Spôsob výroby oxazolidinónov

Číslo patentu: 286569

Dátum: 22.12.2008

Autor: Pearlman Bruce

Je ešte 11 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Opisuje sa (S)-sekundárny alkohol všeobecného vzorca (VIIIA), kde RN je C1-C5 alkyl, X2 je Cl, Br, p-tuluén sulfonyl alebo m-nitrofenylsulfonyl. Ďalej sú opísané medziprodukty výroby a spôsob výroby farmakologicky účinných oxazolidinónov.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka spôsobu prípravy farmakologicky účinných oxazolídinónov a rôznych medziprodnktov,ktoré sa v tomto spôsobe používajú.Odbomíkom sú dobre známe rôzne 5-acetamidometyloxazolidinóny ako farmakologicky užitočné antibakteriálne látky. Odborníkom sú tiež dobre známe rôzne metódy prípravy týchto terapeuticky účinných prostriedkov.USA patenty US 5 164 510, 5 182 403 a 5 225 565 opisujú T-indolinyloxazolidinóny, 3-(5-índazolyboxazolidinóny, 3-(kondenzované jadro substituované)fenyloxazolidinóny, čo sú užitočné antibakteriálne látky.USA patenty 5 231 188 a 5 247 090 opisujú rôzne tricyklické oxazolidinóny 655 a 6.6.5 s kondenzavaným jadrom užitočné ako antibalçteriálne látky.Medzinárodná publikácia WO 93/09103 opisuje mono- a di-halogénfenyloxazolidinónové antibakteriálne látky, ktoré sú pre svoje antibakteriálne pôsobenie užitočné ako farmaceutické prostriedky.Predchádzajúce technické postupy výroby oxazolídinónov zahmovali kondenzáciu aromatíckého karbumátu s trojuhlikovým činidlom neobsahujúcim dusík, aby sa získal ako medziprodukt oxazolidinón s hydroxymetylovým substituentom na 5-polohe. Hydroxyl musí byť potom nahradený skupinou acetamidoñ aby sa tak ziskali farmakologicky účinné S-acetamidmetylooxazolidinóny. Vyvinuli sa mnohé varianty tohto v podstate dvoj stupňového postupu.USA patenty 4 150 029, 4 250 318, 4 476 136, 4 340 606 a 4 461 773 opisujú syntézu 5-hydroxymetyloxazolidinónov z amínov (R-NHX 1, kde X 1 je -H alebo p- toluénsulfonyl) a R,S-glycidolu (Cl Hg-O-ClH-CHg-OH, kde atómy uhlíka označené l sú spojené väzbou, cyklizované za vzniku epoxidu). Zmes enantiomérov vytvorená týmto postupom (znázomené vzorcom R-NH-CHZ-CHOH-CHŤOH) je oddelená frakčnou lcryštalizáciou solí kyseliny mandľovej. Enantioméme čistý R-diol je potom premenený na zodpovedajúci SR-hydroxymetyl-substituovaných oxazolídinónov kondenzáciou s dietylkarbonatom za prítomnosti metoxidu sodného. Tieto SR-hydroxymetylsubstituované oxazolidinóny musia byť v ďalšom stupni aminované.J. Med. Chem., 32, 1673 (1989), Tetrahedron 45, 1323 (1989) a USA patent 4 948 801 opisujú metódu výroby oxazolídinónov, ktorá zahrnuje reakciu izokyanátu (R-NCO) s (Ryglycidylbutyrátom za prítomnosti katalytického množstva komplexu bromid lítny-tributylfostinoxid, aby sa vyrobil zodpovedajúci 5 R-butyryloxymetyl-substituovaný oxazolidinón. Táto metóda sa realizuje pri teplote 135 - 145 °C. Butyrátester sa potom v nasledujúcom stupni hydrolyzuje, aby sa získal 5 R-hydroxymetyl-substituovaný oxazolidinón. 