Je ešte 22 strany.

Pozerať všetko strany alebo stiahnuť PDF súbor.

Text

Pozerať všetko

0001 Predmetný vynález sa všeobecne týka zlúčenln, ktoré inhibujú aktivitu proteínkinázy. a kompozícii a spôsobov so vzťahom k týmto zlúčeninám.0002 Rakovina (a dalšie hyperproliferačné ochorenia) je charakteristická nekontrolovanou bunkovou proiiferáciou. Často sa zdá, že k tejto strate normálnej kontroly bunkovej proliferácie dochádza vdôsledku genetického poškodenia bunkových trás, ktoré kontrolujú vývoj bunkového cyklu. Bunkový cyklus sa skladá zo syntézy DNA (S fázy), delenia bunky alebo mitózy (M fázy) a nesyntetických období, ktoré sú označované ako gap 1 (G 1) a gap 2 (G 2). M fáza sa skladá z mitózy a cytokinézy (delenie na dve bunky). .Všetky stupne v bunkovom cykle sú kontrolované usporiadanou kaskádou fosforylácie proteínov a na uskutočnení týchto fosforylačných stupňov sa podiela niekoľko rodín proteínkináz. Ďalej, aktivita mnohých proteínkináz v ľudských nádoroch vzrastá oproti aktivite v normálnom tkanive a táto zvýšená aktivita môže byt spôsobená mnohými faktonni, vrátane zvýšených hladín kinázy alebo zmien v expresii ko-aktivátorov alebo inhibičných proteínov.0003 Bunky majú protelny, ktoré riadia prechod zjednej fázy bunkového cyklu do druhej. Napríklad cyklíny sú rodinou proteínov, ktorých koncentrácie rastú a klesajú v rámci celého bunkového cyklu. Vo vhodnom okamžiku cyklíny aktivujú rôzne cyklin-dependentné proteínkinázy (CDK), ktoré fosforylujú substráty nevyhnutné pre progresiu bunkového cyklu. Aktivita špeciñckých CDK vkonkrétnych časoch je nevyhnutná ako pre iniciáciu, tak pre koordinovanú progresiu bunkového cyklu. Napriklad CDK 1 je najvýznačnejší regulátor bunkového cyklu, ktorý riadi aktivity M fázy. Bolo však identifikovaných mnoho ďalších mitotických proteínkináz, ktoré sa podieľajú na Mfáze, medzi ktorépatria polo, aurora a NIMA (Never-ln-Mítosis-A) rodiny a kinázy týkajúce sa mitotických kontrolných bodov, mitotického výstupu a cytokinézy.0004 Aurora kinázy sú rodinou onkogénnych serin/treonínových kináz, ktoré sú lokalizované v mitotickom aparáte (centrozóm, poly bipolárného vretienka alebo telofázne teliesko (midbody, a regulujú dokončenie oddelenia centrozómu, zostavenie bipolárneho vretienka a segregáciu chromozómu. Boli identiñkované tri humánne homológy aurora kináz (aurora-1, aurora-2 a aurora 3). Všetky tieto aurora kinázy zdielajú vysoko konzervovanú katalytickú doménu nachádzajúcu sa na karboxylovom konci, avšak ich amino-terminálne prívesky majú rôzne dĺžky bez podobnosti sekvencií. Humánne aurora kinázy sú exprimované v proliferujúcich bunkách a sú rovnako overexprimované vznačnom počte v nádorových bunkových liniách, vrátane bunkových linii nádorov prsnikov, vaječnikov, prostaty. pankreasu a kolónu. Aurora-2 kináza pôsobí ako onkogén a transforrnuje in vitro ako Rat 1 fibroblasty. tak NlH 3 T 3 myšie bunky, pričom aurora-2 transformuje NIH 3 T 3 bunky narastené vo fomre nádorov v lysých myšiach. Prebytok aurora-2 môže viesť bunky kaneuploídii(abnomálnemu počtu chromozómov) tým, že urýchľujú úbytok génov pôsobiacich ako nádorové supresory a/alebo tým, že ampliñkujú onkogeny, čo sú javy, o ktorých je známe, že prispievajú ktransfonnácii buniek. Bunky s nadbytkom aurora-2 môžu uniknúť mitotickým kontrolným bodom, ktoré potom môžu nesprávne aktivovať proto-onkogény. Upregulácia aurora-2 bola preukázaná v rôznych bunkových liniách rakoviny pankreasu. Ďalej, bolo preukázané, že liečba antisense oligonukleotidom aurora-2 kinázy spôsobuje zablokovanie bunkového cyklu a zvýšenú mieru apoptózy. Preto je aurora-2 kináza atraktívnym cieľom pre racionálny design nových inhibitorov smalou molekulou na liečbu rakoviny a ďalších stavov.0005 C-kit je transmembránový receptor patriaci ktypu 3 podskupiny receptorových tyrozinkináz, ktorý rovnako zahrňuje receptor rastového faktora odvodeného zkrvných doštičiek (PDGFR), receptor kolónu stimulujúceho faktora 1 (CSF-1) a tyrozinkinázu pripomínajúci FMS (Flt-3). Bolo