2-Azabicyklo[3.1.0]hexánové deriváty

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

Vynález sa týka 2-azabicyklo 3.l.0 hexánových derivátov vzorca I a ich použitia ako liečiv. Vynález sa tiež týka súvisiacich aspektov, ako sú spôsoby výroby týchto zlúčenín, farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú jednu alebo viac zlúčenínvšeobecného vzorca I a najmä ich použitia ako antagonistov receptora orexínu.Orexíny (orexin A či OX-A a orexin B či OX-B) sú nové neuropeptidy, ktoré bolí objavené v roku 1998 dvoma skupinami výskumníkov. Orexín A je peptid s 33 aminokyselinami a orexín B je peptid s 28 aminokyselinami (Sakurai T. et al., Cell, 1998,92, 573-585). Orexíny sa tvoria v diskrétnych neurónoch laterálneho hypotalámu a viažu sa k receptorom spriahnutým s proteínom (receptory OXI a OXg). Receptor orexínu-l (OX.) je selektívny pre OX-A a receptor orexínu-Z (OXZ) je schopný viazať OX-A i OX-B. Zistilo sa, že orexiny stimulujú príjem potravy u potkanov, čo svedčí o fyziologickej úlohe,ktorú tieto peptidy majú ako mediátory v centrálnom mechanizme spätnej väzby, ktorý reguluje jedálne správanie (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Na druhej strane sa tiež zistilo, že orexíny regulujú spánok a bdenie, čo otvára potenciálne nove terapeutické prístupy k liečeniu narkolepsie a tiež nespavosti a iných spánkových porúch (Chemelli R.M. e al., Cell, 1999, 98, 437-451).Receptory orexínu sa vyskytujú v mozgu cicavca a ako je známe z literatúry, môžumať rad úloh pri patologických stavoch.Vynález sa týka 2-azabicyklo 3.l.Ohexánových derivátov, ktoré sú nepeptidovými antagonistami humánnych receptorov orexínu. Tieto zlúčeniny majú potenciál využitia najmä pri liečení napríklad porúch príjmu potravy, porúch príjmu kvapalín, porúch spánkualebo kognitívnych dysfunkcií u psychiatrických a neurologických porúch.Dosiaľ je známych niekoľko zlúčenín s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktorémajú potenciál antagonizovat špecificky bud OX 1 alebo 0 X. alebo oba receptorysúčasne. Píperídínove deriváty užitočné ako antagonísty receptora orexinu sú opísané voV tomto texte sú po prvý krát opísane 2-azabicyklo 3.l.0 hexánové deriváty akoi) Prvý aspekt vynálezu predstavujú zlúčeniny vzorca I mi R ~ m AÄO ° n 5 (1)predstavuje aryl alebo heterocyklyl, kde aryl alebo heterocyklyl je nesubstituovaný alebo nezávisle mono- alebo disubstituovaný, pričom substituenty sú nezávisle zvolené zo súbom zostávajúceho z (Clnalkylskupiny, (C 3.6)cykloalkylskupiny,(Cgąalkinylskupiny, (Cpoalkoxyskupiny, NR 2 R 3, halogénu a nesubstituovanej,alebo nezávisle mono- alebo disubstituovanej fenylskupiny alebo pyridylskupiny,sú nezávisle zvolené zo súboru zostávajúceho zpredstavuje aryl- alebo heterocyklylskupínu, kde aryl alebo heterocyklyl je nesubstítuovaný alebo nezávisle mono-, dí- alebo trisubstítuovaný, přičemž substituenty sú nezávisle zvolené zo súboru zostávajúceho z (C-4)alkylskupiny,(Cpýalkoxyskupíny, trifluónnetylskupiny, -NR 2 R 3, -NHsůz-(Clyalkylskupiny ,-N(R 2)C(O)R 3 a halogénupredstavuje cele číslo O alebo lpredstavuje aryl alebo heterocyklyl. kde aryl alebo heterocyklyl je nesubstituovanýalebo nezávisle ITIOHO, di- alebo trisubstituovaný. pričom substítuenty sú nezávislezvolené zo súboru zostávajúceho z (Cmąalkylskupiny, (Cjýalkoxyskupiny,halogénu, triñuórmetylskupiny, kyanoskupiny, (Cjýalkyltioskupiny, (C 1. Qalkinylskupiny a -NRZRĚ alebo5 R predstavuje 2,3-dihydrobenzofuranyl-, benzo 1,3 dioxolyl-, 2,3-dihydrobenzol,4 di 0 xinyl, 4 H-benzol,3 díoxinyl-, 2 H-chromenyl, chromanyl-, 2,3 dihydrotieno 3,4-b 1,4 dioxinyl-, 3,4-dihydro-2 H-benzo 1,4 oxazinyl- alebo 4 morfolino-fenylskupínu, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo monoalebo dísubstituované, pričom substítuenty sú nezávisle zvolené zo súboru10 zostávajúceho z (Cmüalkylskupiny, (C Qalkoxyskupiny a halogénu R 2 predstavuje vodík alebo (Ci 4)alkyl aR 3 predstavuje vodík alebo (C 1.4)alkyl. 