Tioxantenónový derivát, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a použitie tejto zlúčeniny na prípravu liečiva

Číslo patentu: 283799

Dátum: 12.01.2004

Autori: Guiles Joseph William, Wentland Mark Philip, Perni Robert Bruno

Je ešte 11 strán.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Sú opísané 4-substituované 1-[/(dialkylamino)alkyl/amino]tioxantén-9-óny, ktoré vyjadruje všeobecný vzorec (I). Taktiež sú opísané prostriedky, ktoré obsahujú tioxantenóny, a použitie týchto zlúčenín na výrobu liečiva na ošetrovanie nádorov a rakoviny u cicavcov.

Text

Pozerať všetko

Tento vynález sa týka nových 4-substítuovaných 1-/(dialkylamino)alkyl/aminotioxantén-9-ónov, farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tioxantenóny a spôso by ošetrovania rakoviny cicavcov pomocou prostriedkov,ktore obsahujú tieto tioxantenóny.Nabih a Elsheikh (J. Pharm. Sci. § 41, 1672 - 1673 /19650 uvádzajú 1-/2-(dietylamino)etyl/amino-4-/(diety 1-amino)metyl/tioxantén-9-ón. Pre túto zlúčeninu však nie je opísané žiadne použitie.Collins a Rosi v US patente č. 3 745 172 opisujú ako medziprodukt pre syntézu fungicidných a antibakteriálnych prostriedkov zlúčeninu vzorcaa ako antihelmintický a antibakteriálny prostriedok zlúčeninu vzorcaRosi a Peruzotti v US patente č. 3 312 598 uvádzajú kyselinu 1-l 2-(dietylamino)etyl/amino-9-oxo-9 H-tioxantén-4-karboxylovú ako vedľajší produkt fermentácie, ale táto kyselina nemá použitie.Blanz a French (J. Med. Chem. Q, 185 - 191 /1963/) spomínajú syntézu radu tioxantenónov príbuzných lukantónu a výsledky testovania zlúčenin proti leukémíí a dvom tuhým novotvarom. Medzi uvádzanými zlúčeninami je zlúčenina všeobecného vzorcev ktorom R znamená metyl, metoxyskupinu alebo etoxyskupinu. Yarinsky a Freele (Journal of Tropical Medicine and Hygiene Ľ, 23 - 27 /1970/) vynašli zlúčeninu vzorcaktorá pôsobí ako antischistozomálny prostriedok.Palmer a kol. (J. Med. Chem. g, 707 - 712 /1988/) uvádza monohydrochlorid N-/Z-(dimetylamíno)etyl/-9-oxo-9 H-tioxantén 4-karboxamidu, ktorý bol testovaný in vitro proti leukémíí myší (Ll 2 l 0) a in vivo proti bunkám leukémie P 388 a bolo zistené, že ako potenciálny protinádorový prostriedok je zlúčenina málo sľubná.Archer v US patente č. 4 539 412 opisuje zlúčeniny všeobecného vzorcav ktorom, ak X predstavuje atóm siry, R 1 a RZ sú jednotlivo zvolené z nižších alkylových skupin a spoločne sú vybrané z pyrolídinylu, piperidinylu,morfolinylu, piperazinylu a N-substituovaného piperazinylu aR 3 predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu, alebo V ktorom, ak X predstavuje atóm kyslíka, R 1 a R 2 sú jednotlivo zvolené z nižších alkylových skupín a spoločne sú vybrané z pyrolídinylu, piperídinylu,morfolinylu, piperazínylu a N-substituovaného piperazí~ nylu aJe uvedené, že tieto zlúčeniny majú byť vhodné ako protinádorové prostriedky.Archer a kol. (J. Med. Chem. Q, 254 - 260 /1988/) uvádza zlúčeniny všeobecněho vzorcaR znamená Czlłs, R znamená H, R znamená CHZOCOCJ-MNOZ) (príklad 28), a výsledky testovania týchto zlúčenín na protinádorovú a antischistozomálnu účinnosť.Tento vynález sa týka tioxantenónových derivátov všeobecného vzorca (I)(l) ak n predstavuje číslo 2 alebo 3, R a R 2 znamenajú nezávisle od seba C 1-C 4 alkylovú skupinu, Q predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahŕňajúceho skupiny vzorca CHzNHR 3,CH 2 N(R)SORÍCHINHCHO,CHN-Ar, C(O)NR 5 R°, CH 2 N(R)C(O)R 7, CH 2 N(C 2 