preukázané,že gastrointestinálne stromálne nádory (GIST), ktoré sú najbežnejšlmi mezenchymálnymi nádormi gastrointestinálneho traktu, velmi častooverexprimujú c-kit. Predpokladá sa, že GIST pochádzajú zintersticíálnych Cajalových buniek (ICC), ktoré hrajú úlohu pri regulácii pohyblivosti čreva. ICC exprimujú c-kit proto-onkogén. Keď sa c-kit naviaže kjeho ligandu, faktoru kmeňových buniek (SCF), a dimeruje sďalšlm receptorom c-kit, dochádza k autofosforylácii na tyrozinoch a aktivácii celého radu následných sígnálnych trás, čo vedie kproliferačnej odozve. Predpokladá sa, že tieto udalosti prispievajú k indukcii GIST.0006 iné GIST sú spojené snadbytkom aktivity receptoraA rastového faktora odvodeného z krvných doštičiek (PDGFR-A), ktorý je považovaný za dominantný pri tvorbe nových krvných ciev, ktoré sú nutné na to, aby nádory mohli vyrásť viac ako len do veľkosti niekoľkých milimetrov. PDGFR-A sa nachádza v stróme a v pericytoch (podporných bunkách krvných ciev). Bolo zistené, že hladiny PDGFR-A sú zvýšené u mnohých ďalších typov nádorov.0007 Vedci skúmajú prístupy k liečbe rakoviny, ktoré inhibujú tyrozinkinázy a ďalšie proteíny zúčastňujúce sa nekontrolovaného prenosu signálov. Napríklad o inhibítoroch prenosu signálu STl 571, SU 5614, CT 52923 (tu HPK 15) a PD 1739 je známe, že inhibujú aktivitu Bcr-Abl, c-kit a PDGFR tyrozinkináz. STI 571 (Gleevec fenylaminopyrimidín) je inhibítor smalou molekulou, ktorý sa vsúčasnosti používa v klinickej praxi a ktorý selektívne blokuje dimér tyrozinkinázy BCL-ABL u chronickej myelogénnej leukémie. Rovnako však bolo preukázané, že Gleevec inhibuje c-kit a PDGFR tyrozinkinázy, a preto môže byť rovnako užitočný u nádorov, ktoré overexprimujú tieto receptory. Nedávne štúdie na pacientoch s metastatickými GIST liečených STI 571 ukázali zmenšenie velkosti nádoru. a to pomocou počítačovej tomograñe a MRl a pomocou metabolickej odozvy meranej pomocou pozitrónovej emisnej tomograñe s využitím tô-fluórdezoxyglukózy(FDG-PET). Dve Fázyl klinického testovania STI 571 v dávkach 400 mg alebo 600 mg denne však preukázali čiastočnú odozvu u 54 pacientov, stabilné ochorenie u 34 pacientov a progresívne ochorenie u 12 pacientov hodnotených počas 1 až 3 mesiacov. Tieto počiatočné testy indikujú, že aj ked bola spočiatku dosiahnutá veľmi dobrá čiastočná odozva, kompletné odozvyboli celkom vzácne a u pacientov nakoniec prišlo kvývoju progresívnehoochorenia. Nedávne štúdie ukázali, že konkrétny mutant (V 560 G) c-kít je citlivejši na STl 571, pričom mutant vdomene c-kit kinázy (D 816 V) bol režistentný. Preto je na liečbu GIST a ďalších stavov spojených s nadbytkomv aktivity c-kit a/alebo PDGFR potrebný design a vývoj nových inhibitorov0008 Deriváty chinazolínu boli navrhnuté pre inhibiciu aktivity proteinkinázy. Napríklad W 0 96/09294, W 0 96/33981 a EP 0 837 063 opisujú použitie určitých chinazolinových zlúčenín ako inhibitorov receptora tyrozinkinázy. Okrem toho W 0 01/21596 navrhuje použitie derivátov chinazolinu pre inhibiciu aurora-2 kinázy.0009 Po čom však stále ostáva dopyt, sú ďalšie a vylepšené inhibitory aktivity proteinkinázy. najmä inhibitory aurora-2 kinázy, c-kit a/alebo aktivity PDGFR-A kinázy. Predmetný vynález splňuje tieto potreby a ponúka dalšie s tým súvisiace výhody.0010 Vynález poskytuje zlúčeninu, ako je definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 15, kompoziciu, ako je definovaná v nároku 16 a použitie alebo zlúčeninu na použitie, ako je definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 17 až 20.0011 Zlúčeniny opisané vtomto texte majú nasledujúcu všeobecnú štruktúru (I)0012 vrátane ich stereoizomérov, proliečiv a farmaceutický prijateiných soli,v ktorej Aje kruhová skupina vybraná z

MPK / Značky

MPK: C07D 405/00, C07D 239/00, C07D 487/00, C07D 491/00, C07D 495/00

Značky: inhibitory, proteínkinázy

Odkaz

<a href="http://skpatents.com/182-e6545-inhibitory-proteinkinazy.html" rel="bookmark" title="Databáza patentov Slovenska">Inhibítory proteínkinázy</a>

Podobne patenty