11ß-Halogénsubstituované steroidy, ich výroba a použitie na výrobu farmaceutických činidiel a farmaceutických prípravkov obsahujúcich 11ß-halogénsubstituované steroidy

Číslo patentu: 287444

Dátum: 02.09.2010

Autori: Künzer Hermann, Nubbemeyer Reinhard, Bohlmann Rolf, Zopf Dieter

Je ešte 11 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opísané sú steroidy všeobecného vzorca (I), kde R11 je halogén a X-Y-Z reprezentuje skupinu jednej z dvoch štruktúr CH=C-C alebo CH2-C=C, ako aj spôsob prípravy týchto zlúčenín, ich použitie na prípravu farmaceutických prostriedkov a farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú 11beta-halogénsubstituované steroidy.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka IIB-halogénsubstituovaných steroidov, ich výroby a ich využitia na výrobu farmaceutických činidiel, farrnaceutických prípravkov, obsahujúcich IIB-halogénsubstituované steroidy, rovnakoako použitia niektorých 1 lB-halogénsubstituovaných steroidných derivátov ako komponentov zlúčenín s androgénnym pôsobením.Androgény, obzvlášť testosterón, sa používajú na terapiu mužskej menopauzy a na rozvoj mužských pohlavných orgánov, rovnako ako na mužskú antikoncepciu. Okrem toho, tieto hormóny vykazujú tiež čiastočný anabolický účinok, keď napríklad podporujú rast svalov.Mužská menopauza je charakteristíká vekom vyvolanou redukciou produkcie endogénnych androgénov,takže sa na jej liečenie využíva hormonálna náhradná terapia (HRT hormón replacement therapy).Okrem zníženia spermatogenézy vedie podávanie LH-RH kvôli mužskej antikoncepcii tiež k uvoľňovaniu LH a ku zníženiu koncentrácie testosterónu a libida, čo je kompenzované podávaním farmaceutických preparátov obsahujúcich testosterón (D. E. Cummings a kol., Prostate-Sparing Effects of the Potent Androgen 7 oc-Metyl-l 9-Nortestosterone A Potential Alternative to Testosterone for Androgen Replacement and Male Contraception, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 83, č. 12, str. 4212-4219Kombinácia zahŕňajúca androgén aprogesterón môže byť použitá na kontrolu plodnosti (pozri napr. WO 01/60376 a referencie tam uvedené).V prípade liečenia testosterónom sa preukázala, že dochádza k vedľajším účinkom, obzvlášť k zväčšeniu prostaty vzhľadom na zvýšenie počtu buniek a štítnej žľazy (BPH benígna prostatická hyperplázia). V metabolizme testosterónu, ktorý je sprostredkovaný SOL-reduktázou, môže dochádzať k vzniku díhydrotestosterónu (DHT), okrem iného pri výskyte BPH (Cummings a kol., ibid. W 0 99/ 13883) A 1). Inhibícia Sa-redulctázy sa teda používa na liečenie BPH v klinickej praxi (fmasteridy).Rýchly metabolizmus androgénneho steroidu testosterónu v ľudskom tele vedie nielen k vzniku nežiaduceho DHT, ale tiež vedie k tomu, že je potrebné orálne podávanie vyšších dávok na dosiahnutie žiaduceho účinku na koncentráciu testosterónu. Alternatívne formy podávania, ako napríklad i.m. injekcie alebo veľké náplasti, sú teda nevyhnutné.Ako náhrada testosterónu V skôr uvedených oblastiach indikácie sa navrhol 7 a-metyl-19-testosterón(MeNT), ktorý má na druhej strane vyššiu biologickú účinnosť ako testosterón, pretože vykazuje vyššiu viažucu