Triazoly, substituované premosteným bicyklickým arylom a premosteným bicyklickým heteroarylom, použiteľné ako inhibítory AXL

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález je zameraný na triazoly, substítuované premosteným bicyklickým arylom, a na triazoly, substituované premosteným bicyklickým heteroarylom, a na ich farmaceutické kompozície, ktoré sú použiteľné ako inhibítory proteíntyrozínkinázového receptora, známeho ako Axl. Predložený vynález je tiež zameraný na zlúčeniny a kompozície použiteľné na terapiu ochorení a chorobných stavov, súvisiacich s aktivitou Axl, obzvlášť na terapiu ochorení a chorobných stavov, súvisiacich s angiogenézou a/alebo s proliferáciouVšetky proteínkinázy, doteraz identifikované v ľudskom genóme, zdieľajú vysoko konzervovanú katalytickú doménu s približne 300 aminokyselinami. Táto doména sa zbaľuje do bilobovej štruktúry, v ktorej sa nachádzajú ATP väzbové a katalytícké miesta. Zložitosť regulácie proteínkinázy dovoľuje mnoho potenciálnych mechanizmov inhibície, vrátane kompetície s aktivujúcimi ligandmi, modulácie pozitívnych a negatívnych regulátorov,interferencie s dimerizáciou proteínov, a alosterickej alebo kompetitívnej inhibície na substrátových alebo ATP väzbových miestach.Axl (tiež známy ako UFO, ARK a Tyro 7 prístupové čísla nukleotidov NM 021913 a NM 001699 prístupové čísla proteínov NP 0687 l 3 a NP 00 l 690) je proteíntyrozínkinázový receptor (RTK), ktorý obsahuje pre C-terminálne extraceluláme lígandy väzbovú doménu a N-terrninálnu cytoplazmatickú oblasť, obsahujúcu katalytickú doménu. Extraceluláma doména Axl má špecifickú štruktúru, ktorá vedľa seba stavia irnunoglobulínové a fibronektínové (Typ III) repetícíe a pripomína štruktúru adhéznych molekúl nervových buniek. Axl a jeho dvaja blízki príbuzní, Mer/Nyk a Sky (Tyro 3/Rse/Dtk), známe súhmne ako Tyro 3 rodina RTK, sa viažu a sú rôznou mierou stimulované rovnakým ligandom, Gasó(growth arrest speciñc-6), čo je ~ 76 kDa sekretovaný proteín s význarrmou homológiou s regulátorom koagulačnej kaskády, proteínom S. Bolo zistené, že okrem väzby k ligandom sa extraceluláma doména Axl zúčastňuje homoñlných interakcií, ktoré sprostredkujú agregáciubuniek, čo naznačuje, že jednou z dôležitých funkcií Axl môže byt sprostredkovanie adhézíe bunka-bunka.Axl je exprimovaný prevažne vo vaskulatúre, a to ako v endoteliálnych bunkách (EC) tak aj V bunkách hladkého svalstva (VSMC) a v bunkách myeloidnej línie, a bol tiež nájdený V prsných epiteliálnych bunkách, chondrocytoch, v Sertolího bunkách a v neurónoch. Niekoľko funkcií, vrátane ochrany pred apoptózou vyvolanou sérovým hladovaním, TNF-a alebo vírusovým proteínom EIA, práve tak ako migrácia a diferenciácía buniek, je pripisované signalizácii Axl v bunkovej kultúre. Axl-/- myši však nevykazujú žiadny zjavný vývojový fenotyp a fyziologické funkcie Axl in vivo nie sú v literatúre jasne preukázanie.Angiogenéza (tvorba nových ciev) je u zdravých jedincov obmedzená na funkcie, ako je hojenie rán, a na ženský reprodukčný cyklus. Tento fyziologícký proces prevzali nádory, kde zabezpečuje dostatočný prívod krvi, ktorá živí rast nádoru a uľahčuje