Farmaceutická kompozícia obsahujúca valsartan a NEP inhibítory

Číslo patentu: E 2663

Dátum: 16.01.2003

Autori: Webb Randy Lee, Ksander Gary Michael

Je ešte 11 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Angiotenzín II interaguje so špeciñckými receptorrni na povrchu cieľovej bunky. Bolo možné identifikovať podtypy receptorov, ktoré sa nazývajú napr. AT 1- aAT 2-receptory. V poslednom čase sa vynaložilo veľké úsilie na identifikáciu látok, ktoré sa viažu na AT l-receptor. Tieto aktívne zložky sa často nazývajú antagonistami angiotenzínu II. Vďaka inhibícii AT 1-receptora sa môžu tieto antagonisty okrem iných indikácii použit napr. ako antíhypertenzíva alebo na liečbu kongestívneho srdcového zlyhania. Za antagonisty angiotenzínu II sa teda považujú také aktívne látky, ktoré sa viažu na receptor podtypu AT l.0002 Inhibítory renín-angiotenzínového systému sú dobre známe lieky, ktoré znižujú krvný tlak a majú priaznivé účinky na hypertenziu akongestívne srdcové zlyhanie, ako sa opisuje napriklad vN. Eng. J. Med. 316, 23 (1987), str. 1429-1435. Je známe veľké množstvo peptidových a nepeptidových inhibítorov renín-angiotenzínového systému najpreštudovanejšími sú ACE inhibítory, ktoré zahŕňajú liečivé látky captopril, enalapril, lisinopril, benazepril a spirapril. Hoci hlavný mechanizmus pôsobenia ACE inhibítorov súvisí s prevenciou tvorby vazokonstríkčného peptidu Ang II, v Hypertension, 16, 4 (1990), str. 363-370 sa opisalo, že ACE štiepi rôzne peptidové substráty, vrátane vazoaktívnych peptidov bradykínínu a substancie P. Demonštrovalo sa zabránenie degradácie bradykínínu ACE inhibitorrni a aktivita ACE inhibítorov v určitých podmienkach sa opísala v Circ. Res., 66, 1 (1990), str. 242-248 ako spôsobená skôr zvýšením hodnôt bradykínínu než inhibíciou tvorby Ang II. Z toho vyplýva, že sa nedá predpokladať, že vplyv ACE inhibítora je spôsobený výhradne prevenciou tvorby angiotenzínu a následnou inhibíciou renín-angiotenzinového systému.0003 Neutrálna endopeptídáza (EC 3.4.24.11 enkefalináza atriopeptidáza NEP) je metaloproteáza obsahujúca zinok, ktorá štiepi rôzne peptidové substráty na amino-konci aromatíckých aminokyselín (pozri Biochem. J., 241, ( 1987), str. 237-247). Substráty pre tento enzým zahŕňajú, ale nie sú na ne obmedzené, atriálne natriuretické faktory (ANF, známe aj ako ANP), mozgový natriuretický peptid (BNP), met a leu enkefalín, bradykinín, neurokinín A a substanciu P.0004 ANP sú skupinou vazodilatačných, diuretických a antihypertenzívnych peptidov, ktoré boli predmetom mnohých nedávnych príspevkov v literatúre, napríklad Annu. Rev. Pharm. Tox.,29, (1989), str. 23-54. Jedna forma, ANF 99-126, je cirkulujúci peptídový hormón, ktorý sa uvoľňuje zo srdca za podmienok srdcovej distenzie. Úlohou ANF je udržiavať homeostázu solí avody, ako aj regulovať krvný tlak. ANF sa rýchlo inaktivuje vobehu najmenej dvomaspôsobmi receptorom sprostredkovanou clearance opisanou v Am. J. Physíol., 256 (1989), str.R 469-R 475 a enzymatickou inaktiváciou pomocou NEP opísanou v Biochem. J., 243 (1987), str. 183-187. Už skôr sa dokázalo, že inhibítory NEP zosilňujú hypotenzivne, diuretické,natriureticke a plazmatické odozvy ANF v prípade farmakologickej injekcie ANF u pokusných zvierat. Potenciácíu