afinitu k androgćnnym receptorom. Na druhej strane, vzhľadom na stérickú inhibíciu 7 ot-metylovej skupiny, je pravdepodobne rezistentný proti metabolizmu Son-reduktázou (Cummings a kol., ibid., W 0 99/ 13883 A 1, W 0 99/13812 Al, US-A-5 342 834).V priebehu metabolizmu testosterónu, malá časť tejto zlúčeniny tiež reaguje aromatizáciou kruhu A steroidného systému, čím vzniká estradiol, obzvlášť v mozgu, v pečení a v tukových tkanivách. Vzhľadom na celkové pôsobenie testosterónu a jeho metabolitov, estradiol je obzvlášť zodpovedný za sexuálne špecifické správanie a gonadotropnú reguláciu. Jeho pôsobenie je teda rovnaké ako testosterónu a u dospelých mužov sa pokladá za výhodné (Cumrnings a kol., ibid.).Ukazálo sa však, že farmakokinetika testosterónu nie je uspokojivá. Obzvlášť v prípade orálneho podávania sa testosterón znova rýchlo vylučuje, takže účinnosť a trvanie pôsobenia takto vzniknutých famiaceutických činidiel je teda neuspokojivé. Syntetizovali sa tiež ďalšie deriváty testosteróny. Tieto deriváty sú opísané okrem iného v US-A-5 952 319, obzvlášť 7 oc-,11 B-dimetyl deriváty l 9-nortestosterónu, konkrétne 70 t,l IB-dimetyl-l 7 B-hydroxyestr-4-en-3-ón, 7 ot,1 lB-dímetyl-l 7 B-heptanoyloxyestr-4-en-3-ón, 7 tl,l lB-dimetyl-l 76-(2-cyklopentyletyl)karbonyloxyestr-4-en-3-ón, 701,1 1 B-dimetyl-17 B-(fenylacetyloxy)estr-4-en-3-ón a 7 oL,11 B-dimetyl-l 75-(trans-4-n-butylcyklohexyl)karbonyloxyestr-4-en-3-ón.Skôr uvedené 7 oL,11 B-dimetyl deriváty majú uvedené výhody, ako MeNT vrátane zlepšenej farrnakokinetiky, to znamená ich účinnost a čas trvania ich pôsobenia sú lepšie v porovnaní s testosterónom. Tieto deriváty môžu byť ale vyrobené len pomocou veľmi drahej syntetickej metódy.Problém, ktorý je riešený týmto vynálezom, je teda nájsť deriváty testosterónu, ktoré nie sú senzitívne proti redukcii pomocou Sa-reduktázy, a ktoré majú zlepšenú farrnakokinetiku vporovnaní so 7 oc-metyl-l 9-nortestosterónom, a ktoré je možné zároveň ľahšie vyrobiť ako 7 oc 11 B-dimetyl deriváty. Tento problém jeriešený týmto vynálezom pomocou llB-halogénsubstítuovaných steroídov podľa nároku 1, a to využitím llB-halogénsubstituovaných steroidov ako zložky zlúčenín s androgénnym pôsobením podľa nároku 9, a tiež spôsobom výroby týchto zlúčenín podľa nároku 10 a použítím týchto steroidov na výrobu farrnaceutických činidiel podľa nároku 1, rovnako ako farmaceutickými prípravkami podľa nároku 12.Preferovanć uskutočnenia tohto vynálezu sú naznačene v podnárokoch.Ako komponent zlúčenín s androgénnym pôsobením majú llB-halogénsubstimované steroidy podľa tohto vynálezu nasledujúcu štruktúrukde X-Y-Z reprezentuje skupinu s jednou z dvoch štruktúr CHC-C alebo ČH 2-CC, ostatné väzby v kruhu A sú nasýtené, R 7 a R nie sú vodík a R je halogén. V ďalších pozíciách kruhového skeletu môžu byt prítomné ľubovoľné iné substítuenty vrátane vodíka.Vynález sa teda vzásade vzťahuje na nasledujúce dve základné štruktúry, menovite IIB-halogén-estr-S( l 0)-en-3 -ón0 rovnako ako na 11 B-halogén-estr-4-en-3-ónKonkrétne, androgénne steroidy podľa tohto vynálezu majú nasledujúci všeobecný vzorec (I)X-Y-Z reprezentuje skupinu jednej z dvoch