metastázovanie. Deregulovaná angiogeněza je tiež rysom mnoho ďalších ochorení (ako je napríklad psoríáza,reumatoidná artritída, endometrióza a slepota spôsobená vekom podmienenou makulámou degeneráciou (AMD), retinopatia nedonosených a diabetes) a často prispieva k progresii alebo patológíi chorobného stavu.Nadmemá expresía Axl a/alebo jeho ligandu bola tiež pozorovaná pri mnohých rôznych solídnych nádoroch vrátane (bez toho aby bol počet obmedzujúci) nádorov prsníka, obličiek,maternice, vaječníkov, štítnej žľazy, nemalobunkového karcinómu pľúc a uveálneho melanómu, práve tak ako pri myeloidných leukémiách. Ďalej vykazuje transformačnú aktivitu u NII-I 3 T 3 a 32 D buniek. Bolo zistené, že strata expresie Axl v nádorových bunkách blokuje rast solídnych ľudských neoplázií na modeli in vivo MDA-MB-23 l xenograñu karcinómu prsníka. Celkom vzaté, tieto údaje naznačujú, že signalizácia Axl môže nezávisle riadiť EC angiogenézu a rast nádorov a teda znamená novú cieľovú skupinu na vývoj terapie nádorov.Expresia proteínov Axl a Gaső je upregulovaná pri mnohých rôznych iných chorobných stavoch vrátane endometriózy, vaskulámeho poškodenia a choroby obličiek, a signalizácia Axl je funkčne zahrnutá pri dvoch posledne menovaných índíkácíách. Axl - Gasó signalizácia zvyšuje odozvu doštičiek a zúčastňuje sa tvorby trombov. Axl môže teda potenciálne reprezentovať terapeutický ciel pre mnoho rôznych patologických stavov vrátane solídnych nádorov, vrátane (bez toho aby bol počet obmedzujúci) nádorov prsníka, obličiek,matemice, vaječníkov, štítnej žľ , nemalobunkového karcinómu pľúc a uveálneho melanómu tekutých nádorov, vrátane (bez toho aby bol počet obmedzujúci) leukémiímakulámu degeneráciu spôsobené zhoršenie zraku pre diabetickú retinopatiu a retinopatiunedonosených pre ochorenie obličiek (vrátane, ale nielen, glomerulonefritídy, diabetickej nefropatíe a odmietania obličkového transplantátu), pre reumatoidnú artritídu pre osteopo rózu, osteoartritidu a zákaly.Spís W 0-A-2004/046120 sa týka diaminotriazolových zlúčenín a ich farmaceuticky prijateľných kompozícii, ako ínhíbítorov FLT-3, FMS, c-KIT, PDGFR, JAK, AGC podrodiny proteínkináz (napríklad PKA, PDK, p 7056181, AND-Z a PKB), CDK, GSK, SRC, ROCK,a/alebo SYK proteínkináz. Tento spis ďalej opisuje použitie týchto zlúčenín a kompozícii naPredložený vynález sa týka určitých triazolov, substituovaných premosteným bícyklickým arylom, a triazolov, substituovaných premosteným bicyklickým heteroarylom, ktoré sú použiteľné ako inhibítory Axl, použitie takých zlúčenín na terapiu ochorení a chorobných stavov spojených s aktivitou Axl, a fannaceutických kompozícii, obsahujúcich také zlúčeniny. Riešenie zámerov predloženého vynálezu sa zakladá na nárokoch 1 až ll.Jeden z aspektov predloženého vynálezu sa teda týka zlúčeniny vzorca (I)kde R, R 4 a R 5 je každé nezávisle zvolené z vodíka, alkylu, arylu, aralkylu, -C(O)R° alebo-c(o)N(R)R 7 R 2 a R 3 každé nezávisle je premostený (bridged) bicyklický aryl alebo premostený(bridged) bicyklický heteroaryl vzorca (II)q a rje nezávisle 0 až 3 A 1, A 3 a každé A 4 je nezávisle zvolené z množiny, ktorú tvorí C(RB)2, o, s(o) (kde