15Vynález sa tiež týka solí, najmä farmaceuticky vhodných solí, zlúčenín vzorca I.Zlúčeníny vzorca I a/alebo la môžu obsahovat jedno alebo viac stereogénnychalebo asymetríckých centier, ako jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka.20 Substituenty na dvojnej väzbe alebo na kruhu môžu byt prítomné ako cis ( Z-), alebo trans ( E-) forma, pokiaľ nie je uvedené inak, zlúčeniny vzorca I a/alebo Ia sa teda môžu vyskytovať ako zmesi stereoizomérov, alebo, prednostne, ako čisté stereoizoméry. Zmesistereoizomérov je možné delit postupmi, ktoré sú odbomikom dobre známe.25 V tejto patentovej prihláške šípka označuje miesto pripojenia znázomeného zvyšku.Pod pojmom halogén sa rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód, prednostne fluórPod pojmom (C 4)alkyl, samotným alebo v kombinácii, sa rozumie alkylskupina s 1 až 4 atómamí uhlíka s reťzcom priamym alebo rozvetveným. Ako príklady (C.4)alky 1 skupín je možné uviesť metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl alebo terc-butyl. Prednost sa dáva metylskupine a etylskupine. Najväčšia prednosť sa dávaPod pojmom (C 2.6)alkinyl, samotným alebo v kombinácii, sa rozumie alkinylskupina s 2 až 6 atómami uhlíka s reťazcom priamym alebo rozvetveným. Ako príklady (Cgyalkinylskupin je možné uviesť etinyl, l-propinyl, l-butinyl, 3-metyl-lbutinyl, l-pentínyl, 3,3-dimetyl-l-butinyl, 3-metyl-l-pentínyl, 4 ~metyl-l-pentinyl alebo l hexinyl. Prednosť sa dáva etinylskupine.Pod pojmom (C 3.5)cykloalky 1, samotným alebo v kombinácii, sa rozumie cykloalkylskupina s 3 až 6 atómami uhlíku. ako príklady (C 35)cykloalkylskupin je možne uviest cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl. Prednosť sa dáva cyklopropylu.Pod pojmom (C 14)alkoxy, samotným alebo V kombinácii, sa rozumie skupina vzorca (C 1-4)alkyl-O-, kde (C,4)alkyl má vyššie uvedený význam, ako metoxy, etoxy, npropoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sek-butoxy alebo terc-butoxy. Prednost sa dávametoxyskupine a etoxyskupine, Najväčšia prednosť sa dáva metoxyskupine.Pod pojmom aryl, samotným alebo v kombinácii, sa rozumie fenylskupina alebo naftylskupina. Prednosť sa dáva fenylskupine. Arylskupina môže byť nesubstituovaná,alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná, pričom substituenty sú nezávisle zvolené zo súboru zostávajúccho z (Cjaoalkylskupiny, (Cgmcykloalkylskupíny, (Cggalkinylskupiny,(Clýalkoxyskupiny, NRZRŽ -NHSOQ-(Cmyxlkyl,-N(R 2)C(O)R 3, kyanoskupiny, (C Qalkyltioskupiny a nesubstituovanej, alebo mono- alebohalogénu, trifluónnetylskupiny, dísubstituované fenylskupíny alebo pyridylskupiny, pričom substituenty sú nezávisle

MPK / Značky

MPK: C07D 407/14, A61K 31/427, A61P 25/00, C07D 407/12, C07D 513/04, C07D 417/14

Značky: 2-azabicyklo[3.1.0]hexánové, deriváty

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/188-e10352-2-azabicyklo310hexanove-derivaty.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">2-Azabicyklo[3.1.0]hexánové deriváty</a>

Podobne patenty