štruktúr CHC-C alebo CH 2-CC, R môže byť v a- alebo B-polohe a predstavuje vodík, skupinu R alebo P-Q-R, ktorá je viazaná prostredníctvom P na základnú kruhovú štruktúru, pričom P a Q predstavujú rovnakú alebo rozdielnu, priamu alebo rozvetvenú, prípadne čiastočne alebo celkom íluorovanú alkylénovú skupinu, alkenylénovú skupinu alebo alkinylovú skupinu s 1 až 8 atórnanui uhlíka, a R predstavuje skupinu CH alebo CF 3 za predpokladu, že žiadny substituent R 1 nie je prítomný na Z, ak X-Y-Z predstavuje skupinu CH 2-CC, R 6 je atóm vodíka alebo môže mať tiež význam indikovaný pre R 7, R 7 predstavuje R alebo P-Q-R viazanú prostredníctvom P na základnú kruhovú štruktúru, pričom tieto sku 10piny majú skôr uvedený význam, R 11 predstavuje halogén, R 13 je metylová alebo etylová skupina, aR 17 je vodík alebo skupina C(O)-R 18, kde R 13 je priama alebo rozvetvená alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina s l až 18 uhlíkovýmí atómami, alebo arylová skupina, alebo skupina T-U-V viazaná prostredníctvom T ku skupine C(0), pričom T a U znamenajú rovnakú alebo rôznu, priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu, alkenylénovú skupinu, alkinylénovú skupinu s l až 18 uhlíkovýmí atómami, alicyklickú skupinu s 3 až l 2 uhlíkovýmí atómami alebo arylovú skupinu, a V je priama alebo rozvetvená alkylová skupina, alkenylová alebo alkinylová skupina s 1 až 18 uhlíkovýmí atómami alebo arylová skupina, aleboR 18 má jeden zo skôr uvedených významov a okrem toho je substituovaný s jednou alebo viacerými skupinami NR 19 R 2 ° alebo jednou alebo viacerými skupinami SOXR, kde x O, 1 alebo 2 a R 19, R 20 a R 21 sú v každom prípade vodík alebo skupina T-U-V viazaná prostredníctvom T k atómu dusíka alebo síry, pričom nadobúda skôr uvedený význam, za predpokladu, že okrem toho sú zahrnuté fyziologicky kompatibilné adičné soli s anorganickými a organickýrni kyselinami.Ako alternatíva môže byť ale v tomto prípade tiež chlór, bróm alebo jód.Obzvlášť výhodné je ked R 1 je vodík, takže ide o derivát 19-nortestosterónu. V podstate ale R 1 môže byť tiež metyl, etyl, propyl alebo butyl alebo fluorovaný, obzvlášť pcrfluorovaný derivát týchto radikálov.R 13 môže byť metyl alebo etyl. Obzvlášť R 13 je metyl. R 17 je výhodne vodík alebo skupina C(O)-R 18, kde R 18 je alkylový radikál s priamym alebo rozvetveným reťazcom.Ak substituent R 18 v zoskupení C(O)-R 18 pre skupinu R 17 je alkyl, V tomto význame môže byť obzvlášť metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl,pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl a oktadecyl, pričom môžu byť tak priame, ako aj rozvetvené deriváty, teda napr. izopropyl, izobutyl, terc-butyl, izopentyl, terc-pentyl a neopentyl. Zo skôr uvedených alkylových zvyškov sú obzvlášť preferované hexyl, heptyl, oktyl, nonyl a decyl.Keď R 18 je alkenyl, ten môže byť obzvlášť etenyl rovnako ako l-propenyl alebo 2-propenyl. Ak R 18 je alkinyl, potom ten môže byť obzvlášť etinyl rovnako ako 1-propinyl alebo 2-propinyl.Ak R 13 je skupina T-U-V, v tomto prípade môže byť v prvom rade metyléncyklohexyl, ktorý je viazaný prostredníctvom metylénovej skupiny k skupine CO alebo