H 5)CHO,CH 2 N(R)P (o-crc alkyl)2, CH 2 NCH-N(R 9) (RW),CH 2 N(R 4)C(O)CF, a CHZN(R°)C(O)OR 7, R 3 znamena atóm vodíka alebo Cj-C alkylovú skupinu, R 4 znamená atóm vodíka, Cl-C., alkylovú skupinu alebo Ar, R 5 znamena atóm vodíka, C,-c, alkylovú skupinu alebo Ar, R 6 znamená atóm vodíka alebo CC 4 alkylovú skupi nu, R 7 znamená C 1-C 4 alkylovú skupinu alebo Ar, R 8 znamená hydroxyskupinu, Ar predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je pripadne substituovaná metylom, metoxyskupinou, hydroxyskupínou alebo atómom halogćnu, alebo nitroskupinou aR 9 a R mamenajú nezávisle od seba C,-C. alkylovú skupinu,aleboQ predstavuje zvyšok zvolený zo súboru pozostávajúceho zo skupín vzorca CH 2 N(R 4)SO 2 R 7, CHN-Ar,C(O)NR 5 R°, CH 2 N(R 4)C(0)R 7, CH 2 N(R)P(0)(0-C,-C 4 alkyl), CH 2 N(R°)C(0)CF 3 a CHZN (R 4) C(O)0 R 7, R 8 znamená atóm vodíka, Cl-C., alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu alebo hydroxyskupinu, Ar znamená fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou an, R, R 7, R, R 5, R a R 7 majú významy tu uvedene v časti (l) s podmienkou, že aspoň jeden z R 4, R 5 a R 7 predstavuje skupinu vzorca Ar, aleboQ predstavuje zvyšok zvolený zo súboru pozostávajúceho zo skupín vzorca CH 2 NCH-N(R 9)(R°),CH 2 N(R)C(O)CF 3 a CH 2 N(R 4)C(O)0 R 7, R 8 znamená atóm vodíka, C,-C 4 alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu alebo hydroxyskupinu, n, Rl, R 2, R, R 7, Ar, R 9 a Rm majú významy uvedene v časti (l), a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou alebo ich solvátov.Zlúčeniny sú vhodné na ošetrovanie nádorov cicavcov.Nižšia alkylová skupina, ako sa tu používa, opisuje zvyšok priamych, rozvetvených alebo cyklických uhľovodíkov, ktoré obsahujú 4 alebo menej atómov uhlíka. Atóm halogénu opisuje atóm brómu, chlóru alebo fluóru. Výaaz nižšia alkoxyskupina mamená priame alebo rozvetvene alkoxylovć substituenty, ktoré obsahujú od l do približne 4 atómov uhlíka, ako je napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina,sek-butoxyskupina a podobne.Výhodne zlúčeniny patriace do rozsahu časti (l) sú zlúčeniny, v ktorých Q znamená zvyšok zvolený zo súboru pozostávajúceho zo skupín vzorca CHN-uší CH 2 N(R 4)SO 1 R 7,CHZNHCHO, CHN-Ar, C(O)NR 5 R 5, CH 2 N(RA)C(O)R 7,CH 2 N(C 2 H 5)CHO a CH 2 N(R 4)P(O)(O-nižší alkyl) a R predstavuje atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,predovšetkým ak Ar predstavuje fenylovú skupinu, ktoráje prípadne substituovaná metylom, metoxyskupínou, atómom halogćnu alebo nitroskupínou, Zvlášť výhodné sú zlúčeniny, v ktorých n predstavuje číslo 2, ak R 1 a aj R 2 znamenajú etyl, R 3 predstavuje atóm vodíka alebo metyl a R je nižšia alkylová skupina a najmä l-/2-(dietyl-amino)etyl/amino-4-/(metylamino)metyl/-7-hydroxytioxantén-9-ón a N-ł l-/2-(dietylamino)etyl/amíno-7-hydroxy-9-oxotioxantěn-4-ylłmetylmetánsulfóuamid.Výhodne zlúčeniny, patriace do rozsahu časti (3), sú zlúčeniny, kde R 8 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu alkoxylovú skupinu, R predstavuje atóm vodíka a Ar znamená fenylovú, ktoráje prípadne substituovaná metylom, metoxyskupinou, atómom halogćnu alebo nitroskupinou. Zvlášť výhodné sú také zlúčeniny, v ktorých n predstavuje číslo 2, R a aj R 2 znamenajú etyl a R 3 znamená atóm vodíka alebo metoxyskupinu, najmä al( Q predstavuje skupinu vzorca CH 2 NCH-N(R 9)(R°) a R 9 a R znamenajú vždy metyl, najmä ak Q znamená skupinu vzorca CH 2 N(R 4)C(O)0 