5 R-hydroxymetyl-substituovaný oxazolidinón musí sa potom v nasledujúcom stupni aminovať.Abstracts of Papers (Výťahy z referátov), 206 th National Meeting of the American Chemical Society,(206. celoštátna konferencia Americkej chemickej spoločnosti), Chicago, IL, august 1993 American Chemical Society Washington, DC, 1993 ORGN 089 J. Med Chem. 39, 673, (1996) J. Med Chem. 39,680 (1996) Medzinárodná publikácia WO 93/09103, WO 93/09103, WO 95/07271 a WO 93/23384 OCT applications PCT/U S 95/ 12751 a PCT/US 95/ 10992 Abstracts of Papers (Výťahy z referátov), 35 th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (35. vedecká konferencia o antimikrobiálnych prípravkoch a chemoterapii), San Francisco, CA, september 1995 American Society for Microbiology (Americká spoločnosť pre mikrobiológiu) Washington, DC, 1995 Abstract No. F 208 Abstract of Papers (Výťahy z referátov), 35 th 1 nterscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (35. vedecká konferencia o antimikrobiálnych prípravkoch a chemoterapii), San Francisco, CA, september 1995 American Society for Microbiology (Americká spoločnosť pre mikrobiológiu) Washington, DC, 1995 Abstract No. 17207 35 th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (35. vedecká konferencia o antimikrobiálnych prípravkoch a chemoterapii), San Francisco, CA, september 1995 American Society for Microbiology (Americká spoločnosť pre mikrobiológiu) Washington, DC, 1995 Abstract No. F 206 35 th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (35. vedecká konferencia o antimikrobiálnych prípravkoch a chemoterapii), San Francisco, CA, september 1995 American Society for Microbiology (Americká spoločnosť pre mikrobiológiu) Washington, DC, 1995 Abstract No. F 227 opisujú reakciu karbamátu s n-butylom lítnym, diizopropylamidom lítnym alebo hexametyldisilazidom lítnym pri teplote-78 °C až -40 °C, načo nasleduje glycidylbutyrát pri -78 °C a potom ohrev na 20 až 25 °C, aby sa vytvorili 5 R-hydroxymetyl-substituované oxazolidínóny, kde je ester v priebehu reakcie rozštiepený. 5 R-Hydroxymetyl substituovaný oxazolidinón musi sa potom v ďalšom stupni aminovaný.Medzinárodná publikácia WO 95/07271 opisuje arnonolýzu 5 R-hydroxymetyl-substituovaných oxazolídinónov.USA patent 4 476 136 opisuje metódu premeny 5-hydroxymetyl-substituovaných oxazolidinónov na zodpovedajúce 5(S)-aminometyl-substituované oxazolidinóny (VII), ktorá zahrnuje pôsobenie metán sulfonylchloridom nasledovaným ftalimidom draselným nasledovaným hydrazinom.J. Med. Chem., 32, 1673 (1989), a Tetrahedron 45, 1323 (1989) opisuje metódu premeny 5-hydroxymetyl-substituovaných oxazolidinónov na zodpovedajúce 5(S)-acetamidometyl-substituované oxazolidinóny,ktorý zahrnuje pôsobenie metán-sulfonylchloridom alebo tosylchloridom, po ňom nasleduje azíd sodný, d ej nasleduje trimetylfosfit alebo oxid platičitý/vodllc, za ktorým nasleduje acetanlíydrid alebo acetylchlorid,aby sa získal požadovaný 5(S)-acetamidometyl-substituovaný oxazolidinón.Súčasná UlS prihláška vynálezu číslo 60/015,499 opisuje postup prípravy medziproduktov S-hydroxymetyl-substítuovaných oxazolidinónov, ktoré sú užitočné pri príprave farmakologicky