Pyrimidinóny ako inhibítory PI3K

Číslo patentu: E 17146

Dátum: 28.06.2010

Autori: Metcalf Brian, Li Yun-long, Combs Andrew

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka pyrimidinónov, ktoré modulujú aktivitu fosfoinozitíd 3-kináz (PI 3 Ks) a ktoré sú užitočné pri liečení chorôb, ktoré majú súvislosť s aktivitou PI 3 Ks vrátane napriklad zápalovej poruchy, imunitnej poruchy, rakoviny alebo inej choroby.0002 Fosfoinozitid 3-kinázy (PI 3 Ks) paria do veľkej rodiny Iipidových signálnych kináz, ktoré fosforylujú fosfoinozitídy v polohe D 3 inozitolového kruhu (Cantley, Science, 2002, 296(5573)1655-7). PI 3 Ks sa delia do troch tried(trieda l, II a III) podľa ich štruktúry, regulačnej a substrátovej špeciñckosti. Trieda I PI 3 Ks, ktorá zahŕňa PI 3 Ko, PISKB, Pl 3 Ky a Pl 3 Kö, je rodina s duálnou Iipidovou špecitickosťou a proteínkinázy, ktoré katalyzujú fosforyláciu fosfatidylinozito-4,5-bisfosfátu (PlPz) za vzniku fosfatidylinozito-3,4,5-trisfosfátu(PIP 3). PIP funguje ako druhý posol, ktorý riadi mnoho bunkových procesov zahŕňajúcich rast, prežitie, adhéziu a migráciu buniek. Všetky štyri izomorfy triedy l PI 3 K existujú ako heterodiméry zložené z katalytickej podjednotky(p 110) a tesne asociovanej regulačnej podjednotky, ktoré riadia ich expresiu,aktiváciu a lokalizáciu vo vnútri bunky. PI 3 Ka, Pl 3 KB a Pl 3 Kö sa asociujú s regulačnou podjednotkou známou ako p 85 a sú aktivované rastovými faktormi a cytokinínmi prostredníctvom mechanizmu závislého od tyrozínkinázy (Jimenez,et al., J Biol Chem., 2002, 277(44)41556-62), zatial čo PI 3 Ky sa asociuje s dvoma regulačnými podjednotkami (p 101 a p 84) a ich aktivácia je riadená aktiváciou receptorov spriahnutých s Gprotelnom (Brock, et al., J Cell Biol.,2003, 160(1)89-99). PI 3 Ka a PI 3 KB sa exprimujú všadeprítomne. Oproti tomu,PI 3 Kv a Pl 3 Kö sa prednostne exprimujú v leukocytoch (Vanhaesebroeck, et al.,Trends Biochem Sci., 2005, 30(4)194-204).0003 Distribúcia PI 3 K izomorfov v deliacich tkanivách berie do úvahy ich rôzne biologické funkcie. Genetická ablácia PI 3 Ko alebo PI 3 Ks vedie k embryonálnej Ietalite, čo naznačuje, že PI 3 Ks a PI 3 KB majú, aspoň v priebehuvývoja, zásadné a nielen redundantné funkcie (Vanhaesebroeck, et al., 2005). Naproti tomu, myši s chýbajúcimi PI 3 Kv a PI 3 Kö sú životaschopné, plodné a majú normálnu dĺžku života, keďže vykazujú pozmenený imunitný systém. Nedostatok PI 3 Kv vedie k nesprávnemu priťahovaniu makrofágov a neutrotilov k miestu zápalu, rovnako ako k poruchám aktivácie T buniek (Sasaki, et al.,Science, 2000, 287(5455)1040-6). PI 3 Kö-mutantné myši majú špecifické defekty v signalizácii B buniek, čo vedie k nesprávnemu vývoju B buniek a k zníženiu odozvy protilátky po stimulácii antigénom (Clayton, et al., J. Exp. Med. 2002, 196(6)753-63 Jou, et al., MoI. Cell BioI. 2002, 22(24)8580-91 Okkenhaug, et al., Science, 2002, 297(5583)1031-4).0004 Fenotypy PI 3 Kv a PI 3 Kö-mutantných myší naznačujú, že tieto enzýmy môžu hrať úlohu pri zápaloch alebo ďalších ochoreniach založených na imunite a toto bolo potvrdené na predklinických modeloch. PI 3 Ky-mutantné myši sú väčšinou chránené pred ochorením v myších modeloch reumatoidnej artritídy(RA) a astmy (Camps, et al., Nat Med. 2005, 11(9)936-43 Thomas, et al., Eur. J. Immunol., 2005, 35(4)1283-91). Okrem toho bolo preukázané, že liečenie myší štandardného typu so selektivnym inhibítorom Pl 3 Ky vedie k zníženiu glomerulonefritidy a predlžuje dobu prežitia u MRL-1 pr modelu systémového lupus nefritis (SLE) a k potlačeniu združeného zápalu a poškodenia v modeli RA (Barber, et al., Nat Med. 2005, 11(9)933-5 Camps, et al., 2005). Podobne bolo preukázané, že ako u PI 3 Kö-mutantnej myši, tak i u štandardného typu myši liečených selektivnym inhibítorom PI 3 Kö, došlo k zoslabeniu alergického zápalu dýchacích ciest a hyper-odozvy u myšieho astmatického modelu (Ali, et al., Nature. 2004, 431(7011)1007-11 Lee, et al., FASEB J. 2006, 20(3)455-65) a k zmierneniu choroby v modeli RA (Randis, et al., Eur. J. Immunol., 2008,38(5)1215-24).0005 Okrem ich potenciálnej úlohy pri zápalových ochoreniach môžu všetky štyri izomorfy triedy l PI 3 K hrať úlohu pri rakovine. Genetické kódovanie p 1100 je často zmutované u bežných druhov rakovin, zahŕňajúcich rakovinu prsníka,rakovinu prostaty, rakovinu hrubého čreva a rakovinu endometria (Samuels, et al., Science, 2004, 304(5670)554 Samuels, et al., Curr. Opin. Oncol. 