Nová farmaceutická kompozícia na liečbu fungálnych infekcií

Číslo patentu: E 18924

Dátum: 28.02.2014

Autori: Kaufmann Peter, Ashkar Sahar Feizollahi, Karlsson Ewa

Je ešte 11 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

NOVÁ FARMACEUTICKÁ KOMPOZÍCIA NA LIEČBU FUNGÁLNYCH INFEKCIÍ001 Tento vynález sa týka nových farmaceutických kompozícii, ktoré sú vhodné na topickú aplikáciu pri liečbe fungálnych infekcií nechtov, najmä onychomykózy.002 Fungálne infekcie nechtov sú oveľa rozšírenejšie, než sa obvykle vnímajú. Často sú považované za neobvyklý problém, ktorý postihuje len málo ľudí. Ide však o najbežnejšie ochorenie nechtov postihujúce asi 100 miliónov pacientov V Európe a Sevemej Amerike. Rozšírenie je asi 10 vo všeobecnej populácii a viac než 25 V populácii nad 50 rokov. 003 Onychomykóza je najbežnejším fungálnym ochorením nechtov a postihuje asi 6 až 8 dospelej populácie. Onychomykóza môže postihovať nechty na rukách i nohách a prejavuje sa predovšetkým hrubnutím azmenou sfarbenia nechtov. To vedie k tvorbe matných, hrubých a/alebo nerovných poškodení nechtov spôsobených napadnutím hubamí. Necht vyschne a láme sa alebo lúpe, často má žltkastú farbu.004 Nechty, ktoré stvrdnú a zhrubnú, sa ťažšie udržiavajú. infikované nechty na nohách môžu narásť také hrubé, že spôsobujú nepohodlné nosenie obuvi. V extrémnych prípadoch môže dôjsť k deštrukcii nechtu. Ďalej môže subjektívna nepeknosť infikovaných nechtov v situáciách, kedy sú ruky a/alebo nohy nevyhnutne odkryté, viesť k problémov so sebadôverou a/alebo sebaúctou.005 Okrem onychomykózy je zmenami na nechtoch postihnutých asi 40 zo všetkých pacientov s psoriázou. Vysušovanie a/alebo povrchové poškodenia môžu taktiež viesť k nevzhľadným nechtom so zmenenou farbou.006 Nechtová pleseň je veľmi ťažko liečiteľný stav. Doba liečby je často dlhá môže trvať rok alebo dlhšie, než infikovaný necht odrastie a narastie nový zdravý. Je známe, že táto zdĺhavosť liečby vedie k jej slabému dodržiavaniu, to znamená, že väčšina pacientov sa lieči nedostatočne alebo sa V podstate nelieči.007 Vo výskume altematívnych a/alebo lepších spôsobov liečby fungálnych infekcií keratínových štruktúr, ako je necht, bolo vyvinuté nemalé úsilie.008 Veľká časť tohto výskumného úsilia sa zameriavala na farmaceutické fonnulácie,ktoré sa snažia podávať známu antifungálnu zlúčeninu, ako sú napríklad imidazoly,triazoly, tiazoly, echinokandíny a alylamíny (ďalej označované ako antifungálne liečivézlúčeniny) do štruktúry nechtu. Ukázalo sa však, že problém dosiahnuť distribúciudostatočných koncentrácii takýchto antifungálnych liečivých zlúčenín cez necht a do nechtového lôžka je veľmi ťažko riešiteľný. Úplne uspokojivé riešenie odbomíkom doposiaľ uniká. Sľubné laboratóme výsledky u nových fomiulácií zahmujúcich antifungálne liečivé zlúčeniny boli často nasledovane sklamaním pri klinickom testovaní. 