Protinádorová zlúčenina, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie

Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Zhrnutie / Anotácia

Protinádorové zlúčeniny, ktoré majú päťčlenný kondenzovaný cyklus ekteínascidínovej štruktúry vzorca (1) a nemajú 1,4 mostíkovú skupinu charakteristickú pre ekteínascidíny. V C-l pozícii sú substituované prípadne chránenou alebo zmenenou aminometylénovou skupinou alebo hydroxymetylénovou skupinou.

Text

Pozerať všetko

Predložený vynález opisuje protinárodové zlúčeniny a najmä protinádorové anológy ekteínascidinu 743,ET - 743, farmaceutické prostriedky s jej obsahom a jej použitie na prípravu farmaceutického prostriedku na použitie na liečenie nádoru.Doteraj ší stav technikyEurópsky patent 309 477 opisuje ekteinascidíny 729, 743, 745, 759 A, 759 B a 770. Zverejnené ekteínascidínové zlúčeniny majú antibakteriálne a ďalšie vhodné vlastnosti. 743 práve prechádza klinickými skúškami ako protinádorové činidlo. Ekteínascidin 743 má zložitú trís tetrahydriizochinolínfenolovú štruktúru nasledujúceho vzorca (I)(ľ)V ekteinascidíne 743 má l, 4 mostík štruktúru vzorca (IV)(IV). Ďalšie známe ekteínascidíny zahŕňajú zlúčeniny s rôzne premosteným systémom cyklických kruhov tak,ako sa vyskytujú v ekteinascidínoch 722 a 736, kde má mostík štruktúru vzorca (V)(V) ekteínascidínoch 583 a 597, kde má mostík štruktúru Vzorca (VI)a V ekteínascidínoch 594 a 596, kde má mostík štruktúru Vzorca (VII)0 (VII). Celková štruktúra týchto odvodených zlúčenín je uvedená v J. Am. Chem. Soc. (1996) 118, 9017 - 9023. 5 Tento článok je uvedený v citáciáeh.Ekteínascidiny sú V súčasnosti pripravované izoláciou z extraktov marine tunicate Ecteínascidin turbínata. Výťažok je nízky a boli hľadané iné preparatívne postupy.syntetický postup na prípravu ekteínascídínových zlúčenín je opísaný V US patente 5 721 362, pozri taktiež W 0 9812198. Nárokovaný spôsob je dlhý a komplikovaný. Na ilustráciu je uvedených 38 príkladov, 10 každý opisuje jeden alebo viacej krokov syntetického postupu na získanie ekteínascidínu 743.Nárok 25 V US 5 721 362 je zameraný na medziprodukt, fenolovú zlúčeninu, uvedenú Vzorcom (11), ktorú taktiež opisujeme ako medziprodukt 11 alebo Int-11. Má nasledujúcu bis tetrahydroizochiriolínfenolovú štruktúru IIOTBDPS (n),15 kde MOM je metoxymetylový substituent a TBDPS je terc-butyldifenylsilylový substituent. Zmedziproduktu 11 je možné syntetizovať ďalšie zaujímavé protinádorové čínidlo, ftalascidin, pozri Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 3496 - 3501, 1999. Ftalascídín je bis-tetrahydroizochinolínfenolový derivát Vzorca (III)(III). 20 Všeobecnejšie sú ftalascidín a príbuzné zlúčeniny opísané vo W 0 0018223. Nárok 1 je zameraný na zlúčeniny Všeobecného vzorcaX 1 ,kde substiruenty, definované zlúčenínarní všeobecných vzorcov R 1, RZ, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8 a R 9 sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá zo zlúčenín všeobecných vzorcov H, OH, OR, SH, SR, SOR,SO 2 R, N 02, NH 2, NHR, N(R)2, NHC(O)R, CN, halogénu, O, C(O)H, C(O)R, CO 2 H, CO 2 R, C 1 až C 12 alkylu, C 2 až C 12 alkenylu, C 2 až C 12 alkinylu, substituovaného alebo nesubstituovaného arylu, substituovaného alebo nesubstituovaného aralkylu a substiruovaného alebo nesubstituovaného heteroaromátukde každá zo skupín všeobecného vzorca (R) je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorá sa skladá z H, OH,N 