nežiaducim profilom ich vedľajších účinkov,predovšetkým počas dlhodobého podávania. Napriklad potenciálne vedľajšie účinky androgénovej terapie užien zahŕňajú akné, prírastok hmotnosti, nadmemé ochlpenie tváre atela,permanentné znižovanie hlasu anepriaznivé tukové zmeny. Nepriaznivé účinky umužov môžu zahŕňať poruchy spánku adýchania, polycytémiu (nadbytok červených krviniek) apotlačenie lipoproteínov svysokou hustotou. Sú teda stále potrebné zlúčeniny, ktoré sa nevyznačujú nežiaducimi vedľajšími účinkami. Jedným zpredmetov tohto dokumentu jeposkytnúť také zlúčeniny, ktoré modulujú aktivitu androgénového receptora. ZhrnutiePoskytujú sa zlúčeniny na použitie v kompozíciách a metódach na modulovanie aktivity androgénového receptora. Zlúčeniny poskytnuté v tomto dokumente sú nesteroidnými selektívnymi modulátonni androgénového receptora alebo SARMs. Nesteroidné SARMs sa vyznačujú najmä terapeutickým úžitkom, spravidla sa však nevyznačujú nepriaznivými androgénnymi účinkami, ako napríklad zväčšenim prostaty, akné, hirzutizmom, virilizmom amaskulinizáciou. Tieto zlúčeniny selektívne modulujú (agonizujú alebo antagonizujú) funkciu AR, ako napriklad spôsobom selektívnym voči tkanivu, aby sa vytvárali účinky androgénov bez alebo so zníženýmí negativnymi alebo nežiaducimi androgénnymi vlastnosťami. Medzi zlúčeninami poskytnutými vtomto dokumente sú agonisty androgénového receptora. Medzi zlúčeninami poskytnutými v tomto dokumente sú antagonisty androgénového receptora. Medzi zlúčeninami poskytnutými V tomto dokumente sú čiastočné ago nisty androgénového receptora.Medzi zlúčeninami poskytnutými v tomto dokumente sú selektívne modulátory androgénového receptora špecifické voči tkanivu. Môžu sa použiť na perorálnu testosterónovú substitučnú terapiu. Zlúčeniny poskytnuté vtomto dokumente sa vyznačujú agonistickou aktivitou shodnotami ECso spravidla nižšími než 1 M. Zlúčeniny poskytnuté vtomtodokumente sa vyznačujú antagonístickou aktivitou s hodnotami IC 5 o spravidla nižšími než2 M. SARMs poskytnuté v tomto dokumente si spravidla vyberú za ciel anabolícké tkanivo,ako napriklad spojivové tkanivo, vrátane kostí a svalov, a môžu sa použiť na zvýšenie hmoty spojivového tkaniva u jedinca a na zvrátenie úbytku spojivového tkaniva u jedinca. Medzi poruchy, ktoré sa môžu liečiť, patrí ochabnutie svalu, kachexia (telesná únava), sla bosť, osteoporóza a iné poruchy svalov a kostí, vrátane tých, ktoré sú vymenované ďalej.Zlúčeniny poskytnuté v tomto dokumente majú štruktúru vzorca Ikde R je CF 3, F alebo C 1 R 2 je vodík alebo metyl R 3 je vodík alebo metyl opisujú sa aj zlúčeniny, ktoré majú štruktúru vzorca II alebo vzorca III, kde R 4 je halogén alebo nižší haloalkyl, predovšetkým CF alebo halogén, a najmä Cl alebo CF 3 a R 5 je nižší alkyl alebo nižší haloalkyl, predovšetkým CI-C 4 alkyl alebo C 1-C 4 haloalkyl, a najmä metyl, etyl alebo CF 3. Poskytujú sa aj farmaceutický prijateľné soľ, ester alebo acetátový, formátový alebobenzoátový derivát alkoholovej funkčnej skupiny zlúčeniny vzorca I.Podľa niektorých uskutočnení zlúčeniny poskytnuté v tomto dokumente prejavujú agonistickú aktivitu androgénového receptora selektívnu voči tkanívu. Podľa niektorých uskutočnení zlúčeniny poskytnuté vtomto dokumente prejavujú antagonistickú aktivitu androgénového receptora selektívnu voči tkanívu. Tiež sa tu opisujú aj zlúčeniny selektívne sa viažuce naZlúčeniny poskytnuté v tomto dokumente sú účinné pri liečbe jedného alebo viacerých ochorení alebo stavov sprostredkovaných androgénovým receptorom. Takéto stavy a ochorenia zahŕňajú tie, ktoré sú spôsobené nedostatkom androgénu, a/alebo tie, ktoré sa môžu zlepšiť podávaním androgénu. V určitých uskutočneniach sú zlúčeniny poskytnuté v tomto dokumente účinné