ANF dvoma špeciñckými NEP inhibítormi opísalí Sybertz et al. vJ. Pharmacol. Exp. Ther. 250, 2 (1989), str. 624-631 a V Hypertension, 15, 2 (1990), str.152-161,zatiaľ čo zosilnenie ANF pomocou NEP sa vo všeobecnosti zahŕňa v U.S. patente 4 749 688. V U.S. patente 4 740 499 Olins zverejnil použitie tiorfanu a kelatorfanu na potenciáciu atriálnych peptidov. NEP inhibítory navyše znižujú krvný tlak a spôsobujú podobný efekt ako ANF, ako je diuréza a zvýšenie vylučovania cyklického guanozín 3,5-monofosfátu (cGMP) pri niektorých typoch experimentálnej hypertenzie. Antihypertenzívne pôsobenie NEP inhibítorov sa sprostredkuje pomocou ANF, pretože protilátky proti ANF budú neutralizovat zníženie krvného tlaku.0005 Dlhotrvajúca a nekontrolovaná hypertenzívna cievna choroba nakoniec vedie k rôznym patologickým zmenám V cieľových orgánoch, ako je srdce a obličky. Trvalá hypertenzia môže viesť aj k zvýšenému výskytu mogovej mŕtvice. Preto tu existuje silná potreba vyvíjať účinnú antihypertenzívnu liečbu, skúmať ďalšie kardiovaskulárnc výstupy, okrem znižovania krvného tlaku, na získanie lepšieho prehľadu o výhodách kombinovanej liečby.0006 Povaha hypertenzívnych cievnych chorôb je multifaktoriálna. Za určitých okolnosti sa kombinovali lieky srôznym mechanizmom pôsobenia. Iba akékoľvek kombinovanie liekov s rôznym mechanizmom pôsobenia však nevedie nutne ku kombinácii s priaznivými účinkami. Preto je teda potrebná účinnejšia kombinovaná terapia, ktorá má menej škodlivé vedľajšie účinky.0007 W 0 01/74348 opisuje farmaceutické kompozície obsahujúce omapatrilát alebo gemopatrilát a antihypertenzívne činidlo. Príkladom antihypertenzivneho činidla je valsartan. Táto kompozícia sa používa na liečbu systolickej hypertenzie.0008 EP-A-0498361 a EP-A-0726072 opisujú farmaceutické kompozície obsahujúce určité NEP inhibítory a AT-l inhibítor. Tieto farmaceutické kompozície sa používajú na liečbu napr. hypertenzie alebo obličkových chorôb.V rámci jedného uskutočnenia sa predkladaný vynález týka farmaceutickej kompozície obsa huj úcej(i) AT l-antagonistu valsartan, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a(ii) etylester kyseliny N-(3-karboxy-l-oxopropyl)-4 S)-p-fenylfenylmetyl)-4-amino-2 R-metylbutánovej alebo kyselinu N-(3-karboxy-l-oxopropyl)-4 S)-p-fenylfeny 1 metyl)-4-amino-ZR-metylbutánovú alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ a0009 Vrámcí ďalšieho uskutočnenia sa predkladaný vynález týka súpravy obsahujúcej v oddelených nádobách v jednotlivých baleníach farmaceutické kompozície obsahujúce V jednej nádobe farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu etylester kyseliny N-(3-karboxy--oxopropyl)-4 S)-p-fenylfenylmetyl)-4-amíno-2 R-metylbutánovej alebo kyselinu N-(3-karboxy-l-oxopropyl)-4 S)-p-fenylfenylmetyl)-4-amino-2 R-metylbutánovú a v druhej nádobe farmaceutickú kompozíciu obsahuj úcu valsartan.0010 V rámci ďalšieho uskutočnenia vynálezu sa predkladaný vynález týka farmaceutickej kompozície, ako sa už opísala, a diuretika, hlavne hydrochlórtíazidu.0011 Valsartan je antagonista ATI receptora (S)-N-(l-karboxy-2 metyl-prop-1-yl)-N-pentanoyl-N-2-(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetylamín vzorca (I)a je opísaný v EP 0 443 983 A a US patente 5 399 578, ktorých