Nový spôsob prípravy esterov skopínu

Číslo patentu: E 18041

Dátum: 09.01.2009

Autori: Shinde Dattatraya, Manojkumar Bindu, Tank Sinderpal, Gaitonde Abhay

Je ešte 11 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Tento vynález sa týka nového postupu prípravy esterov skopínu a ich kvartérnych solí. Konkrétne sa tento vynález týka postupu prípravy tiotropium bromidu.0002 Tiotropium bromid (1), opísaný po prvýkrát veurópskej patentovej prihláške EP 418716, je vysoko účinné anticholinergikum so špecifitou pre receptory muskarínu a v súčasnej dobe je schválený k liečbe respiračných ochorení, ako je astma alebo chronická obštrukčná pľúcna choroba (CHOPN), zahŕ ňajúca chronickú bronchitídu a emfyzmém.0003 Tiotropium bromid sa používa vnízkych (mikrogramových) liečebných dávkach a je teda treba vyvinúť priemyslový postup pre komerčnú prípravu tiotropium bromidu, ktorý zaistí, že produkt sa pripraví nielen s dobrým eko nomickým výtažkom, ale tiež s výnimočnou čistotou.0004 Postup prípravy tiotropium bromidu bol po prvýkrát uvedený v EP 418716. Tento spôsob syntézy tiotropium bromidu opisuje vprvom kroku transesterifikačnú reakciu skopínu (2) smetyl- di(2-tienyl)glykolátom (4) zavzniku skopínesteru kyseliny di(2-tienyI)glykolovej (3), ktorou vtejto prihláške nazývame báza tiotropia. Ester (3) je potom kvarternizovaný pomocou metylbromidu za vzniku tiotropium bromidu. Pri kroku transesteriñkácie k tvorbe bázy tiotropia (3) sa však používajú nebezpečné reagenty, ako je kovový sodík. Ďalej výťažky pri príprave bázy tiotropia (3) sú nízke a majú čistotu podľa HPLC okolo 45 - 50 °/o, zostávajúca nečistota je kyselina di(2-tienyi)glykolová (5). Opísaný postup má tiež nevýhodu vtom, že bázu tiotropia (3) je treba izolovat a puritikovat pred tým, než prebehne kvarternizácia poskytujúca tiotropium bromid (1).0005 Alternatívne postupy, uvedené v US patentoch US 6486321,US 6506900, US 6610849 a US 6747153, opisujú prípravu tiotropium bromidu vychádzajúcu z tropanoI-hydrochloridu. Tieto postupy však nie sú výhodné, pretože ide o komplexné postupy zahŕňajúce rad syntetických krokov a vyžadujú neskôr v syntetizačnej ceste epoxidačnú reakciu k vytvoreniu skupiny skopínes teru.0006 Alternatívny postup, uvedený v US patente US 6747154, opisuje prípravu tiotropium bromidu priamou couplingovou reakciou kyseliny di(2 tienyl)glykolovej a kvarternizovaného derivátu skopínmetylbromidu. Aj ked ide o krátku priamu syntézu, metóda vyžaduje použitie drahých couplingových činidiel, ako sú karbonyldiimidazol, karbonyIdi-1,2,4-triazol, etyidimetylaminopropylkarbodiimid alebo dicyklohexyl-karbodiimid. Táto metóda má aj ďalšie nevýhody, ako je priebeh reakcie pri nízkych teplotách (pod nulou), nutnost použiťnebezpečné reagenty ako hydrid Iítny a neveľké výťažky purifikovaného produktu.0007 Prítomní vynálezcovia sa zaujímali o prípravu vysoko čistého tiotropia a príbuzných zlúčenín najvýhodnejšou a najkratšou cestou, ktorá by sa vyhýbala použitiu nebezpečných a/alebo pre životné prostredie nevhodných rea gentov.0008 Postupy uvedené v doterajšom stave techniky, ako bolo opísané vyššie, nie sú príliš účinné alebo výhodné na komerčnú výrobu čistého produktua je žiaduci alternatívny spôsob. Predmet vynálezu0009 Cieľom tohto vynálezu teda je poskytnúť účinný, jednoduchý a bezpečný postup prípravy tiotropíum bromidu (1), bázy tiotropia (3) a príbuzných0010 Na účely tohto vynálezu je alkyľ skupina deñnovaná ako jednomocný nasýtený