účinných 5(S)-acetamidometyloxazolidinónov. Ďalej opisuje postup premeny S-hydroxymetyl-substituovaných oxazolidinónových medziproduktov na S-aminometyl-substituovaných oxazolídinónových medziproduktov, ktoré sa môžu acetylovať, aby sa vytvorili farmakologicky účinné 5(S)-acetamidometyl-substituované oxazolidinóny..l Med Chem., 33, 2569 (1990) opisuje kondenzáciu izokyanátu s racemickým glycidylazídom, aby sa vytvoril racemický S-azidometyl-substituovaný oxazolidinón. K premene racemického 5-azidometyl-substituovaného oxazolidinónu na racemický 5-acetamídometyl-substituovaný oxazolidinón, ktorý má antibiotickú účinnosť, je treba dva ďalšie kroky. Vynález mení vjednom kroku izokyanáty na (S)-enantiomér acetamidometyl-substituovaných oxazolidinónov, ktoré majú väčšiu antibiotíckú účinnosť než racemátyUSA patent 5 332 754 uvádza (stlpec 2, riadok 14 až 32), že racemický oxazolidinón CHz-NH-Ac môže sa syntetizovat V jednom kroku kondenzáciou karbamátu s racemickým glycidylacetamidom za prítomnosti nejakej zásady, napríklad amínu, hydroxidu alkalického kovu, alkoxidu alkalického kovu a tak podobne a že sa dáva prednosť tomu uskutočniť túto reakciu ohrevomnajlepšie pri teplote medzi 90 °C až 110 °C(stĺpec 4, riadky 44 až 56). Dôkazy ukazujú, že za týchto podmienok dochádza k novému usporiadaniu na požadovaný produkt. Tento patent neuvádza v príkladoch žiadne výťažky alebo opis tohto spôsobu. Príklady uskutočnenia vynálezu neopísujú jednostupňový spôsob, ale viacstupňové postupy, ktoré sú odbornikom v tomto odbore máme, a ktoré zahmujú mezyláciu 5-hydroxymetyl-substituovaného oxazolídinónu,po ktorej nasleduje vytesnenie azidu, hydrogenácia a acetylácia amínu. Obzvlášť pozri príklady 59 až 63. Vynález sa líši vtom, že ku kontaktu medzi karbamátom (IX) a epoxídom (VHIB) dochádza za podmienok kde je značne potlačené konkurenčné preusporiadanie na nežiaduce vedľajšie produkty.V Tetrahedran Letters, 37, 7937-40 (1996) sa opisuje poradie syntézy S-glycídylacetamidu (R 2 -Nl-lAc) a metóda kondenzácie karbamátu s 1,1 ekvivalentmi n-butyl lítia (THF, -78 °C), za ktomu nasledujú 2 ekvivalenty S-glycidylacetamídu, aby sa tak získal zodpovedajúci SS-acetamidometyl- substiruovaný oxazolidinón. Vynález sa líši vtom, že kontakt medzi karbamátom (IX) a S-glycidylacetamidom sa realizuje za prítomnosti báz alkoxidu lítneho alebo karbamát (IX) je v kontakte s S-chlórhydrlnacetamidom (VIII) alebo S-chlórcetátacetamidom (VIIIC) alebo izokyanát (XIV) je v kontakte s S-chlórhydrínacetamidom (V IIIA). USA patent 3 654 298 opisuje syntézu 5-alkoxymetyl-3-aryl-substituovaných oxazolidinónov cyklizáciou chlórkarbamátu indukovanou etoxidom sodným. Vynález sa líši vtom, že substituentom v 5. polohe je aeylamino.Predmetom vynálezu je (S)-sek 1 mdámy alkohol všeobecného vzorca (VIIIA), (S)-epoxid všeobecného vzorca (VIIIB), (S)-ester všeobecného vzorca (V IIIC), (S)-chránený alkohol všeobecného vzorca (IVA), (S)-Ralamidalkohol všeobecného vzorca (IVC) a (Syñalamidalkohol všeobecného vzorca (IVD) a (S)-imín glydidylaminu všeobecného vzorca (IVB), (S)-medziprodukt všeobecného vzorca (XV) a medziprodukt (S)-oxazolidinónu všeobecného vzorca (XVI).Rovnako sa opisuje spôsob prípravy (S)-3-uhlíkového aminoalkoholu vzorca (V), ktorý obsahuje (l) spojenie nedusíkového aduktu vzorca (I) s vodným amoniakom (H) za prítomnosti (S)-chráneného epoxidu vzorca (III) a (2) spojenie reakčnej zmesi z kroku (l) s kyselinou.