Spiro(2H-1-benzopyrán-2,4′-piperidín)ové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Číslo patentu: 287040

Dátum: 17.09.2009

Autori: Miller David John, Gibson Samuel George

Je ešte 11 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sú opísané spiro(2H-1-benzopyrán-2,4'-piperidín)ové deriváty všeobecného vzorca (I) a ich farmaceuticky prijateľná soľ, farmaceutický prostriedok zahrnujúci uvedené deriváty a tiež použitie týchto spiro(2H-1-benzopyrán-2,4'-piperidín)ových derivátov v terapii, konkrétnejšie na liečenie porúch CNS.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka spiro(2 H-l-benzopyrán-Z,4-piperidín)ových derivátov, farmaceutíckých prostriedkov s ich obsahom, ako aj použitia spiro(2 H-1-benzo-pyrán-Z,4-piperidín)ových derivátov v terapii.Doteraj ší stav technikyNajjednoduchšia a-aminokyselina glycín má v centrálnom nervovom systéme (CNS) cicavcov nmožstvo dôležitých úloh. Spolu s y-aminomaslovou kyselinou (GABA) je dôležitým post-synaptíckým inhibítorovým transmiterom v mieche a mozgovom kmeni, účinným prostredníctvom ligandom blokovaných iónových kanálov. Interakcia glycínu s týmito receptorrni môže byť antagonizovaná alkaloidom strychnínom. Tieto receptory sú preto označované ako glycínovć receptory citlivé na strychnin. Glycinergická neurotransrnisia je dôležitá v spracovaní ariadení vizuálnej, sluchovej a motorickej signalizácie. Glycín je taktiež obligátnym ko-antagonistom spolu s glutarnátom na N-metyl-D-asparágovom (NMDA) receptore. Glycín preto slúži v excitačnej transmisii pri upravovaní správania sa glutamátu, hlavného excitačnćho neurotransmitera v CNS. Okrem toho hrajú aminokyseliny úlohu v metabolizme peptidov a proteínov, zahmujúcom výmenu jednotiek s jedným uhlíkom.Riadenie dostupnosti glycínu pre akýkoľvek z opísaných procesov bude potenciálne ovplyvňovať ich funkciu a poskytovať prostriedky na liečenie množstva chorôb a zdravotných problémov. Odhliadnuc od metabolizmu, je fungovanie glycínových prenášačov so selektívnou vysokou afinitou jedným z najdôležitejších procesov riadiacich koncentráciu voľného glycínu v blízkosti na strychnín citlivých a na strychnín necitlivých receptorov. Tieto proteíny môžu aktívne obmedziť šírenie glycínu z bezprostrednej blízkosti receptorov,a tým zachovávať priestorovú a aj časovú presnosť receptorovej aktivácie. Rapídna izolácia transmitera do neurónových alebo gliových buniek pomocou prenášača by taktiež zachovala glycín na neskoršie uvoľňovanie.Prenášače glycínu boli klonované, aby sa odhalili dve významné triedy, GlyT-l a GlyT-Z. GlyT-l sa prejavuje všade v mozgu vyššími hladinami mRNA, detegovanými V zadných oblastiach a bunková lokalizácia je prevažne gliová. Tri izofonny GlyT-l, la, lb a lc, vytvorené z rozdielneho spletenia a použitia exónu boli idcntiñkované Kim a kol., (Molecular Pharm. 1994, Q, 608-617). Klonovanie a zvýraznenie ďalšej ľudskej izoforrny GlyT-ld bolo nedávno opísané v európskej patentovej prihláške EP 951543 (Allelix Neuroscience,lnc.).Distribúcia GlyT-2, ako naznačujú imunochemické štúdie, zodpovedá prevažne distribúcii glycínových receptorov citlivých na strychnín, najmä V mieche.Reguláciou synaptických hladín glycínu sa očakáva selektívny účinok glycínových prenášačov GlyT-l a GlyT-2 na aktivitu na NMDA receptoroch a na glycínových receptoroch citlivých na strychnín.Zlúčeniny, ktoré upravujú funkčné pôsobenie prenášačov glycínu, môžu