02, SH, CN, halogénu, O, C(O)H, C(O)CH 3, CO 2 H, CO 2 CH 3, C 1 až C 12 alkylu, C 2 až C 12 alkenylu, C 2 až C 12 alkinylu, arylu, aralkylu a heteroaromátukde každý z čiarkovaných kruhov znázorňuje jednu, dve alebo tri voliteľné dvojité väzbykde zlúčeniny všeobecného vzorca (R 7) a (R 8) môžu byt pripojené na karbocyklický alebo heterocyklický kruhový systéma kde zlúčeniny všeobecného vzorca (X 1) a (X 2) sú každá nezávisle definované, ako je uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca (R 1) až (RS) a ďalej zahŕňajú rôzne dovolené definície.Ďalej sú známe prirodzene získavanć zlúčeniny, ktoré nemajú premostenie cyklického systému. zahŕňajú bis tetrahydroizochinolinfenolové protinádorové antímikrobiálne antibiotika safracíny a saframycíny a morské prírodnć produkty reníeramicíny a xestomycín, izolovaný z kultívovaných mikróbov alebo húb. Všetky majú obvykle dímerickú tetrahydroizochinolínovú uhlíkovú kostru. Tieto zlúčeniny môžu byť rozdelené do štyroch typov, typy I až IV, podľa oxidačného charakteru aromatických kruhov.Typ I, dimerícké izochinolinchinóny, je systém vzorca (VIII), najviac obvykle sa vyskytujúcí v tejto triede zlúčenín, pozri nasledujúcu tabuľku I.Tabuľka I Všeobecná štruktúra saframycínových antibiotík typu I.Saframycín Yd 1 Saframycín Ad 1 Safram cín Yd 2Safram cín Ygb Safram cín Ywd Safram cín AHzAc Saframycín AHl Safram cín AHlAcpriradenia sú zameniteľné h kde všeobecná skupina Q je všeobecného vzorca (IX)Aromatické deriváty typu I boli zistené v saframycínoch A, B, a C G a H a S, izolovaných zo Strepzomyces lavendulae ako minoritné zlúčeniny. Kyanoderivát saframycínu A, nazývaný kyanochinónamín, je známy z japonskej Kokaie JP - A 2 59/225189 a 60/084288. Saframycíny Y 3, Ydl, Ad, a Ydz bolí produkované S. lavendulae usmernenou biosyntézou s vhodným doplnením kultivačného média. Saframycínové Ygb a YZM diméry, tvorené naviazaním dusíka na C-25 jednej jednotky na C-14 inej, boli taktiež produkované v doplnenom kultivačnom médiu S. Iavendulae. Saframycín ARI (AH 2), produkt mikrobíálnej redukcie saframycínu A na C-25, produkovaný Rhadococcus amidaphilus, je taktiež pripravený nestereoselektívnou chemickou redukciou saframycínu A bórhydrídom sodným ako l 1 zmes epimérov, nasledovanou Chromatograñckou separáciou iný AHI izomér je menej polárny. Ďalší redukovaný produkt saframycín AR 3, 21-dekyano-2 S-dihydro-saframycín A, (25-dihydrosaframycín B) bol pripravený rovnakou mikrobiálnou konverziou. Iným typom mikrobiálnej konverzie saframycinu A, využívajúci d.ruh Nocardia, vzniká saframycín B a ďalšou redukciou druhom Mycobacterium vzniká saframycín AHlAc. ZS-O-acetáty saframycínu AH a AH, boli pre biologické štúdie pripravené taktiež chemicky.Zlúčeniny typu I vzorca (X) boli taktiež izolovanć z morských húb, pozri tabuľka II.Tabuľka II Všeobecné štruktúry zlúčenín typu I z morských húb.I Substítuenty všeobecných vzorcov RW R R R

MPK / Značky

MPK: C07D 471/18, C07D 491/22, C07D 221/02, C07D 291/00, A61K 31/4985, A61K 35/00, C07D 241/00, C07D 317/00, A61P 35/00, C07D 221/00, C07D 515/22

Značky: použitie, prostriedok, protinádorová, obsahom, farmaceutický, zlúčenina

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/184-287833-protinadorova-zlucenina-farmaceuticky-prostriedok-s-jej-obsahom-a-jej-pouzitie.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Protinádorová zlúčenina, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie</a>

Podobne patenty