009 Účinná farmaceutické formulácia, ktorá nezahrnuje antifungálnu liečivú zlúčeninu ako takú (vrátane ktorejkoľvek z vyššie alebo nižšie uvedených), je opísaná v medzinárodnej patentovej prihláške W 0 87/04617, US patente č. 5,525,635 a európskom patente č. EP 292 495 B 1. Je tu opísaná kompozícia na liečbu, inter allía, mykózy kože a nechtov, ktorá obsahuje ako hlavné zložky propylénglykol a močovinu, i ked môže byť obsiahnutá aj kyselina mliečna.0010 Medzinárodná prihláška W 0 2012/110430 opisuje kompozíciu na topickú aplikáciu na necht zahmujúcu 2,5 - 32 hmotn. propylénglykolu, 0,25 - 6 hmotn. kyseliny mliečnej, 0,5 - 8 hmotn. močoviny a 1 - 5 hmotn. glycerolu.0011 Medzinárodná prihláška W 0 03/090736 sa týka kompozície zahrnujúcej 15 hmotn. vodného karbamidperoxidu, 10,0 hmotn. propylénglykolu, 10,0 hmotn. glycerínu, puriñkovanú vodu a 2,0 hmotn. kyseliny citrónovej.0012 Účinnosť a bezpečnosť tejto formulácie bola zdokumentované v niekoľkých klinických štúdiách (pozri napríklad Emtestam, Kaaman and Rensfeldt (2012), Mycoses,55, 532 (2012) a Faergemann, Gullstrand and Rensfeldt, Journal of Cosrnetics,Dermatological Sciences and Applications, 1, (2011. Navyše sa produkt založený na tejto formulácii predáva pod obchodnou značkou Emtrix® alebo Nalox®. Primáme sa indikuje pri liečbe zmeny sfarbenia nechtu a poškodení spôsobených fungálnou infekciou nechtu alebo psoriázou.0013 Zložkami Emtrixu® sú zlúčeniny, ktoré sú všetky uvedené v zozname GRAS(Všeobecne považované za bezpečné, vydaný FDA) a sú plne biodegradovateľné. Produkt neobsahuje konzervanty ani arómy. Aplikuje sa ako roztok priamo na poškodený necht. 0014 Aj napriek účinnosti tohto produktu sme zistili, že chemická stabilita roztoku by sa dala zlepšiť pri vyšších teplotách skladovania. Najmä močovina v takýchto formuláciách chemicky degraduje. Táto nestabilita sa nečakane vyrieši pridaním triolu, ako je glycerol,ku kvapalnej formulácii.0015 Glycerol sa bežne používa ako zložka kozmetických a farmaceutických fonnulácií. Pozri napríklad medzinárodnú patentovú prihlášku W 0 03/090736 a US patent č. 8,158,138.0016 Použitie peroxyhydrátu močoviny (alebo karbamidoperoxidu) ako bieliacej látky je známe z US patentu č. 6,573,301 a US patentovej prihlášky č. 2007/0098654. V japonskej patentovej prihláške č. 2001-019610 sa kompozícia na kožnú (topickú) aplikáciu,zahmujúca močovinu, stabilizuje pridaním nukleotídu v kombinácii s esterom odvodeným z mastnej kyseliny s krátkym reťazcom a glycerolu.0017 Medzinárodná patentová prihláška W 0 2012/ l 10430 opisuje farmaceutické kompozície zahmujúce rozpúšťadlá, v ktorých sa močovina prevedie do tuhého stavu pred aplikáciou kompozície napr. na necht subjektu, a odparením organického rozpúšťadla. Glycerol sa uvádza ako látka, ktorá sa môže priamo pridať za účelom zlepšenia vymývateľnosti kompozície po tom, ako sa organické rozpúšťadlo odparilo.0018 Podľa znalostí prihlasovateľa nie je vdoterajšom stave techniky opis použitia triolu, ako je glycerol, na chemickú stabilizáciu močoviny, keď je táto rozpustená alebo prítomná V kvapalnej farmaceutickej kompozícii alebo vo farmaceutickej kompozícii na báze roztoku.0019 Podľa prvého aspektu vynálezu sa poskytuje kvapalná farmaceutické kompozicia na báze roztoku vhodná na topickú aplikáciu na kožu a/alebo výhodne na nechty, a táto(a) napríklad l hmotn. až 35 hmotn., vzhľadom na celkovú hmotnosť kompozície, zložky na báze močoviny(b) napríklad 40 hmotn. až 80 hmotn., vzhľadom na celkovú hmotnosť kompozície, diolovej zložky(c) napríklad l hmotn. až 20 hmotn., vzhľadom na celkovú hmotnosť kompozície, zložky organickej kyseliny a(d) napríklad 4,5 hmotn. až 12 hmotn., vzhľadom na celkovú hmotnosť kompozície, triolovej zložky a(e) množstvo vodnej bázy dostatočne na poskytnutie výsledného pH kompozície v0020 Takéto kompozície sa tu ďalej nazývajú kompozície podľa vynálezu. 