mat preto za následok zmeny v hodnotách tkanivového glycínu, ktoré môžu byť užitočné pri liečbe nmožstva chorobných stavov, Takéto chorobné stavy zahrnujú tie, ktoré sú spojene so zníženou alebo prehnanou funkciou NMDA receptorov, menovite psychózu, depresiu, demenciu a iné formy narušeného poznávania, napríklad ako sú choroby deficitu pozomosti. NMDA receptory sú ďalej zapletené do zdravotných problémov vyplývajúcich zo smrti nervových buniek a neurodegenerácie, napríklad takých, ako je mozgová rnŕtvica (otras mozgu), Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba. Zvýšený inhibičný glycinergický prenos vyplývajúci z inhibície GlyT-2 alebo GlyT-l aktivity môže byť užitočný pri liečbe svalovej hyperaktivity spojenej s kŕčovitosťou, myoklóniou a epílepsiou. Zlúčeniny zvyšujúce hodnotu rniechového glycínu môžu taktiež mať analgetické vlastnosti.Zlúčeníny, ktoré inhibujú prenos glycínu prostredníctvom GlyT-l alebo GlyT-2 prenášačov sú opísane vo W 0 97/45115 (TROPHIX PHARM. INC.), vo W 0 97/45423 (TROPHIX PHARM. INC.), vo W 0 99/34790(ALLELIX NEUROSCIENCE INC.) a vo W 0 00/07978 (AKZO NOBEL N.V.) ako zlúčeniny užitočné pri liečení neurologických a neuropsychických chorôb spomenutých skôr.Existuje potreba ďalších zlúčenín vhodných na liečbu psychických a neurologických chorôb, obzvlášť zlúčenín so selektívnym farmakologickým profilomPodstatou vynálezu sú spíro(2 H-l-benzopyrán-2,4-piperidín)ovć deriváty všeobecného vzorca (I)Y znamená 1 až 4 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny zahmujúcej vodík, halogén, Cpa-alkyl (ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi), CM-alkoxyskupinu (ktorá môže byt substituovaná jedným alebo viacerými halogénrni alebo C 35-cykloa 1 kylom), CM-alkenyloxy, CM-alkinyloxy, C 36-cykloalkyloržy, CMZ-aryloxy, Cmg-arylalkyloxy, heteroaryloxy, heteroarylalkyloxy, SR 3, NR 3 R 4, OSOŽRS a NR SO 2 R2 substituenty Y môžu spoločne vytvárať O-(CHz)-O alebo O-(CF 2)-O, kde n je l alebo 2 aleboX znamená l až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny zahmujúcej vodík, halogén, hydroxyskupinu,CH-alkyloxy, SRÍ NR 3 SO 2 R 4 a CM-alkyl, ktorý môže byť substituovaný halogénomR 2, R 3 a R 4 sú nezávisle vodik alebo CH-alkylR 5 je CH-alkyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi, alebo Csjz-aryl, ktorý môže byť substituovaný C 4-alkylomalebo ich farmaceutický prijateľné soli, selektívne inhibujúce prenos glycinu pomocou ľudského GlyT-1 prenášača v porovnani s ľudským GlyT-2 prenášačom, a môžu sa použiť na liečenie alebo prevenciu schizofrénie, depresie, demencie a iných foriem narušeného poznávania, alebo neurodegeneratívnych chorôb, ako je Alzheimerova, Parkinsonova a Huntingtonova choroba, alebo svalovej hyperaktivity spojenej s kŕčovitosťou, myoklóniou a epilepsiou.Výraz Cm-alkyl, použitý v definícii všeobecného vzorca (I) znamená rozvetvený alebo priamy reťazec alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 uhlíkových atómov, ako napríklad hexyl, pcntyl, neopentyl, (2,2-dimetylpropyl), butyl, izobutyl, era-butyl, propyl, izopropyl, etyl a metyl. Rovnako sa výraz CM-alkyl vzťahuje na alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy.Vo výraze Cm-alkyloxy, Cm-alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu, ako bolo určené skôr. Skupina Cpó-alkyloxy môže byť substituované 1 až 3 halogćnrni alebo Cgć-cykloalkylom, čo znamená cyklickú alkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, ako napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl. Prikladrni takýchto substituovaných CHS-alkyloxyskupín sú trifluórmetyloxy a cyklopropylmetyloxy.Výraz halogén znamená F, Cl, Br alebo I. Ak je halogén substituentom na alkylovej skupine, výhodným je fluór. Výhodnou halogénom substituovanou skupinou je trifluórmetyl.Výraz CM-alkenyl, takisto ako bolo použité vo výraze CM-alkenyloxy, znamená rozvetvený alebo priamy reťazec alkenylovej skupiny obsahujúci 2 až 6 uhlíkových atómov, napríklad ako etenyl (Vinyl), 2-propenyl (alyl), izopropenyl a 2-butenyl.Výraz CM-alkinyl, takisto ako bolo použité vo výraze CM-alkinyloxy, znamená rozvetvený alebo priamy reťazec alkinylovej skupiny obsahujúci 2 až 6 uhlíkových atómov, napríklad ako propargyl.Vo výraze Cmz-aryloxy, použitom v definícii všeobecného vzorca (I), Cmz-aryl znamená aromatickú uhľovodíkovú skupinu, ako napriklad fenyl, naftyl, tetra-hydronaftyl, indenyl alebo bifenyl. Tieto aromatické skupiny môžu byť substituované halogénom alebo CH-alkylom alebo CH-alkyloxy, kde CMaIkyl má už skôr uvedený význam a môže byť substituovaný halogénom alebo CM-alkyloxy.Výraz Cms-arylalkyl, použitý v definícii všeobecného vzorca (I), znamená arylalkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 15 uhlíkových atómov, kde alkylovou skupinou je Cm-alkylová skupina a arylovou skupinou je Cm-aryl, ako je určené skôr. Fenyl-C 15-alkylové skupiny sú výhodnými arylalkylovými skupinami, ako je napríklad benzyl.Výraz heteroaryl, takisto ako bolo použité vo výraze heteroaryloxy, znamená substituovanú alebo nesubstituovanú aromatickú skupinu obsahujúcu 6 až 12 uhlíkových atómov, zahmujúcu aspoň jeden heteroatómvybraný z N, O a S, ako napríklad imidazolyl, tienyl, benztienyl, chinolinyl a índolyl. Heteroarylová skupina môže obsahovať také substituenty, ako boli uvedené pre arylovú skupinu.Heteroarylalkylové skupiny sú analógmi C 715-arylalkylových skupín, obsahujúcich prinajmenšom jeden heteroatóm vybraný z N, O a S.V definícii všeobecného vzorca (I) môže Y znamenať kondenzovanú CM-arylovú skupinu, ktorá znamená že Y je 5 alebo 6-členný aromatický kruh kondenzovaný na benzénový kruh, ku ktorému je pripojené X,aby tvorili C. lg-aromatický kruhový systém, napríklad ako naftalénový alebo indénový kruh.Navyše k definícii R, skupina O-R vo všeobecnom vzorci (I) môže byt akákoľvek iná skupina, z ktorej sa môže generovať (in vivo) voľná kyselina (R 1 je vodík). Takéto alternatívne kyselinové prekurzory alebo proliečivá, napríklad ako ďalšie esterové alebo amidové deriváty, sú v danej oblasti techniky známe a patria do rozsahu predkladaného vynálezu.Spíro(2 H-1-benzopyrán-2,4-piperidín)ové deriváty všeobecného vzorca (I) aich soli môžu obsahovať jedno alebo viac stereogenických centier a môžu preto existovať ako stereoizoméry. Predkladaný vynález zahrnuje tieto stereoízoméry do svojho rozsahu, takisto ako aj enantioméry všeobecného vzorca (I) a ich soli,v podstate bez, t. j. spojené s menej ako 5 , výhodne menej ako 2 , obzvlášť menej ako l iného enantioméru, a zmesí takýchto diastereoizomérov v rôznych pomeroch, ktoré zahrnujú racemícke zmesi obsahujúce v podstate rovnaké množstvá týchto dvoch enantiomérov.Výhodné sú spiro(2 H-1-benzopyrán-Z,4-piperidín)ové deriváty všeobecného vzorca (I), kde prerušovaná čiara znamená väzbu, ale zlúčeniny, v ktorých navyše R a R 2 sú obidva