p je o, l alebo 2), P(o) (kde p je o, l alebo 2) a N(R°) každé A 2 je nezávisle zvolené z množiny, ktorú tvoria C(R 8) a N B 1, B 2, B 3 a B je každé nezávisle zvolené z množiny, ktorú tvoria C(R) a N, za podmienky, že jedno z B 1, B 2, B 3 a B je atóm uhlíka, ktorý je priamo viazaný na atóm dusíka, ku ktorému je zodpovedajúci substituent R 2 alebo R 3 pripojený alebo R 2 je zvolené z množiny, ktorú tvorí premostený bicyklický aryl vzorca (II) a premostený bicyldický heteroaryl vzorca (II), ako je definované vyššie, a R 3 je zvolené z rrmožiny, ktorú tvoria aryl a heteroaryl, kde tento aryl a tento heteroaryl je každý prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substítuentmi zvolenými z množiny,ktorú tvoria alkyl, alkenyl, alkinyl, halogén, halogénalkyl, halogénalkenyl,halogénalkinyl, oxoskupina, tioxoskupina, kyanoskupina, nitroskupina, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný aralkyl, prípadne substituovaný aralkenyl,prípadne substituovaný aralkinyl, prípadne substituovaný cykloalkyl, pripadne substituovaný cykloalkylalkyl, prípadne substituovaný cykloalkylalkenyl, prípadne substituovaný cykloalkylalkinyl, prípadne substituovaný heterocyklyl, pripadne substituovaný heterocyklylalkyl, prípadne substituovaný heterocyklylalkenyl, prípadne substituovaný heterocyklylalkinyl, prípadne substituovaný heteroaryl, prípadne substituovaný heteroarylalkyl, prípadne substituovaný heteroarylalkenyl, prípadne substituovaný heteroarylalkinyl, -Rls-OR, -R 5-OC(O)-R, -R 5-N(R 4)2,-R 5-C(O)R 4, -R-c(o)oR, -R 5-C(O)N(R 4)2, -R-N(R)c(o)oR,-R-N(R)c(o)lz, -R-N(RI)S(O).R (kde t je 1 alebo 2), -R 5-S(O)jOR (kde t je 1 alebo 2), -R 15-S(0)R (kde p je o, 1 alebo 2), a -R 5-S(O).N(R)2 (kde t je l alebo 2), kde každé R je nezávisle vodík, alkyl, halogénalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl,aryl, aralkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, heteroaryl alebo heteroarylalkyl, a každé R je nezávisle priama väzba alebo rovný alebo rozvetvený alkylénový alebo alkenylénový reťazec alebo R 2 je zvolené z množiny, ktorú tvorí aryl a heteroaryl, z ktorých každý je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi, zvolenými z množiny, ktorú tvoria alkyl, alkenyl, alkinyl, halogén, halogénalkyl, halogénalkenyl, halogénalkinyl,oxoskupina, tioxoskupína, kyanoskupina, nitroskupina, prípadne substituovaný aryl,pripadne substituovaný aralkyl, prípadne substituovaný aralkenyl, pripadne substi

MPK / Značky

MPK: C07D 403/12, C07D 401/12, C07D 409/14, A61K 31/4196, C07D 401/04, C07D 495/04, C07D 403/14, A61P 19/00, C07D 491/04, C07D 471/18, C07D 249/14, C07D 403/04, C07D 401/14

Značky: heteroarylom, použitelné, bicyklickým, arylom, premosteným, triazoly, substituované, inhibitory

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/189-e13877-triazoly-substituovane-premostenym-bicyklickym-arylom-a-premostenym-bicyklickym-heteroarylom-pouzitelne-ako-inhibitory-axl.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Triazoly, substituované premosteným bicyklickým arylom a premosteným bicyklickým heteroarylom, použiteľné ako inhibítory AXL</a>

Podobne patenty