Ďalej sa opisuje spôsob prípravy (S)-3-uhlíkového aminoalkoholu vzorca (V), ktorý zahmuje (l) spojenie ñalamidu vzorca (VI) s (S)-chráneným epoxídom vzorca (III) za prítomnosti ñalarnidu draselného v DMF(dimetylformamídu) alebo DMAC (dimetylacetamidu), aby sa získal (S)-ftalamidalkoho 1 všeobecného vzorca (IVC) a (2) spojenie produktu z kroku (l) s vodnou kyselinou.Navyše je opísaný spôsob prípravy sekundámeho alkoholu všeobecného vzorca (VIIIA), ktorý zahmuje(l) spojenie (SB-uhlíkový aminoalkohol vzorca (V) s acylačným činidlom a tri(alkyl)amínom. Je opísaný spôsob výroby (S)-oxazo 1 idinón-CHg-NH-CO-RN vzorca (X), ktorý zahrnuje spojenie karbamátu vzorca (IX) s okysličovaným amino činidlom vybraným zo skupiny skladajúcej sa z (Sysekundámeho alkoholu všeobecného vzorca (VIIIA), (S)-epoxidu všeobecného vzorca (VIIIB) alebo (S) esteru všeobecného vzorca (VIIIC) za prítomnosti katiónu lítia a bázy, ktorej konjugovaná kyselina má pK, väčšie než asi 8.Rovnako je opisovaný spôsob výroby (S)-oxazolidínón-CHz-NH-CO-RN vzorca (X), ktorý obsahuje (l) spojenie karbamátu vzorca (IX) s ftalamidalkoholom všeobecného vzorca (IVC) alebo ftalamidepoxidom všeobecného vzorca (IVD) za prítomnosti katiónu lítia a bázy, ktorej konjugovaná kyselina má pK, väčšie než asi 8, (2) spojenie produktu z kroku (l) s vodnou kyselinou, (3) spojenie reakčnej zmesi z kroku (2) s anhydridom kyseliny vzorca O(CO-RN)2 alebo halogenidom kyseliny vzorca RN-CO-X., a tri(alkyl)amin,kdevalkylje C 1- C 5.Dalej sa opisuje spôsob výroby (S)-R-KRUH-CH 2-NH-CO-RN vzorca (X), ktorý zahrnuje (l) spojenie karbarnátu zo vzorca (IX) so zlúčeninou vybranou zo skupiny skladajúcej sa z (S)-chránený alkohol všeobecného vzorca (IVA) alebo (SH-uhlíkový chránený epoxid všeobecného vzorca (IVB) za prítomnosti katiónu lítia a bázy, ktorej konjugovaná kyselina má pK, väčšie než asi 8, aby sa vytvoril (S)-chránený oxazolidinón zo vzorca (2) obsahujúci reakčnú zmes zkroku (l) s vodnou kyselinou, aby sa vytvoril (S)-oxazolidinón s voľnou aminoskupinou vzorca (XIII) a (3) spojenie produktu z kroku (2) s acylačným činidlom vybraným zo skupiny skladajúcej sa z anhydridu kyseliny vzorca 0(CO-RN)2 alebo halogenidu kyseliny vzorca RN-CO-X a kde RN je tak, ako bol defmovaný a tri(alkyl)amínu, kde alkyl je C 1- C 5, kde R, je taký, ako bol definovany.