etyléncyklohexyl, ktorý je viazaný prostredníctvom etylénovej skupiny v polohe l- alebo 2- ku skupine CO.Horný limit pre počet uhlíkových atómov v rade P-Q-R a T-U-V by mal byt 22.Ako radikály V substítuente C(O)-R 18 sú obzvlášť vhodné fenyl a l-naftyl alebo Z-naftyl. V tom istom prípade, aralkylové radikály T-U-V môžu byť obzvlášť benzyl, fenyletyl, fenylpropyl, nañylmetyl a naftyletyl.Aryl v substituente C(O)-R 18 môže označovať heteroaryl. Príklady heteroarylových radikálov sú obzvlášť 2-, 3- a 4-pyridiny 1, 2- a 3-furyl, 2- a 3-tienyl, 2- a 3-pyrolyl, 2-, 4- a S-imidazolyl, pyridazinyl, 2-, 4- a S-pyrimidinyl rovnako ako 2- a 4-pyridazinyl.Keď R 18 je substituovaný so skupinou NR 19 R 2 ° rnôže byť v tejto súvislosti metylamínová, dimetylamínová, etylamínová, dietylamínová, cyklohexylamínová, dicyklohexylaminová, fenylamínová, difenylamínová,benzylamínová alebo dibenzylamínová skupina. V takom prípade sú zahrnuté tiež zodpovedajúce fyziologicky kompatibilné adičné soli s anorganickýrni a organickýrni kyselinami. Fyzíologicky kompatibilné adičné soli s anorganickými kyselinami sú obzvlášť hydrochloridy, hydrobromidy, acetáty, citráty, oxaláty, tartráty a metánsulfonáty.Obzvlášť preferovanć sú nasledujúce IIB-halogénsubstimované steroídySkôr uvedené llB-halogénsubstituované steroídy všeobecného vzorca (I) sú obzvlášť vhodné na výrobu farmaceutických činidiel.Okrem toho, vynález sa vzťahuje na farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú aspoň jedno farmaceutický prijateľné vehikulum okrem aspoň jedného zo skôr uvedených 1 IB-halogénsubstituovaných steroidov.llB-Halogénsubstituované steroidy všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu sú zlúčeniny so silným androgénnym pôsobením bez skôr uvedených vedľajších vplyvov, ako je napríklad stimulácia prostaty (obzvlášť žiadna benígna prostatická hyperplázia). Zlúčeniny môžu byť ľahko syntetizované. Ukázalo sa, že IIB-halogénsubstituované steroidy sa môžu použiť nielen pre mužskú HRT, ale sú tiež vhodné bez potreby podávania ďalších aktívnych zlúčenín ako účinne mužské antikoncepčné látky, ak sa pripraví dávka postačujúca na dostatočné zníženie úrovne LH v krvi a testosterónu, ktorý v tele vzniká rovnako ako FSH (hormón stimulujúci folikuly). To závisí od IIB-halogénsubstituovaných steroidov, ktoré podľa tohto vynálezu inhibujú uvoľňovanie LH a FSH. LH stimuluje Leydigove bunky, takže dochádza k sekrécii testosterónu. Ak je koncentrácia LH v krvi udržiavaná nízka, uvoľňovanie endogénneho testosterónu sa tiež znižuje. Testosteron je vyžadovaný na spermatogenézu, zatiaľ čo F SH stimuluje cyklus zárodkov. Dostatočne vysoké koncentrácie FSH a LH v krvi sú teda nevyhnutne na účinnú spermatogenézu, zatiaľ čo dostatočne vysoké koncentrácie LH v krvi vedú k uvoľňovaniu testosterónu, ktorý je nevyhnutý na spemiatogenézu.Pretože podávanie IIB-halogénsubstituovaných steroidov bez ďalších aktívnych ingrediencií na sterilizáciu môže zabezpečiť účinnú mužskú antikoncepciu, podávanie farmaceutického činidla, ktoré je vhodné na tieto potreby, môže byť významne jednoduchšie a cena takéhoto liečenia je významne nižšia.l lB-Halogénsubstimované