vodík sú výhodnejšie.Obzvlášť výhodné spíro(2 H-1-benzopyrán-Z,4-piperidín)ové deriváty podľa vynálezu a ich soli zodpovedajú zlúčeninám všeobecného vzorca (I), kde prerušovaná čiara znamená väzbu a R 1 a R 2 sú vodík a kde Y znamená para-substituent vybraný z chlóru, brómu, CM-alkyloxy, CM-alkenyloxy, C 14-a 1 kiny 1 oxy a NR 3 R 4 a 1 alebo 2 meta-substituenty vybrané spomedzi halogénov, výhodným výberom je Íluór. Špeciñckýrni príkladmi výhodných Y substítučných vzorov sú 3-tluór-4-metyl 3-tluór-4-chlór 3-tluór-4-dimetylamino a 3,5-diŕluór-4-dimetylarnino. Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Y znamená 3-fluór-4-alkyloxy, najmä 3-fluór-4-n-propoxy a 3-tluór-4-n-butoxy, a 3,5-difluór-4-a 1 kyloxy.Spiro(2 H-l-benzopyrán-Z,4-piperidín)ové deriváty všeobecného vzorca (I) sa dajú pripraviť sledom reakcií, V ktorých ľ-hydroxyacetofenónové deriváty všeobecného vzorca (II), kde X má význam už uvedený,sa použijú ako východiskové látky, ktoré sú ľahko dostupné bud komerčne, alebo použitím syn-téznych postupov, známych odbomíkovi v oblasti syntetickej organickej chémie. ľ-Hydroxyacetofenónové deriváty všeobecného vzorca (II) sú kondenzované s 1-metyl-4-piperidónom R je metyl ako altematíva môže byť použitý 1-benzyl-4-piperidón (R je benzyl), benzylová skupina sa často omnoho ľahšie odstráni ako metylová skupina (pozri schému C) v metanolovom roztoku v prítonmosti pyrolidínu, čím sa získajú N-metyl-spiro 2 H-l-benzopyrán-2,4-piperidín-4(3 H)-ónové deriváty všeobecného vzorca (III), ako je ukázané v schéme A.Na spiro-ketónové deriváty všeobecného vzorca (III) sa následne pôsobí, ako je ukázaně v schéme B,Grignardovým činidlom všeobecného vzorca (IV), kde Y má význam už uvedený, vo vhodnom rozpúšťadle,ako je napríklad tetrahydroñirán, za vzniku 4-aryl-N-metylove alebo N-benzyl-spiro(2 H-l-benzopyrán-2,4-piperidín)ových derivátov všeobecného vzorca (V) po pôsobení kyselinou.Altematívne, zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sa môžu pripraviť konverziou spiro-ketónových derivátov všeobecného vzorca (III), kde R je H, metyl alebo benzyl, na enoltriflátový derivát všeobecného vzorca(III) a následnou Suzukiovou kopulačnou reakciou s derivátom kyseliny fenylboritej všeobecného vzorcaN-Dealkylácia zlúčenín všeobecného vzorca (V) s použitím l-chlóretyl-chlórformiátu v chlorovanom rozpúšťadle, ako je napríklad LS-dichlórpropán alebo dichlórmetán, poskytuje prechodné 4-ary 1-spiro(2 H-1-benzopyrán-ZÄ-piperidín)ové deriváty všeobecného vzorca (VI), ktoré sa následne alkylujú reakciou s Ha 1 CH 2 R 2-COOR 1, kde R 1 môže byť CM-alkyl alebo CMZ-my a R 2 má význam už uvedený a Hal znamená halogén, výhodne bróm, čo poskytne 4-aryl-spiro(2 H-1-benzopyrán-Z,4-piperidín)ové deriváty všeobecného vzorca (I), ako je znázornené v schéme C, ktorých esterová funkčná. skupina sa môže hydrolyzovať na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R je vodík.

MPK / Značky

MPK: C07D 491/00, A61P 25/00, A61K 31/445

Značky: použitie, farmaceutický, spiro(2h-1-benzopyrán-2,4'-piperidín)ové, deriváty, prostriedok, obsahom

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/19-287040-spiro2h-1-benzopyran-24-piperidinove-derivaty-farmaceuticky-prostriedok-s-ich-obsahom-a-ich-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spiro(2H-1-benzopyrán-2,4&#8242;-piperidín)ové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie</a>

Podobne patenty