Ďalej je opisovaný spôsob výroby (S-Rm-KRUH-CHZ-NH-CO-RN vzorca (X), ktorý zahrnuje (l) spojenie karbamátu vzorca (IX) za prítomnosti katiónu lítia a bázy, ktorej konjugovaná kyselina má pK, väčšie než asi 8, aby sa vytvoril (S)-oxazolidinón s voľnou aminoskupinou zo vzorca (XIII) a (2) acylovanie (S)-oxazolidinónu s voľnou aminoskupinou (XIII) acylačným činidlom vybraným zo skupiny skladajúcej sa z anhydridu kyseliny vzorca O(CO-RN)2 alebo halogenidu kyseliny vzorca RN-CO-X a tri(alkyl)amínu, kde alkyl je C 1 C 5.Vynálcz zahrnuje tak nové medziprodukty a spôsoby užitočné pri výrobe komerčne cenných oxazolidinónových antibiotík vzorca (X). Jeden z nových spôsobov je uvedený V tabuľke D a je to reakcia karbamátu(VHIC), aby sa vytvoril zodpovedajúci farmakologícky účinný (S)-oxazolidinón-CI-l-CO-R 1(X). Druhý spôsob slúžiaci na vytvorenie farmakologicky účinného (S)-oxazolidinón-CH 2-CO-R, (X) je uvedený v tabuľke H a zahrnuje reakciu izokyanátu (XIV) s (S)-sekundárnym alkoholom (VIIIA), aby sa získal (S)-medziprodukt (V), ktorý je potom rýchlo premenený na farmakologicky účinný (S)-oxazolidinón-CH 2-C 0-R 1(X).Tri fragmenty obsahujúce uhlík a dusík (S)-sek 1 mdárny alkohol (VIIIA), (S)-epoxid (VHIB) a (S)-ester(VIIIC) momo vyrobiť dvoma odlišnými spôsobmi. Tento fragment vytvára dva atómy uhlíka vedľa seba oxazolidinónového jadra, ku ktorým je pripojený uhlíkový atóm metylénu ako i atóm dusíka pripojený k metylénovej skupine. Tieto tri fragmenty obsahujúce uhlík dusík sú vyrobene podľa spôsobov uvedených v tabuľke C. Tabuľka A opisuje spôsob prípravy (S)-3-uhlíkového aminoalkoholu (V) z (S)-X 2 epoxidu (III) s použitím aduktu neobsahujúceho dusík (I) a arnoniak (II) ako zdroj dusíka V (S)-X 2 epoxidu (III) a iných zlúčeninách podľa vynâlezu uvádza, že atómy označené () sa na seba viažu a výsledkom je vytvorenie kruhu (epoxid). Pre (S)-X 2 epoxidy (III) je výhodné, aby X 2 bol -CL (S)-X 2 epoxidy (III) sú bud odbomíkom v tomto odbore známe, alebo môžu byť rýchlo pripravené zo zlúčenín, ktoré sú odbornücom známe na základe známych metód. Pre adukt neobsahujúci dusík (I) je výhodné, aby Xobol -dxvýhodnejšie je, aby X., bol aj. Výhodná je reakcia bezdusikového aduktu (I), amoniaku (II) a (S)-X 2 epoxidu (III) tak, ako je uvedené v príkladoch la 14. Je treba si všimnúť, že ak sa začína s enantiomericky čistým (S)-X 2 epoxidom (III), dostane sa potom enantiomericky čistý (S)-chránený alkohol (IVA). Absolútna konfigurácia atómu uhlíka vo farmakologicky užitočnom produkte (S)-oxazolidinón-CH-CO-R, (X) je S a je teda lepšie začať s enantiomerícky čistým (S)-X 2 epoxidom (III) a dostať potom enantiomericky čistý (S)-chránený alkohol (IV), pozri tabuľku A. V tabuľkách a patentových nárokoch ako -C (a)(b)- v homom indexe uvádza, že asymetrický atóm uhlíka má zodpovedajúcu enantiomerickú konfiguráciu (S)-, takže akonáhle sa tento atóm uhlíka stane súčasťou (Syoxazolidinón-CHTCO-R. (X), je to ten správny enantiomér. Ak sa začne ktorúkoľvek z chemických sekvencií spôsobu podľa vynálezu opticky nečistou (racemickou) formou skôr než enantiomericky čistou formou, je odborníkovi, ktorý pozná túto techniku zrejmé, že získaným produktom budú zodpovedajúce opticky nečisté (racemické) formy.