0021 Vodná báza môže byť obsiahnutá v kompozíciách podľa vynálezu z dôvodu prítomnosti zložky organickej kyseliny. V tomto ohľade môže byť potrebne zvýšiť pHmnožstva vodnej bázy (ako je vodný hydroxid sodný, napr. 10 M NaOH (vod.. Výsledné pH formulácii sú výhodne 3,5 až 5, napr. 4,5. Do kompozícii podľa vynálezu môže byť v každom pripade zahmutých do 30 vody.0022 Ak je kdekoľvek tu v kontexte množstiev (napr. relatívnych množstiev, ako sú percentuálne množstvá jednotlivých zložiek V kompozícii alebo zložky kompozície a absolútnych dávok (vrátane pomerov) aktívnych zložiek a/alebo excipíentov), teplôt,tlakov, časov, hodnôt pH, hodnôt pKa koncentrácii atď. použité slovo asi, je zrejmé, že tieto premenné sú približne a ako take sa môžu líšiť o d 10 , napríklad I 5 a výhodne i 2 (napr. á 1 ) od tu uvedených čísiel.0023 Zložka na báze močoviny môže zahmovať samotnú močovinu a/alebo môže zahmovať peroxid močoviny známy tiež ako peroxyhydrát močoviny (UHP) alebo karbamidperoxid, ktorý je adičnou zlúčeninou peroxidu vodíka a močoviny a používa sa hlavne ako dezinfekčná alebo bielíaca látka v kozmetike a farmaceutických prípravkoch. Zistili sme, že pridanie karbamidperoxidu zlepšuje vzhľad nechtu rýchlejšie, keď sa použijú takéto kompozície podľa vynálezu. To zasa vedie k lepšiemu dodržovaniu liečby zlepšenie vzhľadu poskytuje pacientovi motiváciu pokračovať v liečbe.0024 Diolová zložka zahrnuje aspoň jeden diol. Neobmedzujúcimi príkladmi diolovej zložky sú etylénglykol, propylénglykol, butándiol, pentándiol (napríklad 1,5-pentándiol),hexándiol a ich zmesi. Ak sa to vyžaduje, diolová zložka môže byť zmesou diolov, ako je zmes propylénglykolu a iného diolu, ako je 1,5-pentándiol. Výhodným diolom je propylénglykol.0025 Zložky organických kyselín, ktoré sa môžu použiť, umožňujú zaistiť (na mieste aplikácie kompozícii podľa vynálezu) pH medzi 2,0 (napr. 3,5) a 6,5. Na účely tohto vynálezu tennin zahmuje látky, ktore sú bezpečné pri použití u cicavcov, ako sú slabe kyseliny. Typické pKa slabých kyselín sú V rozmedzí medzi -1,5 (napr. -1,74, ako je 1,00,napr. 2,00) a 16 (napr. 15,74) (pozri napr. Vollhardt, Organic Chemistry (1987. Výhodné rozmedzie je medzi l a 10.0026 Zložka organickej kyseliny môže teda obsahovať C 140 karboxylovú kyselinu, ktorá môže byť dodaná čistá a/alebo v (napr. vodnom) roztoku. Príklady C 140 karboxylovej kyseliny zahmujú nasýtene a/alebo nenasýtené, s priamym reťazcom a/alebo rozvetvené alifatické mono-, di- a polykarboxylové kyseliny s l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo l 0 uhlíkovými atómami, alkylaryl- alebo aromatické dikarboxylové kyseliny, oxy- a

MPK / Značky

MPK: A61K 9/00, A61K 8/42, A61Q 19/00, A61P 17/06, A61K 47/18, A61K 8/34, A61K 47/10, A61K 8/36, A61K 47/12

Značky: nová, farmaceutická, fungálnych, kompozícia, liečbu, infekcii

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/19-e18924-nova-farmaceuticka-kompozicia-na-liecbu-fungalnych-infekcii.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Nová farmaceutická kompozícia na liečbu fungálnych infekcií</a>

Podobne patenty