2006,18(1)77-82). Osemdesiat percent týchto mutácií je reprezentovaných jednou ztroch aminokyselinových substitúcií v helikálnej alebo kinázovej doméne enzýmu a vedie k významnej up-regulácii kinázovej aktivity, čo vedie k onkogénnym premenám v bunkovej kultúre vo zvieracích modeloch (Kang, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2005, 102(3)802-7 Bader, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2006, 103(5)1475-9). Žiadne podobné mutácie neboli identiñkované u ostatných PI 3 K izoforiem, hoci sú tu dôkazy, že môžu prispievať k rozvoju a progresu malignít. Konzistentná zvýšená expresia PI 3 Kö bola pozorovaná pri akútnej myeloblastickej Ieukémii (Sujobert, et al., Blood,2005, 106(3)1063-6) a inhibítory PI 3 Kö môžu brániť rastu Ieukemických buniek(Billottet, et al., Oncogene. 2006, 25(50)6648-59). Zvýšená expresia Pl 3 Kv je pozorovaná pri chronickej myeloidnej Ieukémii (Hickey, et al., J. Biol. Chem. 2006, 281(5)2441-50). Zmeny v expresii PI 3 KB, Pl 3 Ky a PI 3 Kö boli taktiež pozorované pri rakovine mozgu, rakovine hrubého čreva a rakovine močového mechúra (Benistant, et al., Oncogene, 2000, 19(44)5083-90 Mizoguchi, et al.,Brain Pathoi. 2004, 14(4)372-7 Knobbe, et al., Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2005, 31 (5)486-90). Ďalej bolo ukázané, že všetky tieto izoformy sú onkogénne v bunkovej kultúre (Kang, et al., 2006).0006 W 02006/008523 opisujú zlúčeniny, ktoré vykazujú Eg 5 inhibičnú aktivitu a sú užitočné pre ich schopnosť potláčať bunkovú proliferáciu (ako je protirakovinová aktivita) a v spôsoboch liečenia ľudského alebo zvieracieho pacienta. W 02008/064018 opisuje zlúčeniny, ktoré inhibujú PI 3 K-delta. Tieto zlúčeniny sú užitočné pri liečení stavov sprostredkovaných PI 3 K-delta, ako sú0007 Je tu tak stála potreba nových alebo vylepšených činidiel, ktoré by inhibovali kinázy ako je PI 3 K, pre rozvoj nových viac efektívnych farmaceutík,ktoré sú cielené na zosilnenie alebo potlačenie imunitných a zápalovýchmechanizmov (ako sú imunosupresívne činidlá pri transplantácii orgánov)rovnako ako činidlá na prevenciu a liečenie autoimunitných ochorení (ako napr. roztrúsená skleróza, reumatoidná artritída, astma, diabetes typu I, zápalové ochorenie čriev, Crohnova choroba, autoimunitné poruchy štítnej žlazy,Alzheimerova choroba, nefritída), choroby zahŕňajúce hyperaktívnu zápalovúprostaty, rakovinu prsníka, Ieukémiu, mnohopočetný myelóm), a niektorých imunitných reakcií (napr. vyrážka alebo kontaktná derrnatitída alebo hnačka) spôsobených inými terapeutikami. Zlúčeniny, prípravky a spôsoby opísané v tomto vynáleze sú smerované k týmto potrebám a ďalším cieľom.0008 Tento vynález poskytuje okrem iného zlúčeniny vzorca IldR 3 O R 42 N l A SAN za Rĺ Ildalebo ich farmaceuticky prijateľné soli, pričom štruktúry sú deñnované vo0009 Tento vynález ďalej poskytuje farmaceutické prípravky zahŕňajúce zlúčeninu vzorca Ild alebo jej farmaceuticky prijateľné soli a aspoň jeden farmaceuticky prijateľný nosič.0010 Tento vynález ďalej poskytuje spôsoby modulácie aktivity jednej alebo viacerých kináz (ako je PI 3 K), zahŕňajúce kontaktovanie kinázy so zlúčeninou vzorca lld alebo s jej farmaceuticky prijateľnou soľou.0011 Tento vynález ďalej poskytuje zlúčeninu vzorca Ild alebo jej farmaceuticky prijateľnú soľ na použitie pri liečení choroby alebo poruchy spojenej s abnormálnou expresiou kinázy alebo s jej abnormálnou aktivitou u0012 Tento vynález ďalej poskytuje zlúčeninu vzorca Ild alebo jej farmaceuticky prijateľnú soľ na použitie pri spôsobe liečenia chorôb spojených s imunitou, rakoviny a pľúcnych ochorení u pacienta.0013 Tento vynález ďalej poskytuje zlúčeninu vzorca Ild alebo jej farmaceuticky prijateľnú soľ na použitie v terapíi.0014 Tento vynález ďalej poskytuje použitie zlúčeniny vzorca Ild alebo jej

MPK / Značky

MPK: A61K 31/52, A61P 29/00, C07D 513/04, C07D 473/34, A61P 37/00

Značky: pyrimidinóny, inhibitory

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/190-e17146-pyrimidinony-ako-inhibitory-pi3k.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Pyrimidinóny ako inhibítory PI3K</a>

Podobne patenty