(S)-Chránený alkohol všeobecného vzorca (IVA) je potom uvedený do styku s kyselinou za vzniku (S)-3-uhlíkového aminoalkoholu všeobecného vzorca (V). Kritická nie je ani povaha, sila ani množstvo kyseliny. Výhodne by mala mať kyselina pK, menšie než 4. Nezáleží na tom, či je kyselina organickú alebo anorganícka (S)-3-Uhlíkový aminoalkohol sa stáva katiónom a neprotónová časť tejto kyseliny je anión. Napríklad ak sa táto zmes okyslí kyselinou sírovou, získa sa (S)-3-uhlíkový aminoalkohol (V) ako sulfátová soľ. Povaha tohto aniónu nie je dôležitá.V tabuľke B sa opisuje spôsob prípravy požadovaného (S)-3-uhlíkového aminoalkoholu vzorca (V) z toho rovnakého (S)-Xz epoxidu (III), ale s použitím aduktu obsahujúceho dusík (VI). V tejto situácii nie je treba žiadny amoniak (II). V záverečnom kroku tohto spôsobu, kde produkt z kroku jedna sa uvedie do styku s vodnou kyselinou, sa dáva prednosť tomu, aby kyselinou bola kyselina chlorovodíková, kyselina jodovodíková alebo kyselina sírová alebo kyselina p-toluénsulfónová.V tabuľke C sa opisuje spôsob premeny (S)-3-uhlíkového amínoalkoholu vzorca (V) na zodpovedajúci(S)-sek 1 mdámy alkohol vzorca (VIIIA), (S)-epoxid všeobecného vzorca (V lIIB), (S)-ester všeobecného vzorca (VIIIC) a premena (S)-sek 1 mdárneho alkoholu všeobecného vzorca (VIIIA) na zodpovedajúci (S)-epoxid všeobecného vzorca (VIIIB) a (S)-ester všeobecného vzorca (VIIIC). Aby sa premenil (SH-uhlíkový aminoalkohol vzorca (V) na zodpovedajúci (S)-sekundámy alkohol všeobecného vzorca (VIIIA), (S)-3-uhlíkový amínoalkohol (5) sa nechá reagovať so zodpovedajúcim acylačným činidlom, napríklad s acylhalogenidom alebo acylanhydridom za podmienok acylačnej reakcie, ktorá je odbomíkom v tomto odbore známa, pozri príklad 2. Výhodne je acylačné činidlo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z anhydridu kyseliny so vzorcom RN-CO-X 4, kde X 4 je -Cl alebo -Br a tri(alkyl)amín, kde alkyl je C.-C 5. Výhodnejšie je acylačným činidlom acylanhydrid a ďalej acylanłiydridom je acetanhydríd.Altematívne sa môže získať (S)-epoxid všeobecného vzorca (VIIIB) reakciou (S)-esteru všeobecného vzorca (VIIIC) s bázami, napríklad metoxidom sodným a karbonát/metanolom draselným. Rovnako (S)-3-uhlíkový aminoalkohol vzorca (V) môže sa premeniť na zodpovedajúci (S)-ester všeobecného vzorca(VIIIC) reakciou s acetanhydridom v pyrídíne, pozri priklad 3. (S)-Epoxíd je možné vyrobiť zo zodpovedajúceho (S)-sekuudámeho alkoholu (VIIIA) reakciou s t-butoxidom draselným v TI-IF (tetrahydroftlráne) pri teplote -20 °c, pozri príklad 11. Ďalší (S)-sekundárny alkohol (Vlll), môže sa premeniť na zodpovedajúci (s)-ester (VIIIC) reakciou s acylačnými činidlami, ktoré boli uvedené. Pre (S)-ester je výhodne RN -CO-CH 3. V tabuľke D sa opisuje spôsob reakcie karbamátu vzorca R-NH-C 0-0-CH 2-X. (Dá) buď so (S)-sektmdámym alkoholom (VIIIA), (S)-epoxid (VIIIB) alebo (S)-esterom (VIIIC), aby sa získal zodpovedajúci(Shxazolidinćm-CHZ-CO-R. (X). Karbanuity (IX) sú odbomíkom v tomto odbore známe, alebo môžu sa ľahko pripraviť zo známych zlúčením pomocou mámych metód. Výhodne X, je -H. R, je fenyl substituovaný jedným -F a jednou substituovanou amino skupinou. Substituované aminoskupiny zahrnujú 4-(benzy 1 oxykarbonyl)-1-piperazínyl, 