R 7, predovšetkým ak R 7 je nižšia alkylová skupina. Výhodnými zlúčeninami sú predovšetkým metyl-N- i l -/2-(dietylamino)etyl/amino-9-oxotioxantén-4-yl)metylkarbaInát a metyl-N- í 1 -/2(díetylamino)etyl/amino-7-metoxy-9-oxotioxantén-4-yl)metylkarbamát.Vynález sa ďalej týka prostriedkov na ošetrovanie nádorov a rakoviny cicavcov, ktoré zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spolu s farmaceutický prijateľnými vehikulmi alebo riedidlami.Tento vynález sa ďalej dotýka spôsobu použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (l) na ošetrovanie nádorov cicavcov, ktorý spočíva v podávaní zlúčeniny všeobecného vzorca (I) cicavcovi.Tento vynález sa tiež dotýka spôsobu použitia zlúčeniny všeobecnćho vzorca (I) na ošetrovanie rakoviny cicavcov, ktorý spočíva v tom, že cícaveoví sa podáva zlúčenina všeobecného vzorca (I) spolu s farmaceutický prijateľnými vehikulmí alebo riedidlami.Synteza zlúčenín podľa tohto vynálezu sa môže vykonať ako je znázornená na schćmach A, B a C.Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) (všeobecného vzorca (l), v ktorom Q predstavuje skupinu vzorca -CHN-Ar) sa môžu vyrobiť synteticky, ak sa zahrieva aldehyd všeobecného vzorca (II) spolu s približne jedným ekvivalentom príslušného anilinu v inertnom rozpúšťadle pri azeotropických podmienkach, výhodne v xyléne alebo toluéne za varu pod spätným chladičom.Zlúčeniny všeobecného vzorca (lV) sa môžu vyrobiť z aldehydu všeobecného vzorca (ll) zahrievaním na teplotu i 50 až i 85 °C za prítomnosti od približne 5 do zhruba 17 ekvivalentov kyseliny mravčej vo formamide, N-alkylformamide alebo N-Ar-formamide ako rozpúšťadle. Podmienky sú dobre známe v odbore pre Leuckanovu reakciu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sa potom získajú hydrolýzou získaného formamidu v kyslých podmienkach.Zlúčeníny všeobecného vzorca (Vi) (všeobecného vzorca (l), v ktorom Q predstavuje skupinu vzorca-CH 2 N(R)SO 2 R 7) sa môžu vyrobiť synteticky tým, že sa amín všeobecného vzorca (V) suifonyiuje miemym prebytkom nižšieho alkylsulfonylchlorídu alebo arylsulfonylchloridua) vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v pyridíne, pri teplote od 0 do 50 °C alebob) vo vhodnom rozpúšťadle, napr. v dichlórtnetáne, za prítomnosti mierneho prebytku bázy, napr. trietylaminu, pri teplote V rozsahu od približne O °C až do zhruba teploty miestnosti.Podľa iného uskutočnenia, zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), v ktorom R znamená nižšiu alkylovú skupinu,sa môžu vyrobit synteticky tým, že sa amín všeobecného vzorca (V), v ktorom R 4 znamená atóm vodíka, sulfonyluje ako je opísané skôr, potom sa výsledný sulfonamid všeobecného vzorca (VI), v ktorom R znamená atóm vodíka,spracuje s prebytkom bázy, výhodne nátriumhydridu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo N,N-dimetylformamid a potom sa vykoná spracovanie s prebytkom vhodného nižšieho alkylhalogenídu pri teplote v rozsahu od približne 0 °C až do zhruba teploty varu použitého rozpúšťadla.Karboxamidy všeobecného vzorca (IX) sa môžu vyrobiť synteticky reakciou aldehydu všeobecného vzorca (II) s päťnásobným až šesťnásobným prebytkom hydrochloridu hydroxylamínu v pyridĺne, prípadne obsahujúcom spolurozpúšťadlo, s následnou dehydratáciou oxímu všeobecného vzorca (VII), ktora sa uskutoční spracovaním s prebytkom anhydridu kyseliny octovej a zahrievaním v inertnom rozpúšťadle s vyššou teplotou varu ako je xylén, a