pri liečbe jedného alebo viacerých ochorení alebo stavov reagujúcich na agonistu androgénového receptora. V určitých uskutočneniach sú zlúčeniny poskytnuté v tomto dokumente účinné pri liečbe jedného alebo viacerých stavov, etíológia ktorých zahŕňa hypoaktívitu alebo zníženú citlivosť androgénového receptora. Podľa iných uskutočnení sú zlúčeniny poskytnuté v tomto dokumente účinné pri liečbe jedného alebo viacerých ochoreníalebo stavov reagujúcich na antagonistu androgénového receptora. Podľa iných uskutočnenísú zlúčeniny poskytnuté v tomto dokumente účinné pri liečbe jedného alebo viacerých stavov, etiológia ktorých zahŕňa hyperaktivitu androgénového receptora.V niektorých tkanivách zlúčeniny poskytnuté v tomto dokumente môžu prejavovať agonistickú aktivitu AR amôžu sa použiť na liečenie stavov, ktoré sú spôsobené nedostatkom androgénu alebo hypoaktivitou alebo zníženou citlivosťou androgénového receptora, alebo ktoré sa môžu zlepšiť náhradou androgénu, alebo ktoré sú citlivé na liečbu agonistom AR. Takéto stavy zahŕňajú bez toho, aby na ne boli obmedzené, stamutie kože Alzheimerovu chorobu anémie, ako napriklad aplastickú anémiu anorexiu artritídu, vrátane zápalovej aitritídy, reumatoidnej artritidy, osteoartritidy a dny artériosklerózu aterosklerózu ochorenie kostí, vrátane metastatického ochorenia kosti poškodenie alebo fraktúru kosti, ako napríklad urýchlením obnovy fraktúry kosti a/alebo stimuláciou osteoblastov a/alebo stimuláciou prestavby kosti a/alebo stimuláciou rastu chrupavky odvrátenie osteogenézy (vývoja kostí) zníženie hmotnosti, hustoty alebo rastu kosti oslabenie kosti, ako napriklad oslabenie kosti indukované podávaním glukokortikoidu muskuloskeletálne poškodenie (napr. V pokročilom veku) kachexiu rakovinu, vrátane rakoviny prsníka a osteosarkómu srdcovú dysfunkciu(napr. súvisiacu s valvulámym ochorením, infarktom myokardu, srdcovou hypertrofiou alebo kongestívnym zlyhaním srdca kardiomyopatiu katabolické vedľajšie účinky glukokortikoidov Crohnovu chorobu spomalenie rastu vsúvislosti s Crohnovou chorobou syndróm krátkeho čreva syndróm dráždivého čreva zápalové črevné ochorenie ulceratívnu kolitídu pokles a zhoršenie poznávacej schopnosti demenciu stratu krátkodobej pamäte antikoncepciu (mužskú a ženskú) chronické obštruktívne pľúcne ochorenie (chroníc obstructive pulmonary disease, COPD) chronickú bronchítídu (chronický zápal priedušiek) zníženú funkciu pľúc emfyzém, znížené libido tak umužov, ako aj užien depresiu nervozitu,podráždenie a/alebo stres zníženú mentálnu energiu anízku sebaúctu (napr. nízku motiváciu/asertivitu) dyslípidémiu erektívnu dysfunkciu slabosť funkčný pokles súvisiaci s vekom (age-related functional decline, ARFD) v pokročilom veku nedostatok rastového hormónu hematopoetické poruchy hormonálna substitúcia (u mužov au žien) hypercholesterolémiu hyperinzulinémiu hyperlipidémiu hypertenziu hyperandrogenémiu hypogonadizmus (vrátane primámeho asekundámeho) hypotermiu (vrátane hypotermie vdôsledku anestézie) impotenciu inzulínovú rezistenciu diabetes 2. typu lipodystrofiu(vrátane lipodystroñe u jedincov užívajúcich HIV alebo AIDS terapie, ako napriklad terapiu proteázovými inhibítorrni) mužskú menopauzu metabolický syndróm (syndróm X) stratupevnosti a/alebo funkcie svalu (napr. vpokročilom veku) svalové dystroñe úbytok svalu

MPK / Značky

MPK: C07D 498/04, A61P 5/26, C07D 207/08, A61K 31/402, C07D 207/09

Značky: receptorov, selektivně, sarms, androgénových, použitie, modulátory

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/193-e14769-selektivne-modulatory-androgenovych-receptorov-sarms-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Selektívne modulátory androgénových receptorov (SARMS) a ich použitie</a>

Podobne patenty