4-morfolinyl a 4-hydroxyacetylpíperazinyl. Výhodne je Rm 3-tluór-4-4-(benzyloxykarbonyD-l-píperazínylfenyl alebo 3-fluór-4-(4-morfolínyl)fenyl. Karbamát (IX) a uvedená trojuhlíková jednotka (VIIIA, VIIIB alebo VIIIC) sa nechá reagovať stykom reagenčných činidíel s bázou. Jej povaha nie je lcritioká, pokiaľje dostatočne silná, aby deprotonizoval karbamát (IX). Operabilné bázy sú tie, ktorých konjugovaná kyselina má pK, väčšie než priblíme 8. K výhodným bázam patria zlúčeniny vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkoxy zlúčenín s jedným až siedmimi atómmi uhlíka,karbonátu,metylových, sek butylových a T-butylových karbaniónov,tri(alkyl)amínov, kde alkylová skupina obsahuje od l do 4 atómov uhlíka,konjugovanej bázy karbamátu (II), DBU, DBN, N-metyl-piperídínu, N-metylmorfolínu, 2,2,2-trichlóretoxidu aCl 3 C-CH 2-O, najlepšie sú bázy, kde báza je alkoxy so štyrmi alebo piatimi atómmi uhlíka. Výhodne sú alkoholové bázy so štyrmi alebo piatimi atómmi uhlíka t-amylát alebo t-butoxid. Je možné použiť sodíkové alebo draslíkové bázy v kombinácií so soľou lítia, napriklad chloridu lítneho alebo bromidu límeho a vytvárať tak in situ katión lítia a báze. Povaha tohto rozpúšťadla nie je kritická. l( použiteľným rozpúšťadlám patria cyklícké étery, ako je THF (tetrahydrofurán), amidy, ako sú DMF (dimetylfonnamid) a DMAC (dimetylacetamid), amlny, ako je trietylamín, acetonitril a alkoholy, ako je t-amylalkohol a t-butylalkohol. Výber rozpúšťadla závisí od rozpustnosti karbamátu (IX) a trojuhlíkovej jednotky (VIIIA, VIIIB alebo VIIIC) tak, ako je odbomíkom v tomto odbore zname.Tabuľka E opisuje reakciu karbamám (IX) bud s (Syñalamidalkoholom (IVC), alebo (S)-ñalamidepoxidom (IVD), aby sa tak získal (Sykruh-ñalamíd (XI), ktorý sa potom premení na zodpovedajúci (S)-oxazolidínón-CHgNH-CO-RN (X) produkt, ktorý má farmaceutickú úžitkovú hodnotu.Tabuľka F opisuje reakciu karbamátu (Dš) bud s (S)-chráneným alkoholom (IVA), alebo (S)-imínom glydidylamínu (IVB), aby sa získal zodpovedajúci (S)oxazoIidinón chránená zlúčenina (XII), ktorá je potom premenená na (Syoxazolidínón s voľnou aminoskupínou (XIII), ktorý je potom acetylovaný, tak ako bolo uvedené predtým, aby sa vytvoril (S)-oxazolídinón-CHZNH-CO-RN (X) produkt, ktorý má farmaceutickú úžitkovú hodnotu. Tieto spôsoby sú rovnaké ako spôsoby vytvorené pre tabuľky D a E, alebo sú známe odbomíkom v tomto odbore.Tabuľka G opisuje reakciu karbamátu (IX) priamo s (S)-3-uhlík amínoalkohol (V), aby sa získal (S) oxazolidinón s voľnou aminoskupínou zo vzorca (XIII), ktorý je potom acetylovaný, aby sa získal (S)-oxazolidinôn-CHT-NH-CO-RN (X). Tieto spôsoby sa uskutočňujú rovnakým spôsobom, ako bolo opísané.

MPK / Značky

MPK: C07D 263/00, C07C 213/00, C07C 251/00, C07D 413/00, C07C 233/00, C07D 209/00, C07C 271/00, C07C 317/00

Značky: výroby, oxazolidinónov, spôsob

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/19-286569-sposob-vyroby-oxazolidinonov.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Spôsob výroby oxazolidinónov</a>

Podobne patenty