steroidy podľa tohto vynálezu môžu byť tiež použité V kombinácii s progesterónom kvôli kontrole mužskej plodnosti.Okrem toho, llB-halogénsubstituované steroidy podľa tohto vynálezu účinne inhibujú Sot-reduktázu a steroidnú 11-hydroxylázu CYPl IB (P 450 c 1 l), G. Zhang, W.L. Miller, Joumal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 81, str. 3254-3256 (1996), takže napríklad selektívnym spôsobom obchádza stimulaciu prostaty a tieto zlúčeniny zlepšujú fannakokinetiku. Inhibícia ll-hydroxylázy vedie k zníženej deaktivácíi androgénnych zlúčenín a k ich zníženej exkrécii z ľudského tela. Ako výsledok, účinnosť a dĺžka pôsobenia týchto zlúčenín v porovnaní so známymi látkami je vylepšená, obzvlášť pri orálnom podávaní.Zo skôr uvedených dôvodov sú tieto zlúčeniny obzvlášť vhodné na použitie pri riadení mužskej plodnosti,rovnako ako na androgénnu náhradnú terapiu a zníženie tendencie k redukcii pomocou Sa-reduktázy so súčasným sklonom k aromatizácii, čím vznikajú estrogénne steroidy a výhodnýrn pôsobením na sérové lipidy a centrálny nervový systém.Androgénne pôsobenie a pozorovanie, že nedochádza k skôr uvedeným vedľajším vplyvom, sa zístilo in vivo u krýs.Na určenie androgénnych vlastností sa použila metóda podľa Hershberger a kol., (1953) ako skríningový test Princíp funkcia a veľkosť reprodukčných orgánov (semenné vačky, prostata) a svalov (napr. M. levator ani) sú závislé od androgénov. Kastrácia vedie katrofii týchto orgánov, náhrada s androgénnymi zlúčeninami stimuluje rast a funkciu dávkovo závislýrn spôsobom. Opis testu U nedospelých samcov kastrovaných krýs farmakologicky aktívne agonisty androgénov stimulujú rast prostaty, semenných vačkov (androgénna vlastnosť) a Musculus levator ani (anabolické vlastnosti). Nedospelým krysám sa denne podávala počas siedmich dní Zlúčenina A 1 IB-fluór-l 7 B-hydroxy-7 a-metyl-estr-4-en-3-ón, (rôzne dávky), Zlúčenina B 7 ot-metyl-l 9-nortestosterón (rôzne dávky), testosterón propionát(referenčný) abenzylbenzoát/ricínový olej (rozpúšťadlo a kontrola), ktoré sa použili na určenie androgénnych a anabolických vlastností eF-MENT. Analýza relatívnej hmotnosti prostaty, semenných vačkov a M. levator ani. (Hershberger, LG, Shipley, EG, Meyer, RK (1953). Myotrofná aktivita 19-nortestosterónu a ďalších steroidov určená modiñkovanou metódou levator ani. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 83 175-180).Prostata Dávka Zlúčenina A Zlúčenina Bmg.kg.deň Stímulácia stredná ľfrllhĺggäsť Stimulácia stredná

MPK / Značky

MPK: C07J 1/00, A61P 5/00, A61K 31/565

Značky: steroidy, 11ß-halogénsubstituované, obsahujúcich, farmaceutických, prípravkov, použitie, výroba, výrobu, činidiel

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/19-287444-11s-halogensubstituovane-steroidy-ich-vyroba-a-pouzitie-na-vyrobu-farmaceutickych-cinidiel-a-farmaceutickych-pripravkov-obsahujucich-11s-halogensubstituovane-steroidy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">11ß-Halogénsubstituované steroidy, ich výroba a použitie na výrobu farmaceutických činidiel a farmaceutických prípravkov obsahujúcich 11ß-halogénsubstituované steroidy</a>

Podobne patenty