nakoniec číastočnou hydrolýzou nitrilu všeobecného vzorca (Vlll) v koncentrovanej kyseline sírovej. V prípade, ked sa vyžaduje, aby R 5 a R 5 mali iné významy ako atóm vodíka, amid všeobecného vzorca (IX) sa môže ďalej hydrolyzovať na zodpovedajúcu kyselinu v 16 alkoholickom roztoku hydroxidu draselnćho a kyselina sa môže kondenzovať s vhodným amínom použitím spôsobu dobre známeho v odbore.zlúčeniny všeobecného vzorca (X) (všeobecného vzorca (I), v ktorom Q predstavuje skupinu vzorca-CH 2 N(R 4)C(O)R 7) sa môžu vyrobiť synteticky tým, že sa amín všeobecného vzorca (V) acyluje prebytkom chloridu nižšej alkylkarboxylovej kyseliny alebo chloridu arylkarboxylovej kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v pyridine, prípadne v prítomnosti spolurozpúšťadla, prednostne díchlórmetánu, pri teplote v rozsahu od približne O do zhruba 50 °C.Zlúčeniny všeobecného vzorca (iX) (všeobecného vzorca (l), v ktorom Q predstavuje skupinu vzorca-CH 2 N(R 4)P(0)(O-nižší alkyl)2) sa môžu vyrobiť synteticky tým, že sa amín všeobecného vzorca (V) spracuje s prebytkom vhodného di-(nižší alkybfosforchloridátu vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, v prítomnosti prebytku bázy, výhodne trietylaminu, pri teplote od približne 0 do zhruba 50 °C.Zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) (všeobecného vzorca (l), v ktorom Q predstavuje skupinu vzorca-CHZNCHN( R°)(R 1 ° sa môžu vyrobiť synteticky tým, že sa amín všeobecného vzorca (V) spracuje s prebytkom dimetylacetálu všeobecného vzorcaMe znamená metyl aR 9 a R majú významy uvedené skôr,pri teplote približne 60 °C.Zlúčeniny všeobecného vzorca (X 111) (všeobecného vzorca (I), v ktorom Q predstavuje skupinu vzorca-CH 2 N(R)C(0)CF 3) sa môžu vyrobit synteticky tým, že sa amín všeobecného vzorca (V) spracuje vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v dichlórmetáne, s prebytkom roztoku trifluóracetylhalogenidu všeobecného vzorcaX predstavuje atóm halogénu,výhodne tritluóracetylchloridu, vo vhodnom rozpúšťadle,výhodne v toluéne, pri teplote približne 0 °C.zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV) (všeobecného vzorca (l), V ktorom Q predstavuje skupinu vzorca-CH 2 N(R 4)C(0)OR 7) sa môžu vyrobiť synteticky tým, že sa amín všeobecného vzorca (V) spracuje s prebytkom vhodného haiogénformiátu všeobecného vzorcaX predstavuje atóm halogénu výhodne chlórfonniátu, v prítomnosti bázy, výhodne trietylamínu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo chloroťonn, pri teplote v rozsahu od približne 0 °C zhruba do teploty miestnosti.Aldehyd všeobecného vzorca (II) je dostupný spôsobom uvedeným v US patente č. 3 294 803, oxidáciou alkoholu oxidom manganičitým, pričom alkohol sa získa spôsobom známym z US patentu č. 3 711 512 alebo spôsobmi opísanými ďalej v príkladoch.Jednoduché chemické transformácie, ktoré sú zvyčajne a dobre známe odbomíkovi v odbore chémie, sa môžu používať na účinnú zmenu funkčných skupin zlúčenín podľatohto vynálezu, napríklad na dealkyláciu nižších alkylaryléterov, pri výrobe zodpovedajúcich fenolových derivátov.Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) sú vhodné tak vo forme voľnej bázy, ako aj vo forme adičných solí s kyselinarni a obidve tieto formy spadajú do rozsahu tohto vynálezu. Adičné soli s kyselinami sú v niektorých prípadoch zvyčajnejšou formou použitia a v praxi použitie vo forme soli v podstate prevyšuje používanie vo forme bázy. Kyseliny, ktoré sa môžu použiť na výrobu adičných solí s kyselinami, zahŕňajú výhodne také kyseliny, ktoré, ak sa zlúčia s voľnou bázou, vedú k produkcii lekársky prijateľných solí, to znamená soli, ktorých aníóny sú relatívne neškodné v organizme živočicha v lekársky použivanej dávke soli, takže priaznivé vlastnosti vlastnej voľnej bázy nie sú narušené vedľajšími účinkami pripisovanými aniónom. Pri realizácii tohto vynálezu je obvyklé pripraviť ako soli hydrochlorid,ñimarát, toluénsulfonát, metánsulfonát alebo maleát. Ale iné vhodné lekársky prijateľné soli, spadajúce do rozsahu tohto vynálezu, sú soli odvodené od iných minerálnych kyselín a kyselín organických. Adičné soli kyselín odvodené od iných bázických zlúčenín sa vyrábajú bud rozpustením voľnej bázy v roztoku vhodnej kyseliny vo vodnom alkohole a izoláciou soli odparením roztoku, alebo reakciou voľnej bázy s kyselinou V organickom rozpúšťadle, pričom v tomto prípade sa soľ oddeľuje priamo, vyzráža sa druhým organickým rozpúšťadlom alebo sa môže získať odparenim rozpúšťadla. Aj ked lekársky prijateľné soli bázických zlúčenín sú výhodné, do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky adičné soli s kyselinami. Všetky adičné soli s kyselinami sú vhodne ako zdroje voľných báz rovnako aj vtedy, ak sa jednotlivá sol sama osebe požaduje len ako medzíprodukt,napríklad ak soľ vzniká len s cieľom čistenia alebo identifikácie alebo ak sa soľ používa len ako medziprodukt pri výrobe lekársky prijateľných soli iónomeničovými spôsobmi.Štruktúry zlúčenín podľa tohto vynálezu boli určené na základe spôsobu syntézy aspoň jednej elementámej analýzy, infračerveného spektra, ultrañalového spektra a nukleárnej magnetíckej rezonancie. Priebeh reakcií, identita a homogenita vyrobených zlúčenín sa sledujú chromatograñou na tenkcj vrstve (TLC) alebo plynovou chromatografiou s kvapalnou stacionámou fázou (GLC). Teploty topenia sú uvedené v stupňoch Celzia a nie sú korigované. Východiskové látky sú bud komerčne dostupné, alebo sa môžu vyrobiť spôsobmi, ktoré sú dobre známe v odbore.Vynález bude teraz ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré žiadnym spôsobom tento vynález neobmedzujú.(vzorec (1) R z R 2 Et, Q z caw-cars, R H, n 2) Zmes 17,7 g (50 mmol) 1-/2-(diety 1 arr 1 ino)ety 1/-amino-9-oxotioxantén-4-karboxaldehydu a 15,1 g (150 mmol) anilínu sa varí v 100 m 1 toluénu pod spätným chladičom,opatreným Dean-Starkovýnn nadstavcom, počas 8 hodín. Chromatografia na tenkej vrstve na oxide hlinitom (alumíne) so zmesou chloroformu, hexánu a izopropylaminu v pomere 10 10 2 ukazuje na úplný priebeh reakcie. Toluén sa oddestiluje, k odparku sa pridá 25 m 1 anilínu a zmes sa varí pod spátným chladičom počas 4 hodin. Potom sa pridá 50 m 1 xylénu a reakčná zmes sa znova varí pod spätným chladičom počas 3 hodín. Rozpúšťadlo a prebytok anilínu sa odparí pri miženom tlaku a odparok sa rekryštali

MPK / Značky

MPK: C07D 335/16, C07D 335/12, A61K 31/38

Značky: zlúčeniny, použitie, derivát, prostriedok, tejto, liečivá, tioxantenónový, farmaceutický, obsahom, přípravu

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/19-283799-tioxantenonovy-derivat-farmaceuticky-prostriedok-s-jeho-obsahom-a-pouzitie-tejto-zluceniny-na-pripravu-lieciva.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Tioxantenónový derivát, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a použitie tejto zlúčeniny na prípravu liečiva</a>

Podobne patenty