obsah je zahmutý v tomto dokumente v celom svojom rozsahu, ako by tu bol uvedený.0012 NEP inhibítory v rozsahu predkladaného vynálezu, menovite etylester kyseliny N-(3-karboxy-1-oxopropyl)-(4 S)-p-fenylfenylmetyl)-4-amino-2 R-metylbutánovej a kyselina N-(3-karb 0 xy-1-oxopropyl)-(4 S)-p-fenylfenylmetyl)-4-amino-2 R-metylbutánová, alebo v oboch prípadoch ich farmaceutický prijateľné soľ, sa opisujú v US patente 5 217 996.0013 Diuretikom je napríklad tiazidový derivát vybraný zo skupiny pozostávajúcej z chlórtiazidu, hydrochlórtiazidu, metylklotiazidu a chlórtalidonu. Najvýhodnejši je hydrochlórtiazid.0014 Zlúčeniny, ktoré sa majú skombinovať, môžu byt prítomné ako farmaceutický prijateľnésoli. Ak majú tieto zlúčeniny napríklad najmenej jedno bázické centrum, môžu tvoriť adičné solis kyselinami. Ak je to žiaduce, môžu sa zodpovedajúce adičné soli s kyselinami tvoriť aj s ešte jedným navyše prítomným bázickým centrom. Zlúčeníny, ktoré majú najmenej jednu kyslú skupinu (napríklad COOH) môžu tiež vytvárať soli s bázami. Ďalej sa môžu tvoriť zodpovedajúce vnútomé soli, ak zlúčenina obsahuje napr. karboxyskupínu aj aminoskupinu.0015 Pokiaľ ide o etylester kyseliny N-(3-karboxy-l-oxopropyl)-(4 S)-p-fenylfenylmetyl)-4-amino-2 R-metylbutánovej, výhodné soli zahŕňajú sodnú soľ, uvedenú vUS patente 5 217 996, tríetanolamínovú soľ a tris(hydroxymetyl)aminometánovú soľ. Príprava trietanolamínovej soli a tris(hydroxymetyl)an 1 inometánovej soli sa môže uskutočňovať nasledovne Trietanolamínová soľ K etylesteru kyseliny N-(3-karboxy-1-oxopropyl)-(4 S)-p-fenylfenylmetyl)-4-amino-2 R-metylbutánovej (349 mg, 0,848 mmol) sa pridá 5 ml etyléteru a 0,113 ml(0,848 mmol) trietanolamínu v l ml etylacetátu. Tuhá látka sa oddelí a po vysušení má teplotuTris(hydroxymetybaminometánová soľ K etylesteru kyseliny N-(3-karboxy-l-oxopropyl)-(4 S)-p-fenylfenylmetyl)-4-amíno-2 R-metylbutánovej (3,2 g (7,78 mmol) sa pridá 32 ml etylacetátu a 940 mg (7,78 mmol) tris(hydroxymetyl)aminometánu. Suspenzia sa zriedi 45 ml etylacetátu a zohrieva sa na teplotu varu cez noc (~ 20 hodín). Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C, pretiltruje sa, tuhá látka sa premyje etylacetátom a po vysušení má teplotu topenia 114-115 °C.Solí etylesteru kyseliny N-(3-karboxy-1-oxopropyl)-(4 S)-p-fenylfenylmetyl)-4-amino-2 R-metylbutánovcj tvorené strietanolamínom a tris(hydroxymetyl)aminometánom sú nové amôžu sa použiť ako NEP inhibítory. Ďalším predmetom predkladaného vynálezu sú uvedené nové soli,ich použitie ako NEP inhibítorov, obzvlášť na prevenciu a liečbu stavov a chorôb súvisiacich s inhibícíou na NEP, farmaceutické kompozícia zahŕňajúca tieto soli a ich kombináciu s valsartanom, obzvlášť na liečbu stavov a chorôb, ako sa už uviedli alebo sa budú uvádzať ďalej prekombinácie podľa predkladaného vynálezu.

MPK / Značky

MPK: A61P 13/00, A61K 31/21, A61K 31/41, A61P 3/00, A61K 31/185, A61P 25/00, A61P 9/00

Značky: valsartan, obsahujúca, inhibitory, kompozícia, farmaceutická

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/19-e2663-farmaceuticka-kompozicia-obsahujuca-valsartan-a-nep-inhibitory.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Farmaceutická kompozícia obsahujúca valsartan a NEP inhibítory</a>

Podobne patenty