uhľovodík, ktorý môže byť priamy alebo rozvetvený alebo môže byt alebo zahŕňať cykloskupinu. Alkylskupina môže byt prípadne substituovaná a môže prípadne vo svojej uhlíkovej kostre zahŕňať jeden alebo viac heteroatómov N, O alebo S. S výhodou je alkylskupina s priamym retazcom alebo rozvetvená. S výhodou nie je alkylskupina substituovaná. S výhodou alkylskupina vo svojej uhlíkovej kostre nezahŕňa žiadne heteroatómy. Príklady alkylskupín sú skupiny metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl,cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. S výhodou je alkylskupina 01-12 alkylskupina, s výhodou 01-5 alkylskupina. S výhodou je cyklická alkylskupina 03-12 cyklická alkylskupina, s výhodou C 57 cyklická alkylskupina.0011 Alkenyl skupina je deñnovaná ako jednomocný uhľovodík, ktorý zahŕňa aspoň jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík, ktorý môže byť s priamym reťazcom alebo rozvetvený alebo môže byt cyklický, alebo zahŕňať cyklické skupiny.Alkenylskupina môže byt prípadne substituovaná a môže prípadne vo svojej uhlíkovej kostre zahŕňať jeden alebo viac heteroatómov N, O alebo S. S výhodou je a|keny|skupina s priamym reťazcom alebo rozvetveným. S výhodou nie je a|keny|skupina substituovaná. S výhodou a|keny|skupina vo svojej uhlíkovej kostre nezahŕňa žiadne heteroatómy. Príklady alkenylskupín sú skupiny vinyl, alyl, but-l-enyl, but-2-enyl, cyklohexenyl a cykloheptenyl. S výhodou je alkenylskupina 02.12 a|keny|skupina, s výhodou C 24 a|keny|skupina. S výhodou je cyklická a|keny|skupina C 342 cyklická a|keny|skupina, s výhodou 05-7 cyklická a|keny|skupina.0012 Alkynyl skupina je definovaná ako jednomocný uhľovodík, ktorý zahŕňa aspoň jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík, ktorý môže byt s priamym reťazcom alebo rozvetvený alebo môže byť alebo zahŕňať cyklické skupiny. Alkynylskupina môže byt prípadne substituovaná a môže prípadne vo svojej uhlíkovej kostre zahŕňať jeden alebo viac heteroatómov N, O alebo S. S výhodou je alkynylskupina s priamym retazcom alebo rozvetveným. S výhodou nie je alkynylskupina substituovaná. S výhodou alkynylskupina vo svojej uhlíkovej kostre nezahŕňa žiadne heteroatómy. Príklady alkynylskupín sú skupiny etynyl, propargyl, but-l-ynyl a but-2-ynyl. S výhodou je alkynylskupina 02-12 alkynylskupina, s výhodou 02.5 alkynylskupina. S výhodou je cyklická alkynylskupina 03.12 cyklická alkynylskupina, s výhodou 05.7 cyklická alkynylskupina.0013 Aryľ skupina je definovaná ako jednomocný aromatický uhľovodík. Alkynylskupina môže byt prípadne substituovaná a môže prípadne vo svojej uhlíkovej kostre zahŕňať jeden alebo viac heteroatómov N, O alebo S. S výhodou nie je arylskupina substituovaná. Príklady arylskupín zahŕňajú skupiny fenyl, naftyl, antracenyl, fenantrenyl, tienyl a furyl. S výhodou je arylskupina 04.14 arylskupina, s výhodou 05.10 arylskupina.0014 Na účely tohto vynálezu pokial sa kombinácia skupín označuje ako jedna skupina, napríklad arylalkyl, arylalkenyl, arylalkynyl, alkylaryl, alkenylaryl alebo alkynylaryl, obsahuje posledná menovaná skupina atóm, ktorým je skupi na napojená na zvyšok molekuly. Typickým príkladom arylalkylskupiny je benzyl.

MPK / Značky

MPK: C07D 451/10

Značky: nový, skopínu, spôsob, esterov, přípravy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/19-e18041-novy-sposob-pripravy-esterov-skopinu.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Nový spôsob prípravy esterov skopínu</a>

Podobne patenty